DUMMY-VEULEN: EEN NAAM DIE MEERDERE ENTITEITEN DEKT

DUMMY-VEULEN: EEN NAAM DIE MEERDERE ENTITEITEN DEKT

Aantal woorden: 13 224

Jasmijn Chardon

Studentennummer: 01610830

Promotor: Prof. Dr. Peter Daels Promotor: Dierenarts Joke Rijckaert

Onderdeel van de Masterproef voorgelegd voor het behalen van de graad master in de diergeneeskunde Academiejaar: 2018 – 2019

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

Voorwoord

Graag zou ik van de gelegenheid gebruik willen maken om een aantal mensen te bedanken, die mij hebben ondersteund in het tot stand komen van deze masterproef. Als eerste wil ik mijn promotor Prof.

Dr. Peter Daels en copromotor dierenarts Joke Rijckaert bedanken, om bereid te zijn mijn onderwerp te begeleiden. In het bijzonder een groot woord van dank voor mijn promotor Prof. Dr. Peter Daels. Hij was altijd beschikbaar voor vragen en suggesties en zijn professionele feedback en adviezen hebben me sterk geholpen om dit werk uiteindelijk neer te schrijven. Daarnaast wil ik ook mijn vriend Mark, mijn familie en vrienden bedanken voor hun geduld, steun en aanmoedigingen tijdens deze masterproef, en gedurende alle andere jaren van mijn opleiding.

Inhoud

Samenvatting ... 5

Discussie ... 6

1. Inleiding ... 6

2. Literatuurstudie ... 8

2.1. De normale partus ... 8

2.1.1. Algemeen ... 8

2.1.2. Hormonale veranderingen ... 8

2.1.2.1. Belang van de HPA-as ... 8

2.1.2.2. Inhibitie en activatie bewustzijn foetus ... 10

2.1.3. Verloop normale partus ... 11

2.1.4. Evaluatie van het veulen na de geboorte ... 12

2.2. Neonatal maladjustment syndrome ...14

2.2.1. Definitie ... 14

2.2.2. Incidentie ... 14

2.2.3. Symptomen ... 14

2.2.4. Oorzaken ... 15

2.2.4.1. Verschillende oorzaken mogelijk ... 15

2.2.4.2. Verhoogde concentratie progestagenen ... 15

2.2.5. Diagnose ... 18

2.2.6. Behandeling ... 19

2.2.6.1. Conventionele behandeling ... 19

2.2.6.2. Madigan Foal Squeeze Procedure ... 20

2.2.7. Prognose NMS ... 26

3. Discussie ...27

Referentielijst ...31

5

Samenvatting

Een ‘dummy-veulen’ is een veel gebruikte term voor een veulen dat onmiddellijk of kort na de geboorte zwakker is dan normaal, en dat afwijkend gedrag en/of zenuwsymptomen vertoont. Het is een heel frustrerende aandoening, die nog steeds veel vragen oproept omtrent de oorzaak en behandeling ervan.

Deze masterproef geeft een uiteenzetting van wat er al geweten is, alsook nieuwe bevindingen, om zo tot een duidelijk overzicht te komen. Op die manier kan ze ook een hulpmiddel betekenen voor dierenartsen om de pathologie van dummy-veulens snel te onderkennen en adequaat te behandelen.

Gedurende lange tijd was men ervan overtuigd dat zuurstoftekort tijdens de perinatale periode de enige oorzaak is van de aandoening. Dat strookt echter niet met alle klinische bevindingen. Daarom gaat men er momenteel van uit dat ook andere zaken aan de basis van dit syndroom moeten liggen.

Onderzoek wees uit dat dummy-veulens een aanhoudend hoge plasmaconcentratie van verschillende progestagenen vertonen. Deze progestagenen zijn neurosteroïden die de bloedhersenbarrière kunnen passeren en daar een inhiberend effect uitoefenen. Tijdens de dracht moeten deze neurosteroïden in hoge concentratie aanwezig zijn, om ervoor te zorgen dat de foetus in een slaaptoestand blijft. Na de dracht moet er een snelle daling optreden, opdat het veulen zich bewust kan worden van zijn omgeving en normaal gedrag kan vertonen. Er wordt vermoed dat een gebrek aan signalen tijdens de partus aan de basis van deze blijvend verhoogde concentratie progestagenen zou kunnen liggen.

Voortbouwend op deze theorie werd de Madigan foal squeeze procedure ontwikkeld, als nieuwe behandelingsmethode voor dummy-veulens. Hierbij wordt er compressie uitgeoefend op de thorax van het veulen, met als doel om de passage door het geboortekanaal na te bootsen. Het veulen valt hierdoor in slaap, waarbij er een soort ‘reset’ van de hersenen gebeurt. De squeeze-methode geeft geen hoger slagingspercentage dan de conventionele symptomatische en ondersteunende behandeling. Het zorgt echter wel voor een sneller herstel. Daarnaast kan de squeeze-methode ook toegepast worden als een immobilisatietechniek bij gezonde veulens. Op die manier kunnen handelingen uitgevoerd worden die moeilijk kunnen zijn bij een wakker veulen, zoals het plaatsen van een katheter of het toedienen van plasma.

6

Discussie 1. Inleiding

Het dummy foal syndroom is een brede term die verwijst naar een neonataal veulen dat binnen de 72 uur postpartum afwijkend gedrag en neurologische symptomen vertoont, die men niet kan toeschrijven aan een infectieus proces, een congenitale stoornis, ontwikkelingsstoornis, prematuriteit of blootstelling aan een toxisch agens (Green, 1993). Kenmerkende symptomen zijn een verminderde affiniteit voor de merrie, geen of onvoldoende zuigreflex, doelloos rondstappen, epileptische aanvallen en een verminderd bewustzijn tot coma (Green, 1993). Het dummy foal syndroom wordt gezien als het meest voorkomende probleem bij neonatale veulens, met een incidentie van 1-2% bij de levend geboren veulens (Aleman et al., 2017).

In de literatuur heeft men het vaak over een “syndroom”, aangezien de aandoening veroorzaakt kan worden door verschillende elementen en nog niet alles verklaard kan worden. Het meest gebruikte synoniem voor dit syndroom is Neonatal Maladjustment Syndrome (NMS), maar het wordt ook wel hypoxisch-ischemische encephalopathie, perinataal asfyxiesyndroom of neonatale encephalopathie genoemd (Aleman et al., 2013). Deze laatste termen verwijzen naar een insult tijdens de perinatale periode, die leidt tot hypoxie en ischemie van de hersenen. Dat werd lange tijd beschouwd als de enige oorzaak van NMS. In 59% van de gevallen zou het zuurstoftekort ontstaan door een te trage partus, dystocie of premature placentale separatie (Diesch en Mellor, 2013). Door de hypoxie worden neuronen in de hersenen beschadigd, wat leidt tot de klinische symptomen en eventueel sterfte. De meeste hersenschade ontstaat tijdens de reperfusie, ongeveer 12-24 uur na het hypoxisch-ischemisch insult.

Dat verklaart waarom sommige veulens gezond geboren worden en vervolgens toch afwijkend gedrag en neurologische symptomen beginnen te vertonen (Green, 1993).

Er zijn echter verschillende elementen die niet volledig stroken met hypoxie als enige oorzaak van NMS.

Zo kan er bij autopsie vaak geen macroscopisch of histologisch bewijs geleverd worden van letsels in de hersenen ten gevolge van hypoxie en ischemie, zoals oedeem en bloedingen (Aleman et al., 2013).

Daarnaast is er in de anamnese vaak geen sprake van een moeilijke partus of een ander probleem rond de partus, waardoor hypoxie niet als oorzaak aangewezen kan worden. Ook het feit dat 80% van de veulens met NMS een snel en volledig herstel vertonen, kan moeilijk gerijmd worden met hypoxie en bijhorende hersenschade (Madigan et al., 2012). Dat staat in contrast met wat er algemeen vastgesteld wordt bij baby’s die rond het moment van de geboorte te maken hebben gekregen met zuurstoftekort.

Men ziet dan namelijk een lange recovery tijd, waarbij er vaak sprake is van blijvende neurologische stoornissen (McAuliffe et al., 2006). Al deze elementen wijzen erop dat hypoxie niet de enige oorzaak kan zijn voor NMS bij het veulen.

Recent werd er bij sommige veulens met NMS vastgesteld dat er een aanhoudende hoge plasma concentratie van meerdere progestagenen aanwezig was, meer bepaald van progesteron, pregnenolone, epitestosteron, androstenedion en dehydroepiandrosteron (Aleman et al., 2017). Dit zijn neurosteroïden, die de bloedhersenbarrière kunnen passeren en daar een neuromodulatorisch effect veroorzaken. Ze worden tijdens de dracht geproduceerd via de foetale hypothalamus – hypofyse – bijnier as (in het Engels Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis, afgekort als HPA) en zorgen er mee voor dat het veulen in een soort slaaptoestand gehouden wordt. Dat is belangrijk, aangezien het zenuwstelsel van een veulen op het einde van de dracht reeds volledig matuur is, terwijl het veulen nog rustig moet blijven liggen tot aan de partus. Deze staat van onbewustzijn wordt in stand gehouden door de eerder vermelde hormonen, in samenwerking met het effect van warmte, gedempte tactiele stimulatie en het drijvend gevoel in het vruchtwater (Mellor en Diesch, 2006). Vlak na de geboorte moeten deze progestagenen snel dalen in concentratie, zodat het veulen zich bewust wordt van zijn omgeving en normaal fysiologisch gedrag kan vertonen. Bij sommige veulens met NMS ziet men echter dat dit niet gebeurt en dat de concentratie van deze progestagenen hoog blijft in de perifere circulatie, waardoor ze in een toestand van verminderd bewustzijn blijven en symptomen van een dummy-veulen vertonen (Madigan et al., 2012).

