Uit bovenstaande literatuurstudie blijkt dat de etiologie en pathogenese van een dummy-veulen geen eenduidig gegeven is, ondanks de vele onderzoeken die hier al naar gedaan zijn. Er kan vrij zeker gesteld worden dat hypoxie tijdens de perinatale periode één van de oorzaken van NMS is, maar zeker niet de enige. Er zijn namelijk te veel elementen die niet stroken met hypoxie als enige oorzaak. Dat is de reden waarom er een nieuwe mogelijke hypothese omtrent de etiologie van NMS is ontstaan, met name de hypothese gerelateerd aan een persisterend verhoogde concentratie aan progestagenen. Het verhoogd gehalte veroorzaakt, via een inhiberende werking op het centraal zenuwstelsel, de symptomen van een dummy veulen.
De precieze rol van deze verhoogde concentratie progestagenen bij veulens met NMS roept echter nog veel vragen op.
Verschillende onderzoeken wijzen inderdaad uit dat veulens met NMS een verhoogd gehalte aan progestagenen vertonen, terwijl deze normaal gezien een snelle daling moeten vertonen na de geboorte. Deze progestagenen oefenen een inhiberende werking uit op het centraal zenuwstelsel, door het veroorzaken van een hyperpolarisatie van de GABAA-receptor (Tennent-Brown et al., 2015).
Wat echter nog niet volledig achterhaald is, is de reden waarom deze progestagenen nu net aan een verhoogde concentratie aanwezig blijven. Het kan veroorzaakt worden door een gebrek aan de juiste signalen tijdens de partus, meer bepaald door een te milde of te korte compressie van de thorax van het veulen (Tennent-Brown et al., 2015). In dat geval zou de hoge concentratie aan progestagenen bijgevolg aan de oorzaak kunnen liggen van de pathologie neonatal maladjustment syndrome. Het veulen heeft te weinig signalen gekregen tijdens de partus, waardoor de progestagenen niet gaan dalen en ze vervolgens door hun neuro-inhiberend effect de symptomen van een dummy-veulen veroorzaken.
De gestegen progestagenen kunnen echter ook veroorzaakt worden door een beschermingsreactie van het lichaam, als reactie op een periode van stress of hypoxie (Hirst et al., 2006). In dat tweede geval liggen de progestagenen dus niet aan de oorzaak van NMS, maar vormen ze juist een beschermende factor voor het veulen tegen ergere schade. Door de hyperpolarisatie van de GABAA-receptoren, wordt neuronale excitatie tegengegaan en daardoor worden de zenuwen minder gevoelig voor excitotoxische celdood (Tennent-Brown et al., 2015). Deze redenering sluit eveneens aan bij het feit dat ook bij neonatale veulens met een andere ziekte dan NMS een verhoogde concentratie progestagenen gemeten wordt (Tennent-Brown et al., 2015). Het is dus geen specifiek gegeven dat uitsluitend wordt gezien bij dummy-veulens.
Ongeacht of de verhoogde concentratie progestagenen nu een oorzaak is van NMS, of dat het eerder een beschermende rol uitoefent, heeft deze waarneming wel aanleiding gegeven tot een nieuwe behandelingsmethode, meer bepaald de Madigan Foal Squeeze Procedure. Wat deze behandelingsmethode net inhoudt en hoe deze wordt toegepast, werd reeds uitgelegd in de literatuurstudie zelf. De thoracale compressie bij het veulen, die met deze techniek veroorzaakt wordt, geeft aanleiding tot twee verschillende reacties van het lichaam. Enerzijds komt het veulen in een soort slaaptoestand terecht, die ontstaat door activatie van een tot nog toe onbeschreven neuro-inhibitorische, overheersende reflex. Deze reflex is bij verschillende diersoorten reeds aangetoond (Bekoff en Sabichi, 1987; Aleman et al., 2017). Anderzijds wordt er door de compressie een trigger geactiveerd, die leidt tot de vrijstelling van noradrenaline uit de locus coeruleus. Dit noradrenaline oefent een stimulerend effect uit op de hersenen. Op het moment dat de druk op de thorax weer wordt opgeheven, wordt er een hoge concentratie aan 17-β-oestradiol vrijgezet, die de locus coeruleus op zijn beurt weer stimuleert om nog meer noradrenaline vrij te zetten. Op die manier is er na de squeeze een hoge concentratie aan neurostimulerende stoffen aanwezig, die de neuro-inhibitie door de nog aanwezige progestagenen kunnen overwinnen. Daardoor kan het veulen na de squeeze-procedure plots wel normaal gedrag van een neonataal veulen vertonen (Aleman et al., 2017).
