Endothelial cell transcriptional regulation in vascular disease
Sol, Marloes
DOI:
10.33612/diss.136419916
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from
it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Sol, M. (2020). Endothelial cell transcriptional regulation in vascular disease. University of Groningen.
https://doi.org/10.33612/diss.136419916
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse samenvatting
Dankwoord
About the author
NEDERLANDSE SAMENVATTING
Tot op heden bestaan er geen genezende behandelingen voor de aandoeningen glomerulosclerose en atherosclerose. Glomerulosclerose is een chronische nieraandoening waarbij zich littekenweefsel vormt in de filterorganen van de nier, de glomeruli, waardoor filtratie van bloed in de glomeruli wordt verminderd. Er treedt hierdoor tevens verlies van essentiële eiwitten uit het bloed op, die in de urine terecht komen en verloren gaan (proteïnurie). Glomerulosclerose is een ziekteproces dat voorkomt bij patiënten met verschillende nierziekten, waaronder diabetische nefropathie (DN) en Focale Segmentele Glomerulosclerose (FSGS). Bij patiënten met glomerulosclerose, verslechtert de nierfunctie progressief (ontwikkeling nierfalen). Als gevolg hiervan moeten deze patiënten veelal niervervangende therapie (dialyse of niertransplantatie) ondergaan om te overleven. Atherosclerose is een chronische ziekte aan de grotere slagaders (arteriën) waarbij verdikking van de vaatwand leidt tot de vernauwing van het bloedvat. Als gevolg van de vernauwing komt er onvoldoende bloed met zuurstof en voedingsstoffen in het betreffende orgaan waardoor er klinische symptomen kunnen ontstaan. Voorbeelden hiervan zijn het ontstaan van een hartinfarct bij een vernauwing van een kransslagader in het hart, of een herseninfarct bij een vernauwing van de halsslagader.
Endotheelcellen vormen de binnenste cellaag van alle bloedvaten. Het endotheel is belangrijk in de regulatie van vele processen die zich in de bloedvatwand afspelen, zoals de uitwisseling van zuurstof en voedingstoffen, vasomotorische activiteit (vaatverwijding en vaatvernauwing), vasculaire permeabiliteit, ontstekingsreacties, angiogenese (vaatvorming) en hemostase (bloedstolling). Door de regulatie van deze processen zorgen endotheelcellen voor het behoud van vasculaire homeostase. Het niet goed functioneren van het endotheel, ook wel endotheeldisfunctie genoemd, is een essentieel onderdeel van de ontwikkeling van zowel glomerulosclerose als atherosclerose. Om de ontwikkeling en progressie van glomerulosclerose en atherosclerose te stoppen is meer kennis nodig over de oorzaak van het ontstaan van endotheeldisfunctie bij deze aandoeningen.
Veranderingen in gen- en eiwitexpressiepatronen kunnen de eigenschappen van endotheelcellen veranderen waardoor endotheeldisfunctie kan ontstaan. Dergelijke veranderende patronen kunnen worden veroorzaakt door epigenetische, transcriptionele en translationele mechanismen. Het doel van het onderzoek beschreven in dit proefschrift was daarom het identificeren en bestuderen van epigenetische, transcriptionele en translationele processen die betrokken zijn bij de verandering van de gen- en
eiwitexpressiepatronen in endotheelcellen in de context van glomerulosclerose en atherosclerose. Hierbij werd gefocust op processen gemedieerd door het epigenetische enzym Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2), de kinase Mitogen-Activated Protein Kinase 7 (MAPK7) en de transcriptiefactor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma (PPARɣ).
Het ontstaan van endotheeldisfunctie is essentieel in de ontwikkeling van glomerulosclerose zoals blijkt uit de literatuurstudie beschreven in hoofdstuk 2. Bloedfiltratie en urineproductie vinden plaats in de functionele units in de nier, de nefronen. In een nefron vindt de bloedfiltratie plaats in de glomerulus. In de glomeruli is de glomerulaire filtratie barrière (GFB) verantwoordelijk voor de bloedfiltratie. De GFB bestaat uit glomerulaire endotheelcellen (GEnCs), de glomerulaire basaal membraan en podocyten (figuur 1). GEnCs vormen de glomerulaire capillairen en de eerste cellulaire barrière in de GFB. Mesangiale cellen bevinden zich tussen de glomerulaire capillairen. GEnCs, podocyten en mesangiale cellen communiceren met elkaar en kunnen elkaars functie beïnvloeden.