7 Hieruit ontstaat de hypothese dat NMS ook veroorzaakt kan worden door een persisterende foetale HPA status, gemedieerd en onderhouden door verhoogde concentraties progestagenen. Er worden dus ook na de geboorte progestagenen geproduceerd door de hersenen en bijnieren van het veulen, die de typische symptomen veroorzaken. Het effect van deze progestagenen werd aangetoond door het toedienen van een infuus met allopregnanolone, een afgeleide van progesteron, aan een gezond veulen. Dat resulteerde in een verminderd bewustzijn, verminderde affiniteit voor de merrie en een gedaalde reactie op externe stimuli. Wanneer de toediening van allopregnanolone werd stopgezet, gedroeg het veulen zich binnen 30 minuten terug normaal. Er traden geen effecten op lange termijn op (Madigan et al., 2012). Deze bevindingen ondersteunen de bovenstaande hypothese.

Bovenstaande recente ontdekking levert nieuwe inzichten in NMS en de mogelijkheid voor nieuwe behandelmethoden. Zo ontstond ook de ‘Madigan Foal Squeeze’ procedure, verwijzend naar de man die deze techniek uitvond. Hierbij wordt er een zacht touw in drie lussen rond de thorax van het veulen gebonden, waarna er gedurende twintig minuten constante druk op de thorax wordt uitgeoefend (Aleman et al., 2017). Op die manier wordt de passage van het veulen doorheen het geboortekanaal tijdens de partus nagebootst. Men vermoedt dat compressie van de thorax tijdens de partus een belangrijk signaal is voor de overgang van de onbewuste toestand in de baarmoeder naar de bewuste toestand in de buitenwereld. Veulens met NMS zijn dan ook vaak veulens die heel snel of via een keizersnede geboren werden, waardoor ze geen of slechts een kortstondige thoracale compressie hebben ondergaan¹. Door de compressie wordt er een neuroinhibitorische reflex geactiveerd, wat ervoor zorgt dat het veulen gaat liggen en in een non-REM slaap terechtkomt, met relaxatie van de spieren en stijging van β-endorfines (Toth et al., 2012). Dit ziet men niet alleen bij veulens met NMS, maar ook bij gezonde veulens. Van zodra de druk weer verdwijnt, wordt het veulen wakker en vertoont hij vaak een acuut toegenomen affiniteit voor de merrie, samen met genormaliseerd gedrag. Er zijn tot nog toe geen negatieve effecten aangetoond van deze techniek (Aleman et al., 2017).

Het gebruik van tactiele stimulatie is reeds geruime tijd gekend in de humane geneeskunde, waarbij het voornamelijk gebruikt wordt als therapie bij pasgeboren baby’s. Zo maken veel ziekenhuizen gebruik van de zogenaamde ‘kangaroo care’, waarbij premature baby’s in een specifieke houding tegen de borst van een ouder worden gehouden. Op die manier is er huid op huid contact en krijgt de baby het gevoel van terug in de baarmoeder te zitten. Kangaroo care veroorzaakt een significante verbetering van de vitale fysiologische parameters, namelijk de ademhaling, hartslag, temperatuur en de zuurstofsaturatiegraad. Het heeft daarnaast ook een positief effect op de ontwikkeling van de hersenen.

Dit alles zorgt voor een sterke stijging van het overlevingspercentage bij premature baby’s (Eun-Sook et al., 2016).

In deze masterproef wordt de focus gelegd op de blijvend hoge concentratie van progestagenen als mogelijke oorzaak van NMS, en op de mogelijkheden die dat met zich meebrengt voor de behandeling van NMS. Doordat deze bevindingen nog vrij recent zijn, zijn er veel vragen waarop nog geen of slechts een onvolledig antwoord beschikbaar is. Zo is er bijvoorbeeld nog geen sluitende verklaring over de oorzaak van deze hoge concentratie progestagenen en of dit nu de oorzaak of een gevolg van de pathologie is. De bedoeling van deze masterproef is om een samenvatting te maken over wat er op dit moment al geweten is rond het onderwerp en een duidelijk overzicht te creëeren voor de behandelende dierenarts. Op die manier kan het een hulpmiddel zijn voor dierenartsen, opdat zij dit syndroom op een snelle en efficiënte manier kunnen herkennen en de correcte behandeling kunnen toepassen.

1https://www.ucdavis.edu/news/newborn-horses-give-clues-autism/ (laatst geconsulteerd op 25/05/2019)

8

2. Literatuurstudie

Om de pathogenese van een dummy-veulen goed te kunnen begrijpen, wordt er eerst besproken welke normale processen en veranderingen een veulen ondergaat tijdens de perinatale periode. Daarna wordt er ingegaan op wat er mogelijk mis gaat bij een dummy-veulen.

2.1. De normale partus 2.1.1. Algemeen

Rondom het moment van de geboorte moet een veulen veel fysiologische veranderingen ondergaan.

Het leven buiten de baarmoeder verschilt namelijk zeer sterk van het leven in utero.

Een voorbeeld hiervan is het plots wegvallen van de functies van de placenta. Tijdens de dracht staat de placenta in voor de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen en de afvoer van CO2 en afvalstoffen.

Op dat moment vervult de placenta dus een respiratoire, nutritionele en uitscheidende rol (Fowden et al., 2012). Na de partus valt de placenta van het ene op het andere moment weg, waardoor al deze functies plots door het veulen zelf moeten overgenomen worden. Om hiertoe in staat te zijn, moet het lichaam zich hierop kunnen voorbereiden, via verschillende fysiologische aanpassingen.

Een ander voorbeeld, dat in de context van dummy-veulens een belangrijke rol speelt, is de snelle overgang van slaaptoestand tijdens de dracht naar een staat van bewustzijn na de geboorte. Gedurende de volledige dracht moet de foetus in een soort slaaptoestand, een staat van onbewustzijn, worden gehouden, ook al is de foetus op een bepaald moment in de dracht reeds volledig neurologisch ontwikkeld. Deze slaaptoestand is belangrijk ter bescherming van zowel het veulen zelf als de merrie.

Het zorgt er namelijk voor dat de hersenen van de foetus de tijd krijgen om zich verder te ontwikkelen.

En doordat de foetus niet bij bewustzijn is, kan het geen plotse bewegingen maken waarmee het de merrie zou kunnen kwetsen (Aleman et al., 2017). Wanneer het veulen vervolgens geboren wordt, moet het een snelle overgang kunnen maken van deze slaaptoestand naar een staat van bewustzijn. Hiervoor moet het fysiologische hormonale veranderingen ondergaan.

2.1.2. Hormonale veranderingen

De hypothalamus-hypofyse-bijnier-as, kortweg de HPA-as (Hypothalamic-Pituitary-Adrenal-as), speelt een belangrijke rol voor het veulen in de overgang naar het leven buiten de baarmoeder. Activatie van de HPA-as is noodzakelijk voor de foetus om veranderingen te kunnen ondergaan, nodig om zich aan te passen aan het leven ex utero (Liggins, 1994).

Figuur 1 geeft schematisch weer waaruit de HPA-as is opgebouwd. Op het moment dat het individu een stresssituatie meemaakt, wordt er door de hypothalamus het corticotropin-releasing-hormoon (CRH) vrijgesteld. Dat CRH gaat vervolgens naar de hypofyse voorkwab, waar het zorgt voor de vrijstelling van het adrenocorticotroop-hormoon (ACTH). ACTH zorgt op zijn beurt dan weer voor de productie van glucocorticoïden (cortisol) in de bijnierschors. Cortisol komt vervolgens in het bloed terecht, waar het op verschillende weefsels een effect kan uitoefenen. Het stimuleert daar de maturatie van de weefsels (Fowden et al., 2012).

CRH ACTH CORTISOL

STRESS

SITUATIE HYPOTHALAMUS HYPOFYSE

VOORKWAB BIJNIERSCHORS WEEFSELS

Figuur 1: HPA-as.

9 Activatie van de HPA-as gebeurt bij het paard pas zeer laat in de dracht in vergelijking met andere diersoorten. Zo stijgt de activiteit in het bijnierschors bij het paard pas in de laatste 1-2% van de dracht (3-5 dagen voor de partus), tegenover de laatste 15% bij varkens en schapen (Fowden en Silver, 1995).

Daardoor worden de weefsels slechts gedurende zeer korte tijd gestimuleerd tot maturatie (Fowden et al., 2012).