De squeeze-techniek vormt een zeer mooie aanvulling voor de reeds bestaande conventionele behandeling van een dummy-veulen. Deze conventionele behandeling is zeer arbeidsintensief en kan daarom vaak uitsluitend in kliniekomstandigheden gebeuren. Dit heeft tot gevolg dat de kostprijs sterk
28 Tabel 2: vergelijking tussen conventionele behandeling en behandeling met de squeeze-techniek.
kan oplopen en veel eigenaars daarom snel afhaken. De squeeze-procedure daarentegen is zeer goedkoop en kan heel gemakkelijk bij de eigenaar thuis uitgevoerd worden, wat een groot voordeel is.
In de onderstaande tabel (Tabel 2) worden beide behandelmethodes naast elkaar geplaatst, om op die manier een mooi overzicht te geven van de momenteel bestaande behandelingsopties voor een dummy-veulen.
CONVENTIONELE BEHANDELING SQUEEZE-TECHNIEK
OMSCHRIJVING - Monitoring immuniteit - Antimicrobiële therapie
een lang, zacht touw, dat in drie lussen om de thorax wordt aangebracht
WERKING Symptomatisch, ondersteunend Externe prikkel, met als doel een overwicht van
RESULTAAT 80% kans op volledig herstel 80% kans op volledig herstel 3,7 keer meer kans op sneller herstel dan wanneer uitsluitend conventionele behandeling
Het is belangrijk om te beseffen dat de squeeze-techniek geen wondermiddel is waarmee elk dummy-veulen onmiddellijk genezen is. Alle onderzoeken omtrent de squeeze-techniek geven aan dat sommige dummy-veulens geen enkele verbetering vertonen na het toepassen van de squeeze. Anderen vertonen slechts een gedeeltelijke verbetering. Aan de andere kant, de squeeze-techniek is zeer makkelijk toe te passen, het is niet duur en het brengt geen grote risico’s met zich mee voor het veulen. Daarom is het zeker de moeite waard om deze techniek uit te voeren wanneer je als dierenarts bij een dummy-veulen geroepen wordt. Als de squeeze geen effect blijkt te hebben op het veulen, kan er op dat moment nog steeds overgegaan worden op de conventionele behandeling, zonder dat er veel kostbare tijd verloren is gegaan. Ook het feit dat de tijd tot volledig herstel sterk ingekort kan worden wanneer gebruik gemaakt wordt van deze techniek, al dan niet in combinatie met de conventionele ondersteunende behandeling, is een groot pluspunt.
Op de volgende pagina is er een stappenplan weergegeven, dat vertrekt vanuit een neonataal veulen dat onmiddellijk of kort na de geboorte afwijkend gedrag en/of zenuwsymptomen vertoont (Figuur 11).
Vanuit deze kenmerken worden de verschillende mogelijke oorzaken weergegeven, waarna er verder toegespitst wordt op een dummy-veulen. De verschillende oorzaken worden weergegeven, waarna de verschillende behandelingsopties worden opgesomd, met elk hun voor- en nadelen.
29
Neonataal veulen <72 uur na partus met afwijkend gedrag en/of zenuwsymptomen:
DUMMY-VEULEN
30 Uit al het bovenstaande kan geconcludeerd worden dat, ondanks enkele nieuwe inzichten, er nog steeds veel vragen zijn omtrent de pathologie van een dummy-veulen. Welke specifieke rol spelen de progestagenen in de pathogenese van een dummy-veulen? Zijn er nog andere oorzaken die aan de basis van de pathologie kunnen liggen? Is het mogelijk om een diagnostische tool te ontwikkelen waarmee een dummy veulen correct en snel gediagnosticeerd kan worden? Zijn er, naast de squeeze-techniek, nog behandelingen mogelijk waarmee de oorzaak van de pathologie wordt aangepakt, in plaats van alleen de symptomen?
Ondanks alle vragen die er nog zijn, kan er met de conventionele behandeling, die voornamelijk ondersteunend en symptomatisch werkt, reeds een slagingspercentage van 80% behaald worden. De squeeze-methode veroorzaakt geen stijging van dit slagingspercentage, maar het kan wel het genezingsproces versnellen zonder dat het nadelige effecten met zich meebrengt. In dat opzicht is het, zeker voor een eerstelijnsdierenarts, een zeer zinvolle behandelingsmethode voor een dummy-veulen.
31
Referentielijst
Aleman, M., Pickles, K.J., Conley, A.J., Stanley, S., Haggett, E., Toth, B., Madigan, J.E., 2013. Abnormal plasma neuroactive progestagen derivatives in ill, neonatal foals presented to the neonatal intensive care unit. Equine veterinary journal 45, 661-665.
Aleman, M., Weich, K.M., Madigan, J.E., 2017. Survey of Veterinarians Using a Novel Physical Compression Squeeze Procedure in the Management of Neonatal Maladjustment Syndrome in Foals.
