Jeuk als directe bijwerking van geneesmiddelen

in de literatuur beschreven. De frequentie van deze bijwerking is afhankelijk van de wijze van toediening. Uit een meta-analyse van 52 studies bleek dat na intrathecale toediening van opioïden 46% van de patiënten last had van jeuk, terwijl dit percentage 8,5 bedroeg na epidurale toediening [2]. Het kan hierbij gaan om gegeneraliseerde jeuk, maar ook kan de jeuk gelokaliseerd voor- komen, bijvoorbeeld in het gezicht of rond de plaats van injectie. Ook na systemische toediening kunnen opioïden aanleiding geven tot (gegeneraliseerde) jeuk, al lijkt de incidentie lager. Door opioïden geïnduceerde jeuk kan e±ectief behandeld worden met de opioïden- antagonisten naloxon en naltrexon, hoewel de laatste in een

gepubliceerde casus in verband is gebracht met het induceren van jeuk [2 3]. Jeuk door het gebruik van opioïden wordt waarschijnlijk geïnduceerd door het vrijkomen van histamine vanuit mestcellen [4].

Hoewel het waarschijnlijk is dat mestcellen functionele opioïden- receptoren bevatten die in staat zijn tot het moduleren van

IgE-gemedieerde histamine-afgifte, is het de vraag of dit mechanisme ten grondslag ligt aan de bijwerking.

Mogelijk komt de histamine-afgifte tot stand door een direct e±ect van opioïden op de zogenaamde G-eiwitten van de mestcellen.

G-eiwitten zijn guanosinetrifosfaat bindende eiwitten die betrokken zijn bij de signaaltransductie [4].

J

euk zonder begeleidende huidafwijkingen wordt pruritus sine materia genoemd [1]. Jeuk kan vanzelfsprekend ook optreden als gevolg van diverse huid- afwijkingen, zoals urticaria, psoriasis, dermatitis en diverse vormen van eczeem. Deze worden buiten beschouwing gelaten vanwege het grote aantal geneesmiddelen dat hiertoe aanleiding kan geven.

Een beperkt aantal genees- middelen veroorzaakt pruritus sine materia als directe bijwerking. De frequentie van deze bijwerking is vaak hoog. Ook kan jeuk in bepaalde gevallen een gevolg zijn van onderliggend intern lijden, zoals cholestase of chronische nierinsu≥ciëntie, die soms door geneesmiddelen geïnduceerd worden.

Jeuk als directe bijwerking van geneesmiddelen

Het aantal geneesmiddelen met jeuk als directe bijwerking is gering.

Het betreft hier voornamelijk opioïden, chloroquine, hydroxy- ethylzetmeel en goudverbindingen.

De frequentie van deze bijwerking is echter vaak hoog. Door het hinderlijke karakter kan gegeneraliseerde jeuk negatieve gevolgen hebben voor de therapie- trouw van deze middelen.

OPIOÏDEN

Jeuk als bijwerking van morfine en verwante opioïden is veelvuldig

CHLOROQUINE

Het optreden van jeuk als bijwerking van chloroquine is sterk afhankelijk van de toepassing.

Jeuk treedt frequent op bij de

[ ]

JEUK

[ 3 3 3 ]

5 maart 1999 Jaargang 134 Nr. 9 Pharmaceutisch Weekblad

Pruritus sine materia als bijwerking van geneesmiddelen

Een belangrijke oorzaak van therapieontrouw

Bij jeuk kunnen geneesmiddelen soms verlichting brengen. Maar er zijn ook geneesmiddelen die – direct of indirect – de jeuk juist veroorzaken.

Heeringa M, Van Puijenbroek EP. Een belangrijke oorzaak van ‘non-compliance’. Pruritus sine materia als bijwerking van geneesmiddelen.

Pharm Weekbl 1999;134(9):333-335.