Tijdens de periode voordat de HPA-as zoals hierboven beschreven geactiveerd wordt, produceren de bijnieren wel al hormonen. Het gaat op dat moment echter om andere hormonen dan cortisol. Om verwarring tegen te gaan, wordt de HPA-as die cortisol produceert, in het kader van deze masterproef, vanaf nu de ‘mature HPA-as’ genoemd. De HPA-as die in de periode daarvoor actief is, wordt de ‘foetale HPA-as’ genoemd. Vóór dag 290 van de dracht produceert de hypofyse voorkwab amper ACTH, aangezien de mature HPA-as op dat moment nog niet geactiveerd is. De bijnieren zijn daarom ook nog niet gevoelig voor ACTH. Ze houden zich op dat moment bezig met de productie van pregnenolone, dat gesynthetiseerd wordt uit cholesterol. Dat pregnenolone is de belangrijkste precursor voor maternale progestagenen, die aangemaakt worden door de uteroplacentaire weefsels en die contracties van de uterus tegengaan tijdens bewegingen van de foetus (Tennent-Brown et al., 2015). De foetale HPA-as leidt dus tot de productie van pregnenolone.

Wanneer de mature HPA-as tegen het einde van de dracht stilaan geactiveerd wordt, ontwikkelen de bijnieren zich verder. Ze gaan op dat moment sterk groeien, met bijna een verdubbeling van hun gewicht (Fowden et al., 2012). Pas een vijftal dagen voor de partus schakelt de bijnier over van de productie van pregnenolone naar de productie van cortisol (Fowden et al., 2012). Daardoor ontstaat er een stijging van cortisol en een daling van de concentratie pregnenolone, met bijgevolg ook een daling van de concentratie maternaal progestageen. Contracties van de uterus worden niet langer geremd, waardoor de activiteit hiervan zal toenemen. De stijging in cortisol bij de foetus vormt een belangrijk signaal voor de start van de partus. Daarnaast veroorzaakt het structurele en functionele veranderingen in verschillende belangrijke orgaanstelsels; de cellen schakelen om van proliferatie naar differentiatie (Tennent-Brown et al., 2015). Cortisol zorgt ook voor de activatie van verschillende processen, zoals het energiemetabolisme, longventilatie en heropname van natrium in de nieren, welke essentieel zijn voor het overleven van het individu na de geboorte (Fowden et al., 1998).

In figuur 2 kan je het verloop van de cortisol- en ACTH-concentraties zien rond het moment van de partus. Er is duidelijk een stijging van de cortisolsecretie onmiddellijk voor de partus te zien, die na de partus verder blijft stijgen. Ongeveer twee uur postpartum bereikt de cortisolconcentratie zijn piek, waarna het terug gaat dalen tot een basaal niveau. Dat niveau wordt ongeveer 24 uur na de partus bereikt en blijft vanaf dan normaal gezien stabiel gedurende 10 tot 14 dagen (Fowden et al., 2012).

Aangezien de productie van cortisol in de bijnieren gestimuleerd wordt door ACTH, is het logisch dat men op hetzelfde moment ook een piek in de ACTH concentratie waarneemt.

Figuur 2: plasmaconcentratie ACTH en cortisol in het veulen peripartum. (Uit: Fowden et al., 2012)

10 2.1.2.2. Inhibitie en activatie bewustzijn foetus

Tijdens de dracht is het belangrijk dat de foetus zich nog niet bewust is van zijn omgeving. Hij moet daarom in een soort slaaptoestand gehouden worden. Die slaaptoestand zorgt ervoor dat de hersenen 95% minder zuurstof nodig hebben dan normaal. Op die manier krijgen ze de tijd om zich volledig te ontwikkelen (Mellor en Diesch, 2006). Ook wanneer de foetus neurologisch reeds volledig matuur is en dus in staat is om zich bewust te worden van zijn omgeving, moet deze slaaptoestand behouden blijven.

De activiteit van het centraal zenuwstelsel moet dus geïnhibeerd worden (Diesch en Mellor, 2013). Deze inhibitie wordt in stand gehouden door een samenspel van fysische en chemische factoren. Het gaat hier om minstens negen neuroinhibitorische factoren, die allemaal uniek zijn voor het leven in utero.

Enerzijds is er een belangrijke invloed van verschillende neurosteroïden. Meer bepaald zijn adenosine, progesteron, allopregnanolone, pregnenolone, prostaglandine D2 en een neuro-inhibitorisch peptide gesecreteerd door de placenta in hoge concentratie aanwezig als neuro-inhiberende factoren.

Anderzijds spelen ook de omgevingsfactoren een rol, met name warmte, het drijvende gevoel in het vruchtwater en de gedempte tactiele stimulatie, drie factoren die specifiek zijn voor leven in de placenta (Mellor en Diesch, 2006).

In het algemeen worden de neurosteroïden gesynthetiseerd uit cholesterol, met behulp van enzymen aanwezig in het centraal zenuwstelsel van de foetus. De pathway van de aanmaak van deze neurosteroïden wordt weergegeven in figuur 3.

De gevormde neurosteroïden werken in op een specifieke neurotransmitter receptor, meer specifiek de GABAA-receptor (Tennent-Brown et al., 2015). Bij zoogdieren is de GABA-receptor de belangrijkste inhiberende receptor in het centraal zenuwstelsel. Deze receptor bevindt zich ter hoogte van de postsynaptische celmembraan. Het is een ionotrope receptor, wat betekent dat er ionenkanalen gevormd worden wanneer de receptor geactiveerd wordt. Langs deze ionenkanalen worden er chloorionen in de cel gelaten, die ervoor zorgen dat de binnenkant van de cel negatiever wordt. Er ontstaat op die manier een hyperpolarisatie: de membraanpotentiaal wordt verder van de drempel voor een actiepotentiaal gebracht. Deze hyperpolarisatie veroorzaakt een inhiberend effect op het centraal zenuwstelsel (Sjaastad et al., 2010).

Allopregnanolone en progesteron worden gezien als de belangrijkste neurosteroïden tijdens de dracht.

Zoals in figuur 3 te zien is, wordt allopregnanolone gesynthetiseerd uit progesteron. Progesteron is op zijn beurt afkomstig van de placenta, waar het tijdens het middelste en laatste deel van de dracht gesynthetiseerd wordt. Progesteron (en bijgevolg ook allopregnanolone) wordt daarnaast ook gesynthetiseerd uit pregnenolone, wat via de foetale HPA-as geproduceerd wordt door de bijnieren van de foetus (Tennent-Brown et al., 2015). Bij schapen werd er proefondervindelijk aangetoond dat deze neurosteroïden een neuro-inhiberende werking uitoefenen. Wanneer er progesteron toegediend wordt aan een drachtige ooi, of rechtstreeks pregnenolone aan de foetus, worden de bewegingen van de foetus onderdrukt (Nicol et al., 1997). Dat effect kan ook in de andere richting aangetoond worden: er wordt meer activiteit bij de foetus gezien wanneer men de synthese van placentair progesteron inhibeert (Crossley et al., 1997).

Op het moment van de partus vinden er verschillende veranderingen in de hormonen plaats. Door de activatie van de mature HPA-as wordt er foetaal cortisol vrijgesteld. Dat cortisol is een belangrijke trigger voor de start van de partus, maar veroorzaakt ook een richtingsverandering in de steroïd pathway. Die richtingsverandering zorgt voor een stijging in 17-β-oestradiol (Aleman et al., 2017). 17-β-oestradiol is, in tegenstelling tot pregnenolone en allopregnanolone, een neuroactivator. Het oefent dus excitatorische effecten uit op de hersenen (McEwen, 2002). Er wordt vermoed dat 17-β-oestradiol mee een rol speelt in het voorbereiden van de hersenen op de start van het leven buiten de baarmoeder. Naast een stijging van 17-β-oestradiol, wordt er ook een stijging van noradrenaline gezien in het plasma van de foetus

Cholesterol Pregnenolone Progesteron 5-α-dihydro- progesteron

allo- pregnanolone Figuur 3: volgorde in de aanmaak van neurosteroïden.

11 (Mellor en Diesch, 2006). Noradrenaline wordt vrijgesteld door de locus coeruleus van de foetus en speelt ook een zeer belangrijke rol in het stimuleren van alertheid en waakzaamheid bij het veulen (Mellor en Diesch, 2006). Het vrijstellen van deze noradrenaline wordt getriggerd door hypoxie, hypercapnee en pijnlijke stimuli. Aangezien er tijdens de partus sterke compressie van het veulen optreedt, samen met korte periodes van hypoxie en hypercapnee, wordt op dat moment de locus coeruleus dus gestimuleerd om noradrenaline vrij te stellen (Mellor en Diesch, 2006).