Animals 7.
Bailey, P., 2015. Newborn horses give clues to autism. https://www.ucdavis.edu/news/newborn-horses-give-clues-autism/ (laatst geconsulteerd op 25/05/2019.
Barton, M.H., Ferguson, D., Davis, P.J., Moore, J.N., 1997. The effects of pentoxifylline infusion on plasma 6-keto-prostaglandin F1 alpha and ex vivo endotoxin-induced tumour necrosis factor activity in horses. Journal of veterinary pharmacology and therapeutics 20, 487-492.
Bernard W.V., Reimer, J.M., Cudd, T., Hewlett, A.A., 1995. Historical factors, clinicopathologic findings, clinical features, and outcome of equine neonates presenting, with or developing signs of central nervous system disease. American Association of Equine Practitioners 41, pp. 222-223.
Bear, R.J., Mellor, D.J., 2017. Kangaroo Mother Care 1: Alleviation of Physiological Problems in Premature Infants. The Journal of perinatal education 26, 117-124.
Bekoff, A., Sabichi, A.L., 1987. Sensory control of the initiation of hatching in chicks: effects of a local anesthetic injected into the neck. Developmental psychobiology 20, 489-495.
Billiards, S.S., Walker, D.W., Canny, B.J., Hirst, J.J., 2002. Endotoxin increases sleep and brain allopregnanolone concentrations in newborn lambs. Pediatric research 52, 892-899.
Brinsco, S.P., Blanchard, T.L., Varner, D.D., Schumacher, J., Love, C.C., Hinrichs, K., Hartman, D., 2011. Management of the pregnant mare. In: Equine reproduction, Third Edn. Mosby Elsevier, Maryland Heights, MO, USA, pp. 124-128.
Brinsco, S.P., Blanchard, T.L., Varner, D.D., Schumacher, J., Love, C.C., Hinrichs, K., Hartman, D., 2011. Routine management of the neonatal foal. In: Equine reproduction, Third Edn. Mosby Elsevier, Maryland Heights, MO, USA, pp. 144-146.
Chavatte, P., Holtan, D., Ousey, J.C., Rossdale, P.D., 1997. Biosynthesis and possible biological roles of progestagens during equine pregnancy and in the newborn foal. Equine veterinary journal.
Supplement, 89-95.
Crossley, K.J., Nicol, M.B., Hirst, J.J., Walker, D.W., Thorburn, G.D., 1997. Suppression of arousal by progesterone in fetal sheep. Reproduction, fertility, and development 9, 767-773.
Crossley, K.J., Walker, D.W., Beart, P.M., Hirst, J.J., 2000. Characterisation of GABA(A) receptors in fetal, neonatal and adult ovine brain: region and age related changes and the effects of allopregnanolone. Neuropharmacology 39, 1514-1522.
Diesch, T.J., Mellor, D.J., 2013. Birth transitions: pathophysiology, the onset of consciousness and possible implications for neonatal maladjustment syndrome in the foal. Equine veterinary journal 45, 656-660.
Djebaili, M., Guo, Q., Pettus, E.H., Hoffman, S.W., Stein, D.G., 2005. The neurosteroids progesterone and allopregnanolone reduce cell death, gliosis, and functional deficits after traumatic brain injury in rats.
Journal of neurotrauma 22, 106-118.
Fowden, A.L., Forhead, A.J., Ousey, J.C., 2012. Endocrine adaptations in the foal over the perinatal period. Equine veterinary journal. Supplement, 130-139.
Fowden, A.L., Li, J., Forhead, A.J., 1998. Glucocorticoids and the preparation for life after birth: are there long-term consequences of the life insurance? Proceedings of the Nutrition Society 57, 113-122.
Fowden, A.L., Silver, M., 1995. Comparative development of the pituitary-adrenal axis in the fetal foal and lamb. Reproduction in domestic animals 30, 170-177.
32 Giatti, S., Garcia-Segura, L.M., Melcangi, R.C., 2015. New steps forward in the neuroactive steroid field.
The Journal of steroid biochemistry and molecular biology 153, 127-134.
Green, S.L., 1993. Current perspectives on equine neonatal maladjustment syndrome. The compendium on continuing education for the practicing veterinarian, 1550-1552.
Hirst, J.J., Palliser, H.K., Yates, D.M., Yawno, T., Walker, D.W., 2008. Neurosteroids in the fetus and neonate: potential protective role in compromised pregnancies. Neurochemistry international 52, 602-610.
Hirst, J.J., Yawno, T., Nguyen, P., Walker, D.W., 2006. Stress in pregnancy activates neurosteroid production in the fetal brain. Neuroendocrinology 84, 264-274.