Trefwoorden Bijwerkingen Interne ziekten Jeuk

Samenvatting

Jeuk die niet gepaard gaat met huidafwijkingen (pruritus sine materia) kan optreden als directe bijwerking van een beperkt aantal geneesmiddelen, zoals opioïden, chloroquine, hydroxyethylzetmeel, goudverbindingen, amlodipine en methoxsaleen. Vaak is de frequentie van de bijwerking hoog.

Jeuk komt ook voor als symptoom van interne aandoeningen, zoals chronische nierinsu≥ciëntie, obstructieve

leverafwijkingen en schildklierafwijkingen, die soms het gevolg kunnen zijn van geneesmiddelengebruik.

Aanvaard februari 1999.

An important cause of non-compliance. Pruritus sine materia as an adverse drug reaction

Keywords

Adverse drug reactions Internal diseases Pruritus Abstract

Pruritus without cutaneous diseases can occur as a direct adverse drug reaction of a limited number of medicines, like opioids, chloroquine, hydroxyethyl starch, gold compounds, amlodipine and methoxsalen. The prevalence of this adverse drug reaction is often high. Pruritus may also be a symptom of internal disease, of which chronic renal failure, hepatic cholestasis and endocrine disorders can be drug-induced.

Correspondentie kan worden gericht aan M. Heeringa, Stichting Lareb, Goudsbloemvallei 7, 5237 MH ‘s-Hertogenbosch.

M. Heeringa E.P. van Puijenbroek

Stichting Lareb,

‘s-Hertogenbosch

[ ]

JEUK

[ 3 3 4 ]

behandeling van malariapatiënten, maar niet bij de behandeling van reumatoïde artritis. Bovendien treedt de bijwerking frequent op bij Afrikanen, maar dit zou nauwelijks het geval zijn bij Kaukasiërs. De klachten ontstaan ongeveer 10 uur na de start van de medicatie en bereiken hun piek na 25 uur [5]. Uit Afrikaans onderzoek blijkt dat de frequentie van optreden hoog is:

60-75% van de malariapatiënten die behandeld worden met chloroquine heeft last. Van hen beschouwt ongeveer de helft de bijwerking als ondraaglijk en staakt de medicatie [6]. Jeuk is dan ook een belangrijke oorzaak van therapieontrouw, met alle gevolgen van dien. Prednisolon en in mindere mate promethazine blijken e±ectief te zijn bij zowel de behandeling als de profylaxe van chloroquine-geïnduceerde jeuk [6-8].

De oorzaak van chloroquine- geïnduceerde pruritus kan waarschijnlijk gevonden worden in een combinatie van factoren. De intensiteit van de jeuk bleek positief gecorreleerd te zijn met het aantal parasieten in het bloed vóór behandeling met chloroquine, wat kan wijzen op een rol van de Plasmodium-parasiet [8]. Dit zou verklaren waarom jeuk niet optreedt bij patiënten met reumatoïde artritis die zijn

behandeld met chloroquine. Ook uit de positieve tijdsrelatie tussen de bloedspiegels van chloroquine en metabolieten en hun pruritogene e±ect blijkt de betrokkenheid van deze sto±en. [8].

HYDROXYETHYLZETMEEL Jeuk treedt op bij een

aanzienlijk deel van de patiënten die behandeld worden met hydrox- ethylzetmeel, een plasma- vervangingsmiddel met een structuur die sterk lijkt op die van glycogeen. Van de 93 patiënten ontwikkelden 47 (50%) klachten van jeuk, waarbij romp en genitaliën het meest aangedaan waren [9].

De klachten ontstonden over het algemeen binnen drie weken na de laatste infusie. De patiënten ontvingen per dag een infusie van 15-60 g, over een periode van

10-14 dagen. Het pruritogene e±ect bleek direct afhankelijk van de cumulatieve dosis; de klachten traden over het algemeen op bij meer dan 210 g. Jeuk die is geïnduceerd door hydroxyethyl- zetmeel is moeilijk te behandelen met antihistaminica, cortico- steroïden, hydroxyzine of UV-B, maar capsaïcinecrème zou wel e±ectief zijn [10 11]. Lokale applicatie op de aangedane huid gedurende drie dagen – tweemaal daags – gaf een aanzienlijke verbetering, en na een week waren de klachten zo goed als verdwenen.