Op het moment dat het veulen is geboren, is het heel belangrijk dat de neuro-inhibitorische factoren heel snel verdwijnen en dat er tegelijkertijd neuroactiverende factoren aanwezig zijn. Op die manier kan het veulen de overgang maken van zijn slaaptoestand tijdens de dracht en partus, naar een staat van bewustzijn na de partus. Zoals eerder vermeld, zijn de belangrijkste neuro-inhibitorische factoren adenosine, progesteron, allopregnanolone, pregnenolone, prostaglandine D2, neuro-inhibitorisch peptide van de placenta, warmte, drijvend gevoel en gedempte tactiele stimulatie (Mellor en Diesch, 2006). De omgevingsfactoren die inhiberend werken, verdwijnen van zodra het veulen uit de baarmoeder is. Het komt dan namelijk terecht in een koudere omgeving, waarbij het onderhevig is aan de zwaartekracht en sterke tactiele stimulatie. Maar ook de hormonale factoren veranderen snel. Na de partus stijgt het zuurstofgehalte in de organen van het veulen snel van zodra het veulen begint te ademen. Aangezien adenosine vooral vrijgezet wordt bij hypoxemie, zal er door het gestegen zuurstofgehalte een snelle daling van adenosine optreden (Mellor en Diesch, 2006). Op het moment dat de navelstreng afbreekt, is de placenta niet langer verbonden met het veulen. Daardoor verdwijnt ook het neuro-inhibitorisch peptide van de placenta en het overblijvend placentair progesteron (Aleman et al., 2017). De daling van pregnenolone en allopregnanolone gebeurt wel iets trager. Dat is de reden waarom het belangrijk is dat er op dat moment ook neuroactiverende factoren aanwezig zijn, die het effect van het nog aanwezige pregnenolone en allopregnanolone kunnen overheersen. Deze neuroactiverende factoren zijn de eerder besproken 17-β-oestradiol en noradrenaline, alsook de veranderde omgevingsfactoren: koude, zwaartekracht, harde ondergrond, lucht, veranderde auditieve, visuele en tactiele stimuli en contact met de merrie (Mellor en Diesch, 2007).

2.1.3. Verloop normale partus

Aangezien het verloop van de partus een belangrijk element is in de pathogenese van het dummy foal syndroom, wordt hier kort aandacht besteed aan wat er gebeurt tijdens een normale partus. Deze kan bij het paard onderverdeeld worden in drie fasen.

De eerste fase van de partus, ook wel de voorbereidingsfase genoemd, duurt 30 minuten tot vier uur.

Tijdens deze fase treden er uteruscontracties op, die geleidelijk toenemen in intensiteit en frequentie.

De uteruscontracties zorgen ervoor dat het veulen verandert van een dorsopubicale naar een dorsosacrale positie. Vervolgens wordt het veulen met zijn voorbenen en hoofd in de cervix geduwd, die op dat moment aan het dilateren is. Tijdens deze eerste fase vertoont de merrie onrustig gedrag, op het einde van deze fase gaat ze meestal regelmatig neerliggen en weer rechtstaan. Dat afwisselend liggen en rechtstaan zou het veulen helpen om zich te repositioneren in de baarmoeder, om zo tot de correcte presentatie te komen voor een vlotte geboorte. (Brinsco et al., 2011a)

Op het moment dat de chorioallantois scheurt en het allantoisvocht vrijkomt, start fase twee van de partus. Tijdens deze fase dilateert de cervix verder en wordt het veulen door het geboortekanaal geduwd. Die passage geeft een trigger aan de merrie voor abdominale contracties. Er wordt ook oxytocine vrijgezet, wat de uterus contracties extra stimuleert. Normaal gezien duurt de tweede fase niet lang en wordt het veulen binnen de 20 tot 30 minuten geboren. (Brinsco et al., 2011a)

De derde en laatste fase van de partus omvat de expulsie van de foetale membranen en involutie van de uterus. De placenta zou ten laatste 3 uur na de geboorte van het veulen moeten zijn losgekomen (Brinsco et al., 2011a). Als dat niet het geval is, spreekt men van een retentio secundinarum en moet de merrie hiervoor behandeld worden.

12

2.1.4. Evaluatie van het veulen na de geboorte

Het is heel belangrijk om een goede evaluatie van het pasgeboren veulen te doen, om op die manier zo snel mogelijk eventuele afwijkingen te achterhalen en deze te behandelen. Voor, tijdens of vlak na de geboorte kunnen er verschillende problemen optreden die neonatale stress of asfyxie kunnen veroorzaken bij het veulen. Men kan hier een vermoeden van hebben wanneer er meconium aanwezig is op het veulen of in het amnionvocht, maar er is geen algemeen scoresysteem beschikbaar dat men kan gebruiken om deze graad van neonatale stress en asfyxie tijdens de geboorte te evalueren. Bij baby’s gebruikt men hiervoor de APGAR-score. Hierbij worden er enkele parameters gemeten tijdens de eerste en vijfde minuut na de geboorte. De APGAR-score bij minuut 1 correleert rechtstreeks met de bloed-pH van de navelstreng en is een index voor intra-uteriene asfyxie. De APGAR-score bij minuut 5 correleert meer met de mogelijke neurologische gevolgen voor de baby (Brinsco et al., 2011b). Bij veulens wordt er soms ook gebruik gemaakt van de APGAR-score, weliswaar met enkele aanpassingen. Ook dan worden de observaties tijdens de eerste en vijfde minuut na de geboorte gedaan (Madigan, 2013). Tabel 1 geeft het gemodificeerde APGAR-scoresysteem weer dat gebruikt kan worden bij veulens.

Wanneer er sprake is van asfyxie bij een veulen, zal het veulen hyperpnoe vertonen, gevolgd door een periode van naar adem happen en primaire apneu. Als het om een ernstige asfyxie gaat, wordt het ademhalingsstelsel progressief steeds meer onderdrukt en is het niet meer gevoelig voor sensorische en chemische stimuli. Er ontstaat een bradycardie, gevolgd door secundaire apneu (Brinsco et al., 2011b).

Naast de APGAR-score kan men ook kijken naar het gedrag van het veulen. Er zijn enkele normen waaraan een gezond veulen zou moeten voldoen, wanneer het geboren werd via een normale partus.

Natuurlijk is er altijd sprake van enige individuele variatie. Algemeen moet een gezond veulen binnen de minuut na geboorte een normaal ademhalingsritme en hartslag hebben. Binnen de 5 minuten na geboorte moet het veulen sternaal kunnen liggen, helder en alert zijn, reageren op tactiele, visuele en auditieve stimuli, en een zuigreflex hebben (Brinsco et al., 2011b; MacKay, 2005). Meestal is de zuigreflex reeds aanwezig van bij de geboorte, maar anders is de uiterste limiet hiervoor 20 minuten postpartum (Tennent-Brown et al., 2015). Binnen het half uur moet het veulen geluid gemaakt hebben en binnen het uur zou het veulen moeten rechtstaan (MacKay, 2005). Wanneer het meer dan 2 uur duurt vooraleer het veulen rechtstaat, wordt het als abnormaal gezien (Madigan, 2013). Na gemiddeld twee en maximaal drie uur moet het veulen in staat zijn om zelfstandig te drinken bij de merrie (Brinsco et al., 2011b). Het veulen moet daarnaast interesse tonen voor zijn omgeving, waarbij het meestal toch dicht bij de merrie blijft (Tennent-Brown et al., 2015).

Tabel 1: APGAR-score bij veulens. (Uit: Brinsco et al., 2011b)

13 Naast het gedrag van het veulen, kan er ook gekeken worden naar neurologische parameters. Zo moeten beide pupillen bij geboorte groot en circulair van vorm zijn en dezelfde grootte hebben.

Gedurende de eerste levensweek wordt de pupil kleiner en ovaler (Madigan, 2013). Er moet onmiddellijk een pupilreflex aanwezig zijn, die eventueel wel enigszins vertraagd kan zijn wanneer het veulen geëxciteerd is (Madigan, 2013). De dreigreflex is pas na een tweetal weken aanwezig. Het is normaal als er een horizontale nystagmus waargenomen wordt wanneer het hoofd van het veulen gemanipuleerd wordt (Tennent-Brown et al., 2015). Het is eveneens normaal dat het veulen overdreven reageert op tactiele stimulatie. Het is belangrijk om dit niet te verwarren met hyperresponsiviteit, dat gezien wordt bij veulens met NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

14

2.2. Neonatal maladjustment syndrome

2.2.1. Definitie

De term ‘dummy-veulen’ of neonatal maladjustment syndrome is geen strak afgelijnd gegeven, met één bepaalde oorzaak en pathogenese. De symptomen van een dummy-veulen kunnen onder andere geassocieerd worden met een septicemie, bacteriële meningitis (doch zeldzaam), zuurstoftekort tijdens of rond de geboorte, oedeem of bloeding in de hersenen, een terugkeer naar de foetale corticale status, of congenitale letsels in het centraal zenuwstelsel, zoals een hydrocephalus. Daarnaast kunnen ook metabole problemen zoals hypoglycemie, veranderingen in elektrolyten, een acidose of hypothermie aanleiding geven tot symptomen gelijkend op een dummy-veulen (Madigan, 2013).

Om de term toch min of meer te kunnen aflijnen, werd er een definitie opgesteld. Neonatal maladjustment syndrome is een brede term die verwijst naar een neonataal veulen dat binnen de 72 uur postpartum afwijkend gedrag en neurologische symptomen vertoont, die men niet kan toeschrijven aan een infectieus proces, een congenitale stoornis, ontwikkelingsstoornis, prematuriteit of blootstelling aan een toxisch agens (Green, 1993). Het wordt gezien als het meest voorkomende probleem bij veulens tijdens de eerste 72 uur na de partus (Aleman et al., 2013).

