Oorzaken

2.2.4.1. Verschillende oorzaken mogelijk

Gedurende lange tijd werd een periode van zuurstoftekort vlak voor, tijdens of na de partus gezien als de belangrijkste oorzaak van NMS, meer bepaald in 92% van de cases (Bernard et al., 1995). De cerebrale hypoxie en ischemie die optreedt door het zuurstoftekort, leidt tot beschadiging en celdood van neuronen (Tennent-Brown et al., 2015). Dat geeft aanleiding tot de klinische symptomen van een dummy-veulen, met eventueel sterfte tot gevolg. De meeste hersenschade veroorzaakt door hypoxie ontstaat niet tijdens het insult zelf, maar tijdens de reperfusie fase. Deze fase vindt 12 tot 24 uur na het hypoxisch-ischemisch insult plaats. Dat verklaart waarom sommige veulens gezond geboren worden en vervolgens toch afwijkend gedrag en neurologische symptomen beginnen te vertonen (Green, 1993).

In 59% van de gevallen zou het zuurstoftekort ontstaan door een te trage partus, dystocie of premature placentale separatie (Diesch en Mellor, 2013). Andere oorzaken zijn een keizersnede of placentitis. Al deze gebeurtenissen geven namelijk aanleiding tot een periode van acute of chronische hypoxie (Tennent-Brown et al., 2015).

Wanneer men ervan uit gaat dat hypoxie de enige oorzaak is van NMS, zijn er verschillende elementen die moeilijk te verklaren vallen. Zo kan er bij autopsie meestal geen macroscopisch of histologisch bewijs geleverd worden van letsels in de hersenen ten gevolge van hypoxie, zoals bijvoorbeeld oedeem of bloedingen (Madigan et al., 2012). Daarnaast is er in de anamnese vaak geen sprake van een gebeurtenis rondom de partus die kan leiden tot hypoxie bij het veulen. Integendeel, vaak gaat het juist om een zeer vlotte partus, zonder problemen. Ook het feit dat 80% van de veulens met NMS een snel en volledig herstel vertonen, kan moeilijk gerijmd worden met hypoxie en bijhorende hersenschade. Als men kijkt naar het gelijkaardige fenomeen bij baby’s, perinatale asfyxie, ziet men namelijk juist een lange recovery tijd met vaak blijvende neurologische symptomen (Tennent-Brown et al., 2015).

Bovenstaande elementen nemen niet weg dat bij sommige veulens met NMS de oorzaak wel ligt bij een periode van zuurstoftekort rondom het moment van de geboorte. Studies bij mensen wijzen uit dat neonatale encefalopathie ook kan ontstaan na een infectie of inflammatie in utero, die leidt tot een cascade van pro-inflammatoire cytokines. Dat kan ook het geval zijn bij veulens. De pro-inflammatoire cytokines kunnen letsels in het centraal zenuwstelsel veroorzaken via verschillende pathways: ze kunnen direct cytotoxisch zijn, ze kunnen de permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière verhogen, veranderingen veroorzaken in de weefseldoorbloeding, en ze kunnen zorgen voor een verhoogde vrijstelling van excitotoxische neurotransmitters (Tennent-Brown et al., 2015).

2.2.4.2. Verhoogde concentratie progestagenen 2.2.4.2.1. Algemeen

Zoals hierboven gezegd, is het onwaarschijnlijk dat hypoxie de enige oorzaak van NMS is. Tijdens onderzoek naar andere mogelijke oorzaken, werd er vastgesteld dat sommige veulens met NMS een aanhoudend verhoogde plasmaconcentratie van verschillende progestagenen hadden (Aleman et al., 2017). Progestagenen zijn progesteron- en pregnenolone metabolieten, aanwezig in het maternaal en foetaal plasma bij het paard. Het zijn ofwel pregnenen, wat ongesatureerde steroïden zijn, ofwel pregnanen, wat gesatureerde steroïden zijn (Chavatte et al., 1997).

16 Als men deze progestagenen meet bij een gezond veulen, ziet men onmiddellijk na de geboorte een snelle daling hiervan. Na 24 uur zijn er hierdoor bijna geen progestagenen meer aanwezig in het plasma van het veulen (Aleman et al., 2017). Bij een veulen met NMS is dit dus niet het geval, hierbij is er na 24 uur nog steeds een hoge concentratie progestagenen meetbaar.