Figuur 1. Schematische afbeelding van een nier, een nefron en een glomerulus. (A) Bloedfiltratie en
urineproductie vinden plaats in de functionele units in de nier, de nefronen. In de nefronen vindt de bloedfiltratie plaats in de glomerulus. (B) In de glomerulus is de glomerulaire filtratie barrière (GFB), bestaande uit glomerulaire endotheelcellen (GEnCs), de glomerulaire basaal membraan (GBM) en podocyten, verantwoordelijk voor de bloedfiltratie. GEnCs vormen de glomerulaire capillairen en de eerste cellulaire barrière in de GFB. Mesangiale cellen bevinden zich tussen de glomerulaire capillairen. GEnCs, podocyten en mesangiale cellen communiceren met elkaar en beïnvloeden elkaars functie.
Er is veel onderzoek gedaan naar de rol van schade aan podocyten en activatie van mesangiale cellen in de ontwikkeling van glomerulosclerose. De rol van GEnCs in de ontwikkeling van glomerulosclerose is echter onderbelicht. Uit onze literatuurstudie
kwam naar voren dat 1) GEnC-disfunctie optreedt in een heel vroeg stadium van de ontwikkeling van glomerulosclerose in FSGS en DN, 2) GEnC-disfunctie vooraf gaat aan en bijdraagt aan schade aan podocyten en bijdraagt aan de activatie van mesangiale cellen, en 3) GEnC-disfunctie alléén al voldoende is om proteïnurie te ontwikkelen. Gezien het belang van GEnCs in de beginfase van de ontwikkeling van glomerulosclerose, vormt het glomerulaire endotheel een potentieel cellulair doelwit voor farmacologische interventie in de ontwikkeling en progressie van glomerulosclerotische ziekten zoals FSGS en DN.
In gezonde toestand zijn GEnCs bedekt met een endotheliale glycocalyx. De endotheliale glycocalyx is een negatief geladen gel-achtige laag bestaande uit proteoglycanen met covalent gebonden glycosaminoglycaan-zijketens. De endotheliale glycocalyx bevindt zich aan de binnenzijde van het bloedvat en is in direct contact met het bloed. De endotheliale glycocalyx draagt bij aan een goede bloedfiltratie. In DN treedt GEnC-disfunctie op en dit uit zich onder andere door een minder dikke glycocalyx dat zorgt voor een verhoogde permeabiliteit van de filtratiebarrière en geassocieerd is met proteïnurie en nierfalen. In hoofdstuk 3 is onderzocht hoe een verminderde dikte van de endotheliale glycocalyx ontstaat en of het epigenetische enzym Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) hierbij betrokken is. In gekweekte GEnCs werd aangetoond dat EZH2 inderdaad betrokken is bij een verlies van de endotheliale glycocalyx. EZH2 plaatst een epigenetische markering op histon 3 door trimethylatie van lysine 27 (H3K27me3), waardoor een meer gesloten conformatie van het DNA ontstaat en genexpressie wordt verhinderd. Hierdoor verlaagt EZH2 de expressie van glycocalyx-geassocieerde genen die belangrijk zijn bij de opbouw van de endotheliale glycocalyx. Voorgaande leidt tot een minder dikke glycocalyx. Vervolgens werd onderzocht of de gevonden resultaten in gekweekte GEnCs ook aanwezig waren in de nieren van muizen met DN en in nierbiopten van DN patiënten. In het muismodel voor DN werd een verhoging van H3K27me3 vastgesteld in GEnCs. In nierbiopten van DN patiënten werd naast een verhoging van H3K27me3 ook een verhoging van EZH2 in GEnCs aangetoond. Zowel in muizen en patiënten waren de verhoging van H3K27me3 en/of EZH2 geassocieerd met een minder dikke endotheliale glycocalyx. Tezamen geven deze resultaten aan dat EZH2-gemedieerde trimethylatie van H3K27 belangrijk is voor de waargenomen minder dikke endotheliale glycocalyx bij zowel experimentele (muizen) als klinische (menselijke) DN.