In de literatuur heeft men het vaak over een “syndroom”, aangezien er verschillende oorzaken aan de basis van deze aandoening kunnen liggen en nog niet alles verklaard kan worden. De meest gebruikte term voor dit syndroom is Neonatal Maladjustment Syndrome (NMS), maar het wordt ook wel hypoxisch- ischemische encefalopathie (HIE), perinataal asfyxie syndroom (PAS) of neonatale encefalopathie (NE) genoemd (Aleman et al., 2013). Deze laatste termen verwijzen naar een gebeurtenis tijdens de perinatale periode, die leidt tot zuurstoftekort bij het veulen en bijgevolg hypoxie en ischemie van de hersenen. Dat zuurstoftekort werd lange tijd beschouwd als de enige oorzaak van NMS. Recent is er echter ook een mogelijke andere pathogenese ontdekt. De vele synoniemen die gegeven worden aan deze aandoening zijn ook een teken dat er een gebrek is aan het volledig begrijpen van de ziekte (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.2. Incidentie

De incidentie van NMS wordt geschat op 1-2% van de veulens die levend geboren worden (Aleman et al., 2017). Het is echter moeilijk om de exacte incidentie te achterhalen, aangezien er geen specifieke klinische definitie van NMS is en evenmin een diagnostische tool die een definitieve diagnose mogelijk maakt (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.3. Symptomen

De symptomen van NMS ontstaan onmiddellijk bij of kort na de geboorte. Met andere woorden, een veulen kan als ogenschijnlijk gezond veulen geboren worden, waarna het binnen de 12-72 uur na de partus symptomen van NMS begint te vertonen (Tennent-Brown et al., 2015).

De ernst van de symptomen bij een veulen met NMS kan sterk variëren, van mild tot heel ernstig. Enkele kenmerkende symptomen zijn een verminderde affiniteit van het veulen voor de merrie, verminderde of afwezige zuigreflex, doelloos rondstappen, convulsies, hypersensitiviteit en een verminderd bewustzijn tot coma (Green, 1993). Het soort convulsies kan gaan van milde abnormale bewegingen met het hoofd tot gegeneraliseerde aanvallen met fietsbewegingen (Tennent-Brown et al., 2015). Het niveau van bewustzijn kan ook variëren binnen eenzelfde veulen. Zo kan het op de ene moment in een staat van stupor verkeren, waarbij het nagenoeg niet reageert op stimuli, het volgende moment kan het veulen hyperreactief worden als reactie op aanrakingen (Tennent-Brown et al., 2015).

Andere mogelijke symptomen zijn hypotonie, opisthotonus, abnormale respiratoire patronen, het permanent uitsteken van de tong en headpressing. Vocalisatie is beschreven, maar komt slechts zelden voor. Het is ook mogelijk dat er asymmetrische symptomen aanwezig zijn, zoals een head tilt, cirkelgang of een asymmetrische pupilreflex (Tennent-Brown et al., 2015).

15 Het is ook belangrijk om in het achterhoofd te houden dat andere organen eveneens betrokken kunnen raken in het syndroom. Vooral de nieren en het spijsverteringsstelsel zijn gevoelig voor aantasting, maar het hart, longen, lever, bijnieren en bijschildklieren kunnen evengoed aangetast worden. Het veulen zal in een dergelijk geval naast de zenuwsymptomen ook andere symptomen vertonen. Enkele voorbeelden hiervan zijn reflux, meconium obstipatie, koliek en een blijvend hoog creatinine gehalte (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.4. Oorzaken

2.2.4.1. Verschillende oorzaken mogelijk

Gedurende lange tijd werd een periode van zuurstoftekort vlak voor, tijdens of na de partus gezien als de belangrijkste oorzaak van NMS, meer bepaald in 92% van de cases (Bernard et al., 1995). De cerebrale hypoxie en ischemie die optreedt door het zuurstoftekort, leidt tot beschadiging en celdood van neuronen (Tennent-Brown et al., 2015). Dat geeft aanleiding tot de klinische symptomen van een dummy-veulen, met eventueel sterfte tot gevolg. De meeste hersenschade veroorzaakt door hypoxie ontstaat niet tijdens het insult zelf, maar tijdens de reperfusie fase. Deze fase vindt 12 tot 24 uur na het hypoxisch-ischemisch insult plaats. Dat verklaart waarom sommige veulens gezond geboren worden en vervolgens toch afwijkend gedrag en neurologische symptomen beginnen te vertonen (Green, 1993).

In 59% van de gevallen zou het zuurstoftekort ontstaan door een te trage partus, dystocie of premature placentale separatie (Diesch en Mellor, 2013). Andere oorzaken zijn een keizersnede of placentitis. Al deze gebeurtenissen geven namelijk aanleiding tot een periode van acute of chronische hypoxie (Tennent-Brown et al., 2015).

Wanneer men ervan uit gaat dat hypoxie de enige oorzaak is van NMS, zijn er verschillende elementen die moeilijk te verklaren vallen. Zo kan er bij autopsie meestal geen macroscopisch of histologisch bewijs geleverd worden van letsels in de hersenen ten gevolge van hypoxie, zoals bijvoorbeeld oedeem of bloedingen (Madigan et al., 2012). Daarnaast is er in de anamnese vaak geen sprake van een gebeurtenis rondom de partus die kan leiden tot hypoxie bij het veulen. Integendeel, vaak gaat het juist om een zeer vlotte partus, zonder problemen. Ook het feit dat 80% van de veulens met NMS een snel en volledig herstel vertonen, kan moeilijk gerijmd worden met hypoxie en bijhorende hersenschade. Als men kijkt naar het gelijkaardige fenomeen bij baby’s, perinatale asfyxie, ziet men namelijk juist een lange recovery tijd met vaak blijvende neurologische symptomen (Tennent-Brown et al., 2015).

Bovenstaande elementen nemen niet weg dat bij sommige veulens met NMS de oorzaak wel ligt bij een periode van zuurstoftekort rondom het moment van de geboorte. Studies bij mensen wijzen uit dat neonatale encefalopathie ook kan ontstaan na een infectie of inflammatie in utero, die leidt tot een cascade van pro-inflammatoire cytokines. Dat kan ook het geval zijn bij veulens. De pro-inflammatoire cytokines kunnen letsels in het centraal zenuwstelsel veroorzaken via verschillende pathways: ze kunnen direct cytotoxisch zijn, ze kunnen de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière verhogen, veranderingen veroorzaken in de weefseldoorbloeding, en ze kunnen zorgen voor een verhoogde vrijstelling van excitotoxische neurotransmitters (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.4.2. Verhoogde concentratie progestagenen 2.2.4.2.1. Algemeen

Zoals hierboven gezegd, is het onwaarschijnlijk dat hypoxie de enige oorzaak van NMS is. Tijdens onderzoek naar andere mogelijke oorzaken, werd er vastgesteld dat sommige veulens met NMS een aanhoudend verhoogde plasmaconcentratie van verschillende progestagenen hadden (Aleman et al., 2017). Progestagenen zijn progesteron- en pregnenolone metabolieten, aanwezig in het maternaal en foetaal plasma bij het paard. Het zijn ofwel pregnenen, wat ongesatureerde steroïden zijn, ofwel pregnanen, wat gesatureerde steroïden zijn (Chavatte et al., 1997).

16 Als men deze progestagenen meet bij een gezond veulen, ziet men onmiddellijk na de geboorte een snelle daling hiervan. Na 24 uur zijn er hierdoor bijna geen progestagenen meer aanwezig in het plasma van het veulen (Aleman et al., 2017). Bij een veulen met NMS is dit dus niet het geval, hierbij is er na 24 uur nog steeds een hoge concentratie progestagenen meetbaar.

2.2.4.2.2. Werking progestagenen

De specifieke progestagenen waar het hier om gaat, zijn progesteron, pregnenolone, epitestosteron, androstenedion en dehydro-epiandrosteron (Aleman et al., 2017). Dat zijn allemaal neurosteroïden, die elk ook de bloedhersenbarrière kunnen passeren. In het algemeen kunnen neurosteroïden onderverdeeld worden in een stimulerende en inhiberende groep. Die indeling gebeurt op basis van hun direct effect op onder andere de GABA-receptor. Als we bijvoorbeeld kijken naar pregnenolone, een neurosteroïd dat na de geboorte in hoge concentratie terug te vinden is bij veulens met NMS, zien we dat dit wordt omgezet tot progesteron in de hersenen. Dat progesteron kan vervolgens een inhiberende werking uitoefenen op het centraal zenuwstelsel (Aleman et al., 2017).

Aangezien de progestagenen neuro-inhiberend inwerken op de hersenen, zoals ook weergegeven in figuur 4, zou een verhoogde concentratie van deze progestagenen een rol kunnen spelen in de pathogenese van NMS. De receptoren voor progestagenen in de foetale hersenen zijn ook veel gevoeliger dan deze in de volwassen hersenen (Crossley et al., 2000). Zeker bij veulens waarbij er geen oorzaak voor hypoxie aangewezen kan worden, zouden deze progestagenen van groot belang kunnen zijn (Tennent-Brown et al., 2015). De vraag is echter welke rol deze verhoogde concentratie progestagenen nu net spelen in de etiologie van NMS (Aleman et al., 2017).