Dit resultaat is onder andere toegeschreven aan depletie van het neuropeptide ‘substance P’, een chemische mediator die bijdraagt aan het ontstaan van jeuk. Uit studies naar het pathomechanisme blijkt dat hydroxyethylzetmeel opgeslagen wordt in vacuolen in de huid, in zowel macrofagen, keratinocyten, endotheel- als perineurale cellen [10]. Bij patiënten met jeuk die is geïnduceerd door hydroxyethylzetmeel blijken zulke vacuolen aanwezig te zijn in kleine perifere zenuwvezels. Bovendien verminderen het aantal en de afmeting van deze vacuolen met het verdwijnen van de klachten [9]. Een verminderd metabolisme van hydroxyethylzetmeel en een hogere cumulatieve dosis zouden kunnen leiden tot opslag van deze stof in vacuolen in de huid. Hierdoor komen mediatoren vrij die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van jeuk [10]. Licht- en elektronenmicroscopische observaties, samen met de ongevoeligheid voor behandeling met antihistaminica, doen vermoeden dat de afgifte van histamine uit mestcellen hierbij geen rol speelt [9 10].

GOUDVERBINDINGEN

Het gebruik van auranofine, de enige geregistreerde orale

goudverbinding die toegepast wordt voor de behandeling van reumatoïde artritis, gaat bij 13% van de patiënten gepaard met jeuk [12]. Het is van belang klachten van jeuk tijdig te herkennen als bijwerking, mede omdat jeuk een voorbode kan zijn

van ernstige intoxicatie- verschijnselen zoals huid- en slijmvliesafwijkingen. Deze treden frequent op bij auranofine. Toch worden orale goudverbindingen beter verdragen dan parenteraal toegediend goud, zoals aurothio- glucose. Bij gebruik van deze laatste goudverbinding ontwikkelt 28% van de patiënten pruritus; voor 7,3% van hen zijn de klachten zo ernstig dat ze aanleiding zijn de medicatie te staken [12].

OVERIGE GENEESMIDDELEN Gegeneraliseerde pruritus als bijwerking van amlodipine is eenmaal in de literatuur als casus beschreven, bij twee patiënten [13].

Het pruritogene e±ect ontstond binnen 24 uur na aanvang van de medicatie en verdween 24 uur na staken. Dit artikel verwijst tevens naar maar liefst 48 meldingen van gegeneraliseerde jeuk in vermoede samenhang met het gebruik van amlodipine, die het Britse Committee on Safety of Drugs tot juni 1996 heeft ontvangen.

Methoxsaleen kan een intensieve jeuk geven, die bij ongeveer 10% van de patiënten voorkomt [14].

Interne aandoeningen met pruritus sine materia die door geneesmiddelen geïnduceerd kunnen worden

Bij 10-50% van de patiënten met gegeneraliseerde jeuk is een interne aandoening de oorzaak van de klachten [15]. Een aantal van deze ziekten, waaronder chronische nierinsu≥ciëntie, obstructieve leverafwijkingen en schildklier- afwijkingen, kan optreden als bijwerking van geneesmiddelen.

CHRONISCHE NIERINSUFFICIËNTIE Jeuk komt vaak voor bij patiënten met chronische nier- insu≥ciëntie. Het percentage uremische patiënten met jeuk bedraagt tussen 37 en 85% [15-17].

Theoretisch kunnen alle geneesmiddelen die nierfunctie- stoornissen veroorzaken, indirect gepaard gaan met jeukklachten, als

5 maart 1999 Jaargang 134 Nr. 9 Pharmaceutisch Weekblad

De auteurs [1]

Marten Heeringa behaalde in 1991 het doctoraal- examen medische biologie met als hoofdvak neurochemie.