Naar aanleiding van de resultaten beschreven in hoofdstuk 3, hebben we in hoofdstuk
4 onderzocht of EZH2 in (glomerulair) endotheel verlaagd kan worden (resulterend
in verlaagde niveaus van H3K27me3) in muizen die lijden aan DN, en, zo ja, of dit
resulteert in een verlaging van de ernst van DN. Om EZH2 specifiek in het (glomerulair) endotheel te verlagen is een endotheel cel-specifieke aflevering van siRNA tegen EZH2 gebruikt. Het siRNA tegen EZH2 (siEZH2) breekt EZH2 mRNA af, waardoor EZH2 eiwit niet of veel minder wordt geproduceerd. Om het siRNA tegen EZH2 specifiek in het endotheel af te leveren, werd het siRNA verpakt in liposomen die het kationische lipide SAINT bevatten, ook wel SAINT-O-Somen (SOS) genoemd. De SOS met daarin siEZH2 werden met behulp van een gekoppeld antilichaam gericht tegen E-selectine succesvol afgeleverd aan GEnCs in de muizen met DN. Er werd echter geen vermindering van EZH2 eiwit en H3K27me3 waargenomen in siEZH2-behandelde muizen ten opzichte van controle-behandelde muizen. Desondanks leek de behandeling met siEZH2 de mate van glomerulosclerose te verminderen en werd een vermindering in het glomerulaire perfusie-oppervlak voorkomen, wat wijst op een verbeterde doorbloeding van de glomeruli. Er werd geen verschil gemeten in de dikte van de endotheliale glycocalyx na behandeling met siEZH2 ten opzichte van controle-behandelde muizen. Na behandeling met siEZH2 namen de plasma creatinine waarden toe en was de creatinine klaring verlaagd, wat wijst op een verslechtering van de nierfunctie. Mogelijk is het tijdstip van de analyse van EZH2 en H3K27me3 na behandeling met siEZH2-SOS niet optimaal geweest, met als gevolg een gebrek aan een waarneembare afname in de expressie van EZH2 eiwit en de aanwezigheid van H3K27me3. Op basis van deze gegevens is het nog niet duidelijk of een geïnduceerde afname van EZH2 in GEnCs een gunstig effect kan hebben op de ontwikkeling van glomerulosclerose in DN. Dit zal in toekomstig onderzoek nader moeten worden onderzocht.
Heparanase (HPSE) is het enzym dat een essentieel onderdeel van de endotheliale glycocalyx, heparan sulfaat, afbreekt. Glomerulaire expressie van HPSE is verhoogd bij veel glomerulaire ziekten en hangt samen met de ontwikkeling van proteïnurie. In
hoofdstuk 5 is het onderzoek beschreven waarin we de causaliteit tussen transcriptionele
regulatie van HPSE door de transcriptiefactor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-gamma (PPARɣ) en de ontwikkeling van proteïnurie hebben onderzocht. Gebruikmakend van een ratmodel voor FSGS werd aangetoond dat de glomerulaire HPSE-expressie bij FSGS is verhoogd, wat geassocieerd was met proteïnurie en verminderde glomerulaire heparan sulfaat expressie. Behandeling met een PPARɣ-activator normaliseerde glomerulaire HPSE en heparan sulfaat expressie, wat suggereert dat PPARɣ de glomerulaire HPSE expressie remt. Omgekeerd veroorzaakte een remmer van PPARɣ een verhoogde glomerulaire HPSE expressie en verminderde glomerulaire heparan sulfaat expressie in gezonde ratten, wat geassocieerd was met de ontwikkeling van proteïnurie. In gekweekte podocyten en GEnCs werd daarnaast aangetoond dat PPARɣ de expressie van HPSE reguleert door direct aan DNA sequenties te binden die
coderen voor HPSE. Deze bevindingen geven aan dat PPARɣ de transcriptie van HPSE remt en dat PPARɣ-activators de mate van proteïnurie kunnen verminderen door de glomerulaire HPSE expressie via transcriptionele regulatie te verlagen.
Ook bij atherosclerose speelt endotheeldisfunctie een belangrijke rol. Bij atherosclerose kunnen endotheelcellen het proces van endotheel-naar-mesenchym transitie (EndMT) ondergaan. EndMT is een vorm van endotheeldisfunctie waarbij endotheelcellen het endotheel fenotype en essentiële endotheel functies verliezen en een mesenchymaal fenotype aannemen; de cellen die hierbij ontstaan kunnen vervolgens bijdragen aan de verdikking van de vaatwand. Normaliter worden endotheelcellen beschermd tegen EndMT door de bloedstroom die parallel loopt ten opzichte van de endotheelcellen in het bloedvat. Deze richting van de bloedstroom wordt laminaire stroming genoemd en beschermt het endotheel door activatie van de Mitogen-Activated Protein Kinase 7 (MAPK7)-signaalroute in endotheelcellen. In atherosclerose blijkt deze signaalroute te zijn verstoord. In ons laboratorium is eerder aangetoond dat laminaire bloedstroming, naast het activeren van MAPK7, ook de expressie van EZH2 vermindert. Er werd waargenomen dat vermindering van EZH2 op zijn beurt activatie van MAPK7 bewerkstelligt. Dit duidt op een mogelijke onderlinge interactie tussen MAPK7 en EZH2. In hoofdstuk 6 van dit proefschrift is daarom onderzocht of er daadwerkelijk interactie tussen MAPK7 en EZH2 bestaat in endotheelcellen, hoe deze interactie precies tot stand komt en of veranderingen in de balans tussen EZH2 en MAPK7 betrokken zijn bij de inductie van EndMT en atherosclerose. Er werd aangetoond dat er inderdaad onderlinge interactie tussen MAPK7 en EZH2 bestaat en dat MAPK7 activatie een vermindering van EZH2 induceert via de expressie van microRNA-101. EZH2 vermindert, via epigenetische mechanismen, indirect de activatie van MAPK7 door een verlaging van expressie van de microRNA-200-familie te induceren. Door deze verlaging worden de eiwitexpressieniveaus van de fosfatasen DUSP1 en DUSP6 verhoogd. DUSP1 en DUSP6 inactiveren op hun beurt MAPK7, wat resulteert in de remming van MAPK7 activatie. In gekweekte endotheelcellen werd daarnaast aangetoond dat herstel van de balans tussen MAPK7 en EZH2 het proces van EndMT verhinderde. In vaatweefsel van patiënten met atherosclerose leek de balans tussen EZH2 en MAPK7 ook verstoord, waarbij een grotere disbalans tussen EZH2 en MAPK7 geassocieerd was met de ernst van atherosclerose. Deze studie toont aan dat er onderlinge interactie bestaat tussen MAPK7 en EZH2 en dat verstoringen in de balans tussen MAPK7 en EZH2 samenhangen met de inductie van EndMT en de ernst van atherosclerose.