Om de theorie te ondersteunen dat progestagenen een rol zouden kunnen spelen in de pathogenese van NMS, werd er een proef opgesteld waarbij men een infuus met allopregnanolone (een derivaat van pregnenolone) toediende aan een gezond, neonataal veulen (Madigan et al., 2012). Het doel van deze proef was om te onderzoeken of het veulen hierdoor symptomen gelijkaardig aan NMS zou vertonen.

Figuur 4: overzicht van de synthese van progestagenen en hun pathways in de hersenen. (Uit: Aleman et al., 2017)

De figuur geeft ook weer hoe de progestagenen een effect uitoefenen op de neurologische ontwikkeling en het bewustzijn van het dier (Aleman et al., 2013). Progesteron en zijn derivaten beïnvloeden de gentranscriptie, belangrijk voor neurologische ontwikkeling. Progesteron fungeert ook als precursor voor allopregnanolone, dat inwerkt op de GABAA-receptor en zo veranderingen in het bewustzijn (inhibitie) veroorzaakt (Aleman et al., 2017).

17 Dat was ook het geval. Wanneer allopregnanolone werd toegediend, ging het veulen liggen en reageerde het niet meer op stimuli van buitenaf. Op het moment dat men stopte met de toediening van het infuus, verdwenen de zenuwsymptomen weer geleidelijk (Madigan et al., 2012). Door dit experiment vermoedt men dat bij sommige veulens met NMS de symptomen veroorzaakt worden door een verminderde of afwezige daling van progestagenen. Deze theorie zou ook verklaren waarom 80% van de veulens met NMS volledig herstel vertonen, zonder blijvende neurologische schade (Aleman et al., 2017)

2.2.4.2.3. Oorzaak verhoogde concentratie progestagenen

Wat is dan de oorzaak van deze verhoogde concentratie aan progestagenen bij sommige veulens? Hier zijn verschillende mogelijke theorieën over. Er is aangewezen dat allopregnanolone, één van de neurosteroïden, stijgt wanneer de foetus een periode van stress of hypoxie ondergaat tijdens de dracht.

Door de hypoxie ontstaat er namelijk een verhoogde expressie van het enzym 5-α-reductase, wat verantwoordelijk is voor de synthese van allopregnanolone uit progesteron (Hirst et al., 2006). Eenzelfde mechanisme is ook na de partus nog actief, dus op dat moment kan hypoxie nog steeds een stijging van allopregnanolone veroorzaken, wat vervolgens mee bijdraagt aan de slaperige toestand van het veulen (Billiards et al., 2002). Men denkt dat de stijging van allopregnanolone als reactie op hypoxie of een andere stress factor, een beschermende functie uitoefent op de zenuwen en zo hersenschade beperkt (Hirst et al., 2008). Bij ratten is er reeds aangetoond dat progesteron en allopregnanolone de zenuwen beschermen wanneer er traumatische hersenschade optreedt (Djebaili et al., 2005). Ook bij schapen heeft men aangetoond dat een infuus met pregnenolone ervoor zorgt dat het centraal zenuwstelsel minder geëxciteerd wordt en convulsies worden tegengegaan (Nicol et al., 1999). Het werkingsmechanisme hierachter is dat allopregnanolone inwerkt op de GABAA-receptor, waar het een hyperpolarisatie veroorzaakt. Deze hyperpolarisatie leidt tot verminderde neuronale excitatie, wat de zenuw minder gevoelig maakt voor excitotoxische celdood (Tennent-Brown et al., 2015).

Bovenstaande theorie suggereert eigenlijk dat de verhoogde concentratie progestagenen bij een veulen met NMS het gevolg is van een beschermende reactie van het lichaam tegen extra schade. Het is dan dus niet de oorzaak van NMS, maar een gevolg ervan. Men weet dus eigenlijk nog niet of de verhoogde concentratie progestagenen nu pathologisch is (NMS), of dat ze juist ontstaat als beschermingsreactie van het lichaam tegen nog meer schade (Tennent-Brown et al., 2015).

Eenzelfde mechanisme ziet men bij adenosine. Adenosine is één van de neuro-inhibitorische factoren die er mee voor zorgt dat het veulen tijdens de dracht in slaap wordt gehouden (zie eerder). Wanneer er een periode van hypoxie optreedt, wordt adenosine zeer snel vrijgezet, waarbij het zorgt voor het uitschakelen van de cerebrale corticale elektrische activiteit. Dat zorgt ervoor dat de hersenen plots 95%

minder zuurstof nodig hebben, waardoor neuronale schade beperkt wordt (Mellor et al., 2005). Als de periode van hypoxie niet langer dan zes minuten duurt, hebben de hersenen dankzij dit systeem geen enkele schade opgelopen (Aleman et al., 2017).

Wanneer het veulen tijdens de partus niet de juiste signalen krijgt voor de overgang van het leven in utero naar ex utero, kan dat ook zorgen voor een verhoogde concentratie progestagenen. Meer specifiek moet het veulen een bepaalde druk op de thorax ervaren tijdens de passage door het geboortekanaal, opdat het veulen goed de overgang naar het leven buiten de baarmoeder kan maken.

Bij een zeer snelle partus of een keizersnede wordt er geen of slechts kortstondige druk uitgeoefend op de thorax, wat problemen kan geven doordat er in zo’n situatie te weinig signalen zijn gegeven aan het veulen (Tennent-Brown et al., 2015). Er is in dat geval dus een gefaalde volledige transitie van de in utero staat naar het leven buiten de baarmoeder (Aleman et al., 2017).

18 2.2.4.2.4. Niet alleen bij NMS

Het is belangrijk om ook stil te staan bij het feit dat niet alleen veulens met NMS een verhoogde concentratie progestagenen hebben, ook zieke neonatale veulens in het algemeen vertonen een verhoogd gehalte aan progestagenen. Deze stijging van progestagenen zou ook in dat geval kunnen optreden als een beschermende reactie van het lichaam, om hersenschade tegen te gaan (Tennent- Brown et al., 2015).

Er is ook een correlatie tussen de klinische toestand van het veulen en de concentratie van de progestagenen: hoe slechter de toestand, hoe hoger de concentratie. Volgens hetzelfde principe zal er ook een daling van de progestageen concentratie gebeuren wanneer de toestand van het veulen verbetert (Tennent-Brown et al., 2015). De concentratie progestagenen zou op die manier dus als parameter gebruikt kunnen worden voor de klinische toestand van het veulen. Het is echter moeilijk om een goede interpretatie te maken van het verband tussen de concentratie progestagenen en het gedrag van het veulen. Er kunnen namelijk verschillen zijn tussen de concentratie progestagenen in het plasma, het centraal zenuwstelsel en het cerebrospinaal vocht. Daarnaast zijn er ook nog enzymen en steroïd precursoren die een rol kunnen spelen in de synthese, conversie en metabolisatie van de progestagenen (Giatti et al., 2015).

Aangezien een gestegen concentratie progestagenen niet alleen gezien wordt bij dummy-veulens, maar ook bij neonati met andere ziektes, geeft het stof tot nadenken. Zoals eerder gezegd, kan het goed zijn dat de stijging van progestagenen een algemene beschermingsreactie is van het lichaam om op die manier hersenschade zo veel mogelijk tegen te gaan. In dat geval is het dus geen specifieke component van de pathogenese van NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.5. Diagnose

De diagnose van NMS wordt in de praktijk voornamelijk gemaakt op basis van de geschiedenis en de klinische symptomen van het veulen. Daarnaast kan men ook tot de diagnose komen door andere mogelijke differentiaaldiagnoses één voor één uit te sluiten. Enkele voorbeelden van differentiaaldiagnoses zijn een septicemie, hypoglycemie, prematuriteit of dysmaturiteit. Het is echter wel belangrijk om hierbij op te merken dat een veulen met NMS eveneens septicemisch en/of prematuur kan zijn (Tennent-Brown et al., 2015).

Naast het stellen van een klinische diagnose, kan er ook laboratoriumonderzoek uitgevoerd worden.

Enkele waarnemingen die men regelmatig doet bij veulens met NMS, is een hoog gehalte aan creatinine en een laag gehalte aan glucose (Tennent-Brown et al., 2015). Ook creatine kinase is verhoogd in 61%

van de cases. Dat kan veroorzaakt zijn door hypoxie tijdens de geboorte en schade aan de spieren (Bernard et al., 1995). Het hoog gehalte aan creatinine hoeft niet onmiddellijk te wijzen op schade aan de nieren, maar kan ook wijzen op een moeilijke geboorte en het feit dat afvalproducten uit het allantoisvocht opgenomen worden in de circulatie van het veulen (Madigan, 2013). Het kan echter ook veroorzaakt worden door intrinsieke schade aan de nieren ten gevolge van hypoxie of een inflammatoir proces (Tennent-Brown et al., 2015). De hypoglycemie wordt algemeen gezien bij zieke neonatale veulens (Tennent-Brown et al., 2015). Bovenstaande elementen zijn echter vrij aspecifieke waarnemingen, dus men mag zeker geen diagnose maken uitsluitend afgaand op deze waarnemingen.