Vervolgens verrichtte hij experimenteel neurofarmacolo- gisch onderzoek bij diverse organisaties, waaronder

Hoffmann-La Roche (Zwitserland), Rutgers University (Verenigde Staten) en de Vakgroep Farmacochemie van de Rijksuniversiteit Groningen. Thans is hij wetenschappelijk medewerker bij de Stichting Lareb. Hij bereidt een proefschrift over de bijwerkingen van antipsychotica voor.

[ ]

JEUK

[ 3 3 5 ] gevolg van een stijging van de

ureumspiegel. Het optreden van jeuk is dus secundair aan het optreden van nierfunctie- stoornissen. Een scala van geneesmiddelen kan hiervoor verantwoordelijk zijn. In het kader van dit artikel voert het echter te ver hier nader op in te gaan.

OBSTRUCTIEVE LEVERAFWIJKINGEN

In het algemeen komt pruritus voor bij 20-25% van de patiënten met icterus, het is echter zeldzaam bij patiënten bij wie de cholestase ontbreekt [15 16]. Theoretisch kunnen alle geneesmiddelen die cholestatische leverfunctie- stoornissen geven, ook aanleiding geven tot jeukklachten. Omdat ook lichte leverfunctiestoornissen deze klacht kunnen geven, is het belangrijk de gebruikte medicatie van de patiënt te controleren.

ENDOCRIENE AANDOENINGEN Gegeneraliseerde jeuk komt voor bij 4-11% van de patiënten met thyreotoxicose, vooral bij de ziekte van Graves-Basedow [15]. De klacht is wel toegeschreven aan een toegenomen activiteit van bradykinine en een verhoogde temperatuur van de huid en zou derhalve ook bij andere vormen van hyperthyreoïdie kunnen optreden.

Het optreden van jeuk bij patiënten met hypothyreoïdie komt ook incidenteel voor. Dit hangt vermoedelijk samen met een droge huid. Ook het gunstige e±ect van behandeling met een emolliens wijst hierop [15].

Jodiden en organische

joodverbindingen, bijvoorbeeld het antiarrhythmicum amiodaron en radiografische contrastmedia, zijn wellicht de bekendste

geneesmiddelengroep die schildklierstoornissen kunnen induceren. De prevalentie van amiodaron-geïnduceerde hyper- thyreoïdie en hypothyreoïdie varieert tussen 1 tot 23%

respectievelijk 1 tot 32%, afhankelijk van de studie. Waarschijnlijk is het voornamelijk de grote hoeveelheid jodide die verantwoordelijk is voor het e±ect van amiodaron op de schildklierfunctie. Ongeveer 37%

(m/m) van amiodaron is organisch jodide, waarvan 10% als vrij jodide vrijkomt. Verder zijn interferon alfa, cumarinederivaten en lithium in verband gebracht met

hypothyreoïdie.

Hoewel de handboeken vaak anders vermelden, lijkt

gegeneraliseerde jeuk niet vaker voor te komen bij diabetici in vergelijking tot patiënten zonder deze endocriene stoornis [15 16 18].

Dit geldt niet voor gelokaliseerde

jeuk, die wel vaker voorkomt bij diabetespatiënten, dikwijls als gevolg van een Candida-infectie.

Beschouwing

Pruritus sine materia kan voorkomen als directe bijwerking van geneesmiddelen, maar ook als symptoom van interne ziekten die soms geneesmiddel-geïnduceerd zijn. Opioïden, chloroquine, hydroxyethylzetmeel, goud- verbindingen en amlodipine zijn voorbeelden van geneesmiddelen die gepaard kunnen gaan met jeuk als directe bijwerking. Bij veel geneesmiddelen treedt de

bijwerking frequent op. Chronische nierinsu≥ciëntie, obstructieve leverafwijkingen en hypothyreoïdie zijn interne ziekten die gepaard kunnen gaan met jeuk, en soms geneesmiddel-geïnduceerd zijn ^●