2.2.4.2.2. Werking progestagenen

De specifieke progestagenen waar het hier om gaat, zijn progesteron, pregnenolone, epitestosteron, androstenedion en dehydro-epiandrosteron (Aleman et al., 2017). Dat zijn allemaal neurosteroïden, die elk ook de bloedhersenbarrière kunnen passeren. In het algemeen kunnen neurosteroïden onderverdeeld worden in een stimulerende en inhiberende groep. Die indeling gebeurt op basis van hun direct effect op onder andere de GABA-receptor. Als we bijvoorbeeld kijken naar pregnenolone, een neurosteroïd dat na de geboorte in hoge concentratie terug te vinden is bij veulens met NMS, zien we dat dit wordt omgezet tot progesteron in de hersenen. Dat progesteron kan vervolgens een inhiberende werking uitoefenen op het centraal zenuwstelsel (Aleman et al., 2017).

Aangezien de progestagenen neuro-inhiberend inwerken op de hersenen, zoals ook weergegeven in figuur 4, zou een verhoogde concentratie van deze progestagenen een rol kunnen spelen in de pathogenese van NMS. De receptoren voor progestagenen in de foetale hersenen zijn ook veel gevoeliger dan deze in de volwassen hersenen (Crossley et al., 2000). Zeker bij veulens waarbij er geen oorzaak voor hypoxie aangewezen kan worden, zouden deze progestagenen van groot belang kunnen zijn (Tennent-Brown et al., 2015). De vraag is echter welke rol deze verhoogde concentratie progestagenen nu net spelen in de etiologie van NMS (Aleman et al., 2017).

Om de theorie te ondersteunen dat progestagenen een rol zouden kunnen spelen in de pathogenese van NMS, werd er een proef opgesteld waarbij men een infuus met allopregnanolone (een derivaat van pregnenolone) toediende aan een gezond, neonataal veulen (Madigan et al., 2012). Het doel van deze proef was om te onderzoeken of het veulen hierdoor symptomen gelijkaardig aan NMS zou vertonen.

Figuur 4: overzicht van de synthese van progestagenen en hun pathways in de hersenen. (Uit: Aleman et al., 2017)

De figuur geeft ook weer hoe de progestagenen een effect uitoefenen op de neurologische ontwikkeling en het bewustzijn van het dier (Aleman et al., 2013). Progesteron en zijn derivaten beïnvloeden de gentranscriptie, belangrijk voor neurologische ontwikkeling. Progesteron fungeert ook als precursor voor allopregnanolone, dat inwerkt op de GABAA-receptor en zo veranderingen in het bewustzijn (inhibitie) veroorzaakt (Aleman et al., 2017).

17 Dat was ook het geval. Wanneer allopregnanolone werd toegediend, ging het veulen liggen en reageerde het niet meer op stimuli van buitenaf. Op het moment dat men stopte met de toediening van het infuus, verdwenen de zenuwsymptomen weer geleidelijk (Madigan et al., 2012). Door dit experiment vermoedt men dat bij sommige veulens met NMS de symptomen veroorzaakt worden door een verminderde of afwezige daling van progestagenen. Deze theorie zou ook verklaren waarom 80% van de veulens met NMS volledig herstel vertonen, zonder blijvende neurologische schade (Aleman et al., 2017)

2.2.4.2.3. Oorzaak verhoogde concentratie progestagenen

Wat is dan de oorzaak van deze verhoogde concentratie aan progestagenen bij sommige veulens? Hier zijn verschillende mogelijke theorieën over. Er is aangewezen dat allopregnanolone, één van de neurosteroïden, stijgt wanneer de foetus een periode van stress of hypoxie ondergaat tijdens de dracht.

Door de hypoxie ontstaat er namelijk een verhoogde expressie van het enzym 5-α-reductase, wat verantwoordelijk is voor de synthese van allopregnanolone uit progesteron (Hirst et al., 2006). Eenzelfde mechanisme is ook na de partus nog actief, dus op dat moment kan hypoxie nog steeds een stijging van allopregnanolone veroorzaken, wat vervolgens mee bijdraagt aan de slaperige toestand van het veulen (Billiards et al., 2002). Men denkt dat de stijging van allopregnanolone als reactie op hypoxie of een andere stress factor, een beschermende functie uitoefent op de zenuwen en zo hersenschade beperkt (Hirst et al., 2008). Bij ratten is er reeds aangetoond dat progesteron en allopregnanolone de zenuwen beschermen wanneer er traumatische hersenschade optreedt (Djebaili et al., 2005). Ook bij schapen heeft men aangetoond dat een infuus met pregnenolone ervoor zorgt dat het centraal zenuwstelsel minder geëxciteerd wordt en convulsies worden tegengegaan (Nicol et al., 1999). Het werkingsmechanisme hierachter is dat allopregnanolone inwerkt op de GABAA-receptor, waar het een hyperpolarisatie veroorzaakt. Deze hyperpolarisatie leidt tot verminderde neuronale excitatie, wat de zenuw minder gevoelig maakt voor excitotoxische celdood (Tennent-Brown et al., 2015).