Jose-Cunilleras, E., Viu, J., Corradini, I., Armengou, L., Cesarini, C., Monreal, L., 2012. Energy expenditure of critically ill neonatal foals. Equine veterinary journal. Supplement, 48-51.
Kalay, S., Islek, A., Ozturk, A., Kalay, Z., Elpek, O., Aldemir, H., Akcakus, M., Oygur, N., 2014.
Pentoxifylline therapy attenuates intestinal injury in rat pups with hypoxic ischemic encephalopathy. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians 27, 1476-1480.
Liggins, G.C., 1994. The role of cortisol in preparing the fetus for birth. Reproduction, fertility, and development 6, 141-150.
MacKay, R.J., 2005. Neurologic disorders of neonatal foals. The Veterinary clinics of North America.
Equine practice 21, 387-406, vii.
Madigan, J.E., Haggettt, E.F., Pickles, K.J., Conley, A., Stanley, S., Moeller, B., Toth, B., Aleman, M., 2012. Allopregnanolone infusion induced neurobehavioural alterations in a neonatal foal: is this a clue to the pathogenesis of neonatal maladjustment syndrome? Equine veterinary journal. Supplement, 109-112.
Madigan, J.E., 2013. Neonatal maladjustment syndrome. In: The manual of equine neonatal medicine, Fourth Edn. Live Oak Publishing, Woodland, CA, USA, pp. 131-134.
Madigan, J.E., 2013. Normal equine labor, delivery and newborn foal vital signs. In: The manual of equine neonatal medicine, Fourth Edn. Live Oak Publishing, Woodland, CA, USA, pp. 17-19.
Madigan, J.E., 2013. Physical exam of the equine neonate. In: The manual of equine neonatal medicine, Fourth Edn. Live Oak Publishing, Woodland, CA, USA, pp. 43-49.
Magdesian, K.G., 2017. Antimicrobial Pharmacology for the Neonatal Foal. Vet Clin North Am Equine Pract 33, 47-65.
McAuliffe, J.J., Miles, L., Vorhees, C.V., 2006. Adult neurological function following neonatal hypoxia-ischemia in a mouse model of the term neonate: water maze performance is dependent on separable cognitive and motor components. Brain Res 1118, 208-221.
McCallie, K.R., Gaikwad, N.W., Castillo Cuadrado, M.E., Aleman, M., Madigan, J.E., Stevenson, D.K., Bhutani, V.K., 2017. Skin-to-skin contact after birth and the natural course of neurosteroid levels in healthy term newborns. Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association 37, 591-595.
McEwen, B., 2002. Estrogen actions throughout the brain. Recent progress in hormone research 57, 357-384.
Mellor, D.J., Diesch, T.J., 2006. Onset of sentience: The potential for suffering in fetal and newborn farm animals. Appl Anim Behav Sci 100, 48-57.
Mellor, D.J., Diesch, T.J., 2007. Birth and hatching: key events in the onset of awareness in the lamb and chick. New Zealand veterinary journal 55, 51-60.
Mellor, D.J., Diesch, T.J., Gunn, A.J., Bennet, L., 2005. The importance of 'awareness' for understanding fetal pain. Brain Res Rev 49, 455-471.
33 Nicol, M.B., Hirst, J.J., Walker, D., 1999. Effects of pregnanolone on behavioural parameters and the responses to GABA(A) receptor antagonists in the late gestation fetal sheep. Neuropharmacology 38, 49-63.
Nicol, M.B., Hirst, J.J., Walker, D.W., Thorburn, G.D., 1997. Effect of alteration of maternal plasma progesterone concentrations on fetal behavioural state during late gestation. Journal of Endocrinology 152, 379-386.
Reed, S.M., Bayly, W.M., Sellon, D.C., 2018. Seizures and sleep disorders. In: Equine internal medicine, Fourth Edn. Elsevier, St. Louis, MO, USA, pp. 606-607.
Ringger, N.C., Giguere, S., Morresey, P.R., Yang, C., Shaw, G., 2011. Biomarkers of brain injury in foals with hypoxic-ischemic encephalopathy. Journal of veterinary internal medicine 25, 132-137.
Sjaastad, O.V., Hove, K., Sand, O., 2010. The nervous system. In: Physiology of domestic animals, Second Edn. Scandinavian Veterinary Press, Oslo, Norway, pp. 112-120.
Tennent-Brown, B.S., Morrice, A.V., Reed, S., 2015. The equine neonatal central nervous system:
development and diseases. The Veterinary clinics of North America. Equine practice 31, 587-600.
Toth, B., Aleman, M., Brosnan, R.J., Dickinson, P.J., Conley, A.J., Stanley, S.D., Nogradi, N., Williams, C.D., Madigan, J.E., 2012. Evaluation of squeeze-induced somnolence in neonatal foals. American journal of veterinary research 73, 1881-1889.