5 maart 1999 Jaargang 134 Nr. 9 Pharmaceutisch Weekblad

De auteurs [2]

Eugene van Puijenbroek behaalde in 1987 zijn artsexamen en werd in 1993 als huisarts geregis- treerd. Sinds 1994 is hij als arts- onderzoeker werkzaam bij de Stichting Lareb. Hij richt zich met name op de detectie van signalen die voortkomen uit het spontanemeldings- systeem van de Stichting Lareb. Hij is als parttime huisarts werkzaam in Vught.

LITERATUUR

1 Everdingen JJE, Sillevis Smitt JH.

Dermatologie venereologie voor de 1e lijn. Alphen aan den Rijn: Samsom Stafleu, 1989: 79-83

2 Ballantyne JC, Loach AB, Carr DB. Itching after epidural and spinal opiates. Pain 1988;33(2):149-60.

3 Sullivan JR, Watson A. Naltrexone: a case report of pruritus from an antipruritic.

Australas J Dermatol 1997;38(4):196-8.

4 Barke KE, Hough LB. Opiates, mast cells and histamine release. Life Sci 1993;53(18):1391-9.

5 Dukes MNG. Meyler’s side effects of drugs. 13e ed. Amsterdam: Elsevier Science, 1996.

6 Okor RS. Responsiveness of chloroquine- induced pruritus to antihistamine therapy. A clinical survey. J Clin Pharm Ther 1990;15(2):147-50.

7 Ajayi AA, Akinleye AO, Udoh SJ, et al. The effects of prednisolone and niacin on chloroquine-induced pruritus in malaria.

Eur J Clin Pharmacol 1991;41(4):383-5.

8 Adebayo RA, Sofowora GG, Onayemi O, et al. Chloroquine-induced pruritus in malaria fever: contribution of malaria

parasitaemia and the effects of prednisolone, niacin, and their combination, compared with antihistamine. Br J Clin Pharmacol 1997;44(2):157-61.

9 Metze D, Reimann S, Szepfalusi Z, et al.

Persistent pruritus after hydroxyethyl starch infusion therapy: a result of long- term storage in cutaneous nerves. Br J Dermatol 1997;136(4):553-9.

10 Jurecka W, Szépfalusi Z, Parth E, et al.

Hydroxyethylstarch deposits in human skin. A model for pruritus? Arch Dermatol Res 1993;285(1/2):13-9.

11 Szeimies RM, Stolz W, Wlotzke U, et al.

Successful treatment of hydroxyethyl starch-induced pruritus with topical capsaicin. Br J Dermatol

1994;131(3):380-2.

12 Horton RJ. Comparative safety and efficacy of auranofin and parenteral gold compounds: a review. Scand J Rheumatol Suppl 1983;51:100-10.

13 Orme S, Da Costa D. Generalised pruritus associated with amlodipine. BMJ 1997;315(7106):463.

14 Briffa DV, Rodgers S, Greaves M. A randomized, controlled clinical trial comparising photochemotherapy with dithranol in the initial treatment of chronic plaque psoriasis. Clin Exp Dermatol 1978;3:339-46.

15 Gilchrest BA. Pruritus: pathogenesis, therapy, and significance in systemic disease states. Arch Intern Med 1982;142(1):101-5.

16 Beckers RCY, Vermeer BJ, Boom BW. Jeuk bij interne aandoeningen; pathogenese en behandeling. Ned Tijdschr Geneesk 1994;138:1269-72.

17 Vader CM, Porsius AJ. Pathogenese en behandeling van gegeneraliseerde jeuk.

Pharm Weekbl 1992;127(13):329-33.

18 Neilly JB, Martin A, Simpson N, et al.

Pruritus in diabetes mellitus:

investigation of prevalence and correlation with diabetes control.

Diabetes Care 1986;9(3):273-5.