Bovenstaande theorie suggereert eigenlijk dat de verhoogde concentratie progestagenen bij een veulen met NMS het gevolg is van een beschermende reactie van het lichaam tegen extra schade. Het is dan dus niet de oorzaak van NMS, maar een gevolg ervan. Men weet dus eigenlijk nog niet of de verhoogde concentratie progestagenen nu pathologisch is (NMS), of dat ze juist ontstaat als beschermingsreactie van het lichaam tegen nog meer schade (Tennent-Brown et al., 2015).

Eenzelfde mechanisme ziet men bij adenosine. Adenosine is één van de neuro-inhibitorische factoren die er mee voor zorgt dat het veulen tijdens de dracht in slaap wordt gehouden (zie eerder). Wanneer er een periode van hypoxie optreedt, wordt adenosine zeer snel vrijgezet, waarbij het zorgt voor het uitschakelen van de cerebrale corticale elektrische activiteit. Dat zorgt ervoor dat de hersenen plots 95%

minder zuurstof nodig hebben, waardoor neuronale schade beperkt wordt (Mellor et al., 2005). Als de periode van hypoxie niet langer dan zes minuten duurt, hebben de hersenen dankzij dit systeem geen enkele schade opgelopen (Aleman et al., 2017).

Wanneer het veulen tijdens de partus niet de juiste signalen krijgt voor de overgang van het leven in utero naar ex utero, kan dat ook zorgen voor een verhoogde concentratie progestagenen. Meer specifiek moet het veulen een bepaalde druk op de thorax ervaren tijdens de passage door het geboortekanaal, opdat het veulen goed de overgang naar het leven buiten de baarmoeder kan maken.

Bij een zeer snelle partus of een keizersnede wordt er geen of slechts kortstondige druk uitgeoefend op de thorax, wat problemen kan geven doordat er in zo’n situatie te weinig signalen zijn gegeven aan het veulen (Tennent-Brown et al., 2015). Er is in dat geval dus een gefaalde volledige transitie van de in utero staat naar het leven buiten de baarmoeder (Aleman et al., 2017).

18 2.2.4.2.4. Niet alleen bij NMS

Het is belangrijk om ook stil te staan bij het feit dat niet alleen veulens met NMS een verhoogde concentratie progestagenen hebben, ook zieke neonatale veulens in het algemeen vertonen een verhoogd gehalte aan progestagenen. Deze stijging van progestagenen zou ook in dat geval kunnen optreden als een beschermende reactie van het lichaam, om hersenschade tegen te gaan (Tennent-Brown et al., 2015).

Er is ook een correlatie tussen de klinische toestand van het veulen en de concentratie van de progestagenen: hoe slechter de toestand, hoe hoger de concentratie. Volgens hetzelfde principe zal er ook een daling van de progestageen concentratie gebeuren wanneer de toestand van het veulen verbetert (Tennent-Brown et al., 2015). De concentratie progestagenen zou op die manier dus als parameter gebruikt kunnen worden voor de klinische toestand van het veulen. Het is echter moeilijk om een goede interpretatie te maken van het verband tussen de concentratie progestagenen en het gedrag van het veulen. Er kunnen namelijk verschillen zijn tussen de concentratie progestagenen in het plasma, het centraal zenuwstelsel en het cerebrospinaal vocht. Daarnaast zijn er ook nog enzymen en steroïd precursoren die een rol kunnen spelen in de synthese, conversie en metabolisatie van de progestagenen (Giatti et al., 2015).

Aangezien een gestegen concentratie progestagenen niet alleen gezien wordt bij dummy-veulens, maar ook bij neonati met andere ziektes, geeft het stof tot nadenken. Zoals eerder gezegd, kan het goed zijn dat de stijging van progestagenen een algemene beschermingsreactie is van het lichaam om op die manier hersenschade zo veel mogelijk tegen te gaan. In dat geval is het dus geen specifieke component van de pathogenese van NMS (Tennent-Brown et al., 2015).