Aangezien een persisterend hoog gehalte aan progestagenen een rol zou kunnen spelen in de pathogenese van NMS, zou men ervoor kunnen kiezen om dit te meten bij een veulen dat verdacht wordt van NMS. Echter, de hoge concentratie progestagenen wordt ook gezien bij neonatale veulens met een andere ziekte, dus het is niet specifiek voor NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

Biomarkers die meer specifiek wijzen op een neurologisch letsel, zoals UCHL1, zouden een meerwaarde kunnen zijn in het maken van een definitieve diagnose. Helaas is er nog geen methode op de markt beschikbaar waarmee deze biomarkers gemakkelijk gemeten kunnen worden (Ringger et al., 2011).

19 Een methode die gebruikt wordt bij baby’s voor het management van neonatale encefalopathie, is de EEG of elektro-encefalografie. Bij baby’s wordt er een continue meting gedaan, wat nuttig is bij de detectie van convulsies. Bij veulens is dat echter zeer moeilijk om praktisch uit te voeren, tenzij het veulen gesedeerd wordt. Veranderingen in de EEG van veulens zouden echter wel kunnen helpen om inzicht te creëren in de pathofysiologie van NMS (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.6. Behandeling

2.2.6.1. Conventionele behandeling

Meestal is het voor de dierenarts onmogelijk om een hele reeks testen uit te voeren en op die manier de verschillende mogelijke oorzaken uit te sluiten die aan de basis kunnen liggen van de symptomen van het veulen. Daarom wordt er meestal overgegaan op het behandelen van het veulen, ook al is er geen definitieve diagnose gesteld (Madigan, 2013).

Aangezien er geen eenduidige oorzaak is van NMS, omvat de behandeling van NMS voornamelijk een symptomatische, ondersteunende aanpak. Op basis van de klinische symptomen en resultaten van verschillende onderzoeken wordt er beslist welke behandeling er net wordt opgesteld. Hieronder worden de algemene principes besproken.

Een eerste belangrijk aandachtspunt is de immuniteit van het veulen. Aangezien dummy-veulens vaak een slechte of afwezige zuigreflex hebben en/of zwak zijn, is de kans groot dat ze uit zichzelf niet voldoende colostrum hebben kunnen opnemen en daardoor onvoldoende antistoffen hebben. Het is dan ook belangrijk om het IgG-gehalte in het bloed van het veulen te bepalen, om zo adequaat te kunnen optreden en plasma toe te dienen wanneer nodig (Aleman et al., 2017). Daarnaast blijkt dat veulens met NMS gevoeliger zouden zijn voor een septicemie. De exacte oorzaak hiervan is nog niet gekend, maar men vermoedt dat een verminderde immuniteit, verhoogde blootstelling aan pathogenen of eventueel een nog niet gekend onderliggend infectieus proces hier een rol in zouden kunnen spelen (Tennent-Brown et al., 2015). Daarom wordt er aangeraden om altijd een behandeling met een breedspectrum antibioticum op te starten, ook al vertoont het veulen op dat moment nog geen symptomen van een eventuele septicemie. Er kan hiervoor gebruik gemaakt worden van een combinatie van een aminoglycoside en een beta-lactam antibioticum, of een derde generatie cefalosporine (Magdesian, 2017). Wanneer nefrotoxische antibiotica worden toegediend, zoals een aminoglycoside, is het belangrijk om de renale functie goed te monitoren (Tennent-Brown et al., 2015).

Een tweede aandachtspunt is de behandeling van eventuele convulsies. Niet alle veulens met NMS vertonen convulsies, maar als dit het geval is, moeten deze tegengegaan worden. Convulsies veroorzaken namelijk permanente neurologische schade, doordat er op dat moment zuurstofnood in het cerebrum ontstaat. Wanneer het gaat om een enkele aanval, kan deze behandeld worden met een enkele toediening van diazepam. Echter, als het veulen veel of persisterende convulsies heeft, is het beter om fenobarbital of een infuus met midazolam toe te dienen (Reed et al., 2018). Het voordeel van midazolam is dat de halfwaardetijd hiervan zeer kort is, waardoor men onmiddellijk na het stoppen van de toediening hiervan de neurologische functies van het veulen kan controleren (Tennent-Brown et al., 2015).

Een derde punt is weefselperfusie en arteriële oxygenatie. Om de weefselperfusie zo optimaal mogelijk te krijgen en te houden, wordt er best vloeistoftherapie toegediend. Er mag echter niet zomaar overvloedig vloeistof toegediend worden, aangezien dat kan bijdragen aan oedeem in het centraal zenuwstelsel (Madigan, 2013). Daarnaast is het ook belangrijk om de ionengehaltes goed in de gaten te houden. Veel veulens hebben immers moeite om hoge gehaltes van natrium en chloor uit te scheiden (Tennent-Brown et al., 2015). Om het zuurstofgehalte in het bloed hoog genoeg te houden, is het in sommige gevallen noodzakelijk om intranasale zuurstof toe te dienen. Indien het veulen erge hypoxemie en hypercapnie vertoont, kan het zijn dat intranasale zuurstof alleen niet voldoende is en mechanische ventilatie toegepast moet worden (Tennent-Brown et al., 2015).

20 Omtrent voeding werd eerder reeds vermeld dat een veulen met NMS hoogstwaarschijnlijk niet in staat is om zelfstandig te kunnen drinken bij de merrie. Dat betekent echter niet dat men onmiddellijk moet overgaan op het toedienen van parenterale voeding. Wanneer het veulen wel nog een zuigreflex heeft, kan er flesvoeding of melk uit een schaal gegeven worden. Als er geen goede zuigreflex aanwezig is, is het beter om de voeding via een neusslokdarmsonde te geven. Op die manier is er geen risico op een aspiratiepneumonie. Alleen wanneer het veulen geen of onvoldoende enterale voeding verdraagt, wordt er best overgestapt op parenterale voeding. Parenterale voeding vermijdt men liever zo veel mogelijk, aangezien de enterocyten in de darm voornamelijk worden gevoed vanuit het lumen van de darm. Om de functie en integriteit van het spijsverteringsstelsel zo goed mogelijk te onderhouden, is enterale voeding dus van groot belang (Tennent-Brown et al., 2015). Bij het berekenen van de energiebehoefte van een veulen is het belangrijk om te onthouden dat een ziek veulen minder energie nodig heeft dan een gezond, groeiend veulen. Een ziek veulen is namelijk veel minder actief en de groei gebeurt op dat moment ook minder snel. De resting energy requirement (RER) van een ziek veulen bedraagt ongeveer 50kcal/kg LG/dag (Jose-Cunilleras et al., 2012).

Het is niet duidelijk welke rol ontstekingsremmers precies spelen in de behandeling van NMS. Als men kijkt naar de humane geneeskunde, wordt gezien dat niet-steroïdale anti-inflammatoire drugs (NSAID) niet vaak gebruikt worden (Tennent-Brown et al., 2015). Volgens Tennent-Brown et al. (2015) zijn ook corticosteroïden hier niet aangewezen. Pentoxifylline zou eventueel wel een optie kunnen zijn. Bij ratten werd er namelijk gezien dat deze behandeling hypoxisch-ischemische schade tegengaat, alhoewel niet noodzakelijk specifiek in de hersenen (Kalay et al., 2014). Bij volwassen paarden onderdrukt pentoxifylline de expressie van TNF-α (Barton et al., 1997) . Er zou echter nog meer onderzoek naar pentoxifylline gedaan moeten worden vooraleer men kan besluiten of dit al dan niet voordelig is voor veulens met NMS.

Hierboven werden de grote principes van de medicinale behandeling besproken. Er zijn echter nog veel andere medicijnen die gebruikt kunnen worden bij de behandeling van veulens met NMS. Van veel van deze behandelingen is echter nooit wetenschappelijk bewezen dat ze een effect hebben op een veulen met NMS. Enkele voorbeelden van additionele behandelingen zijn mannitol, ter preventie van oedeem in het centraal zenuwstelsel, een infuus met magnesium sulfaat, dat werkt als een NMDA-antagonist en zo convulsies tegengaat, en antioxidantia zoals vitamine C en E (Tennent-Brown et al., 2015). Ook DMSO, allopurinol, thiamine, cafeïne, naloxone en hyperbare zuurstoftherapie worden gebruikt bij de behandeling van veulens met NMS (Aleman et al., 2017).

2.2.6.2. Madigan Foal Squeeze Procedure

Tijdens het uitdiepen van de etiologie en pathogenese van NMS, is men tot de bevinding gekomen dat er bij veulens met NMS progestagenen in een verhoogde concentratie aanwezig blijven, zoals eerder reeds uitgebreid aangehaald. Een mogelijke oorzaak hiervan zou het gebrek aan bepaalde noodzakelijke signalen tijdens de geboorte kunnen zijn en dan specifiek de druk op de thorax wanneer het veulen het geboortekanaal passeert (Tennent-Brown et al., 2015). Gebaseerd op deze waarnemingen is men tot een nieuwe behandelingsmethode gekomen, de zogenaamde Madigan Foal Squeeze Procedure, in het kort de squeeze-methode.

2.2.6.2.1. Algemeen

Zoals eerder al besproken, kan de partus onderverdeeld worden in drie fasen. Het is tijdens de tweede fase dat het veulen door het geboortekanaal geduwd wordt en het een fysieke druk op zijn thorax ervaart. Deze compressie van de thorax is één van de factoren die er mee voor zorgt dat het veulen de overgang maakt van het leven in utero naar het leven ex utero (Aleman et al., 2017). Als een veulen deze druk niet of onvoldoende ervaart, kan het zijn dat hij in zijn slaaptoestand blijft en daardoor symptomen van een veulen met NMS vertoont. Met de Madigan Foal Squeeze Procedure wordt de druk op de thorax nagebootst met behulp van een zacht touw. Het doel hiervan is om het veulen terug in een soort slaaptoestand te brengen, waarbij de hersenen van het veulen als het ware gereset worden, opdat het daarna normaal gedrag van een neonataal veulen zou vertonen (Aleman et al., 2017).

21 2.2.6.2.2. Werkingsmechanisme

Tijdens de partus treedt er een op stijging van verschillende neuroactivatoren, met name 17-β-oestradiol en noradrenaline (zie eerder). Het mag echter niet gebeuren dat deze neuroactivatie de neuro-inhibitie gaat overheersen vooraleer het veulen volledig geboren is. Men vermoedt dat compressie van de thorax op het moment dat het veulen door het geboortekanaal gaat, een tot nog toe onbeschreven neuro- inhibitorische overheersende reflex zou activeren. De reflex zou zo als tegenbalans werken tegen de reeds aanwezige neuroactivatie (Aleman et al., 2017). Bij kuikens werd een gelijkaardige inhiberende reflex reeds beschreven. Wanneer men een pasgeboren kuiken in dezelfde houding brengt als op het moment dat het nog in het ei zat, dus met een gebogen nek, komt het kuiken in een soort slaaptoestand terecht. Op EEG zijn er dan ook wel degelijk slaappatronen zichtbaar (Bekoff en Sabichi, 1987).

Compressie van de thorax zou dus twee dingen veroorzaken: enerzijds zou het ervoor zorgen dat het veulen in een soort slaaptoestand wordt gebracht/gehouden en immobiel wordt, anderzijds zorgt compressie ook juist voor het vrijzetten van noradrenaline uit de locus coeruleus met bijgevolg stimulatie van het bewustzijn. Noradrenaline wordt namelijk vrijgesteld bij hypoxie, hypercapnie en pijnlijke stimuli (zie eerder). Dit noradrenaline oefent juist een stimulerend effect uit op het centraal zenuwstelsel en het bewustzijnsniveau. Aangezien de netto-uitkomst van compressie is dat het veulen in een onbeweeglijke slaaptoestand terechtkomt, zou er geconcludeerd kunnen worden dat de reflexmatig geïnduceerde slaap dominant is ten opzichte van de activatie van de locus coeruleus en vrijzetting van noradrenaline.

Ook het feit dat het veulen onmiddellijk bij bewustzijn komt wanneer de compressie verdwijnt, sluit hierbij aan (Aleman et al., 2017).

Figuur 5 geeft nog eens een samenvatting van wat er reeds beschreven is in deze masterproef. Tijdens de dracht wordt het veulen in een slaaptoestand gehouden door neuro-inhibitoren, sommige afkomstig van de placenta en sommige geproduceerd door het veulen zelf. Ook de omgevingsfactoren die op dat moment inwerken op het veulen, veroorzaken een inhiberend effect. Van zodra de eerste fase van de partus wordt ingezet, wordt er 17-β-oestradiol vrijgesteld vanuit de placenta, die een stimulerend effect gaat uitoefenen op de foetus. Dat oestradiol blijft ook tijdens de volgende stadia van de partus hoog.

Daarnaast wordt de locus coeruleus tijdens de partus gestimuleerd, wat zorgt voor de vrijzetting van noradrenaline (= norepinephrine). Zoals eerder gezegd, heeft dit noradrenaline ook een stimulerend effect op het bewustzijn. Echter, tijdens de tweede fase van de partus worden de stimulerende factoren onderdrukt door de compressie van de thorax. Van zodra deze druk weer verdwijnt, wordt het veulen wel uitsluitend gestimuleerd door de aanwezige noradrenaline en 17-β-oestradiol (Aleman et al., 2017).

Daardoor kan het veulen bij bewustzijn komen en actief worden.

Figuur 5: samenspel van de verschillende factoren die een invloed hebben op het bewustzijn van het veulen, tijdens en na de dracht. (Naar: Aleman et al., 2017)

Environmental factors (warmth, buoyancy,

cushioned tactile stimulation)

22 Figuur 6 geeft vervolgens weer wat er gebeurt bij een veulen met NMS en bij toepassen van de squeeze- procedure. Een veulen met NMS heeft een blijvend verhoogde concentratie neurosteroïden (progestagenen) ten opzichte van een gezond veulen. Wanneer men vervolgens de squeeze-procedure gedurende 20 minuten uitvoert, ontstaat er een reflexmatige neuro-inhibitie. Dat veroorzaakt een slaaptoestand, waarbij het veulen in een slow wave sleep terecht komt. Tijdens deze slaaptoestand kunnen er echter wel episodes voorkomen waarbij het veulen wakker wordt. De soort slaap werd gemeten met behulp van een EEG (elektro-encefalografie). De hartslag, ademhaling en temperatuur daalt en het veulen reageert minder op pijnlijke stimuli, de pijngrens ligt op dat moment hoger. Op endocrien vlak ziet men een stijging van ACTH, androstenedion en dehydro-epiandrosteron (Toth et al., 2012). Wanneer men na 20 minuten de squeeze stopt, verdwijnt de neuro-inhiberende reflex en komt het veulen bij bewustzijn, in sommige gevallen dan plots wel met normaal gedrag en zuigreflex (Aleman et al., 2017). Deze overgang naar bewustzijn werd bij andere diersoorten reeds geassocieerd met een hoge concentratie 17-β-oestradiol, die de locus coeruleus stimuleert en op die manier de vrijzetting van hoge concentraties noradrenaline veroorzaakt (Mellor en Diesch, 2007).

Figuur 7 op de volgende pagina geeft nog eens een samenvatting weer van de verschillende inhiberende en stimulerende factoren voor, tijdens en na de partus. Deze factoren werden allemaal reeds besproken.

Het is duidelijk dat zeker nog niet alles verklaard kan worden omtrent NMS en de toepassing van de squeeze-procedure als behandeling. Het lijkt er echter wel op dat de cerebrale corticale functie bij verschillende veulens met NMS gereset kan worden met behulp van de squeeze-procedure (Aleman et al., 2017).

Figuur 6: weerspiegeling van wat er gebeurt tijdens en na het toepassen van de squeeze-procedure.

(Uit: Aleman et al., 2017)

23 2.2.6.2.3. Uitvoering

Een pasgeboren veulen reageert zeer gevoelig op druk en zal gaan liggen en in slaap vallen wanneer het stevig wordt vastgehouden (Aleman et al., 2017). Datzelfde principe wordt gebruikt bij de Madigan Foal Squeeze Procedure. Er wordt hierbij een zacht, dik touw een eerste maal vastgemaakt met een knoop rond de nek en onder de schouder door. Vervolgens worden er nog twee lussen rond de thorax gemaakt, 5 tot 25 cm uit elkaar en evenwijdig met de ribben (Toth et al., 2012). Figuur 8 toont een veulen waarbij de drie lussen correct zijn aangelegd.

Wanneer alle drie de lussen goed zijn aangelegd, wordt er een constante druk op het touw uitgeoefend door een persoon die

achter het veulen staat (Toth et al., 2012). Als de techniek correct wordt uitgevoerd, gaat het veulen als reactie op de druk liggen en valt het in een soort slaap. Het gaat hierbij om een slow wave sleep. Deze slaap, verkregen door de squeeze-procedure, wordt ook wel de “squeeze induced somnolence”

genoemd. De druk op het touw wordt de hele tijd behouden, totdat de 20 minuten om zijn. Dan laat men de druk rustig vieren, waardoor het veulen onmiddellijk weer wakker wordt (Toth et al., 2012).

2.2.6.2.4. Resultaat

In 2016 werd er een enquête uitgevoerd die peilde naar het gebruik van de squeeze-procedure als behandeling van veulens met NMS (Aleman et al., 2017). De veulens werden hierbij onderverdeeld in een groep die behandeld werd met de squeeze-methode, al dan niet in combinatie met medicatie, en een groep die uitsluitend een medicinale behandeling kreeg. Uit de studie bleek dat wanneer de squeeze-procedure werd toegepast, het veulen een significant sneller herstel vertoonde in vergelijking tot veulens die uitsluitend met medicatie behandeld werden. Specifiek hadden veulens die behandeld werden met de squeeze-procedure 3,7 keer meer kans om een sneller herstel te vertonen dan veulens die alleen met medicatie behandeld werden (Aleman et al., 2017). Wanneer er gekeken wordt naar het percentage veulens die volledig herstellen, valt wel op dat er nagenoeg geen verschil is tussen beide groepen. In de groep veulens behandeld met de squeeze-methode was het slagingspercentage 86%,

Figuur 8: Uitvoering squeeze- methode. (Uit: Toth et al., 2012) Figuur 7: overzicht inhiberende en stimulerende factoren die een rol spelen bij het bewustzijn van de foetus tijdens de dracht, de partus en onmiddellijk na de geboorte. (Uit: Aleman et al., 2017)