Conclusies
In dit proefschrift is aangetoond dat verhoogde expressie en activiteit van EZH2 een verlies van de endotheliale glycocalyx induceert door verlaging van de expressie van endotheliale glycocalyx-geassocieerde genen. Verder is aangetoond dat PPARɣ de expressie van HPSE verhindert via transcriptionele regulatie, waardoor de mate van proteïnurie kan worden verlaagd. Ten slotte is aangetoond dat er onderlinge interactie tussen EZH2 en MAPK7 bestaat en dat verstoring in de balans tussen EZH2 en MAPK7 het proces van EndMT induceert. In dit proefschrift is daarmee aangetoond dat veranderingen in EZH2-, PPARɣ-, en MAPK7-gemedieerde epigenetische, transcriptionele en translationele mechanismen van grote invloed zijn op het goed functioneren van endotheelcellen door modulatie van gen- en eiwitexpressiepatronen. Herstel van deze mechanismen zou mogelijkheden kunnen bieden tot de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de behandeling van glomerulosclerose en atherosclerose.
DANKWOORD
Het is bijzonder te kunnen zeggen dat mijn proefschrift nu echt af is en dat ik deze mijlpaal heb mogen behalen. In dit proefschrift zijn verscheidene onderzoeken beschreven waarmee onze kennis over de pathogenese van vasculaire ziekten is verbreed. Vele personen hebben direct of indirect een bijdrage geleverd aan de totstandkoming van mijn proefschrift. Op deze plaats spreek ik daarom graag mijn dank uit.
Allereerst wil ik graag mijn dank uitspreken naar mijn promotieteam, dat mij in de afgelopen jaren heeft begeleid, de manuscripten van feedback heeft voorzien, het vak van de wetenschap aan mij heeft geleerd en met zeer veel interesse en enthousiasme meedacht en discussies voerde over de volgende stappen in het onderzoek.
Prof. dr. J.L. Hillebrands, beste Jan-Luuk, graag wil ik jou bedanken voor de begeleiding die jij mij als hoofdpromotor hebt geboden. Jouw kritische blik en waardevolle feedback zetten mij aan tot denken en leidde voor mij tot nieuwe inzichten en hypotheses. Ik ben jou erg dankbaar voor de wetenschappelijke discussies die wij in de wekelijkse besprekingen hebben gevoerd.
Prof. dr. J. van der Vlag, beste Johan, bedankt voor jouw kritische en waardevolle feedback, adviezen, discussies en niet te vergeten jouw aanwezigheid bij de half-jaarlijkse meetings waarvoor je vaak vanuit Nijmegen naar Groningen reisde. Ik ben dankbaar dat je mij de kans hebt gegeven bij te kunnen dragen aan het onderzoek naar de transcriptionele regulatie van HPSE door PPARɣ in FSGS.
Dr. G. Krenning, beste Guido, bedankt dat je mij de mogelijkheid hebt gegeven om dit promotietraject te kunnen uitvoeren. Na eerst een researchproject onder jouw supervisie te hebben uitgevoerd en mijn researchmaster te hebben volbracht, bood je mij een promotieplaats aan waarvoor financiering van de Nierstichting aan jou was toegekend. Ik weet nog goed dat je me belde in de zomer van 2015. Je bracht hierbij het goede nieuws dat ik onder leiding van jou, als mijn eerste dagelijks begeleider, en andere (co) promotoren een promotieonderzoek mocht komen uitvoeren. Ik ben je dankbaar voor jouw vertrouwen in mij. Ik wil je bedanken voor jouw enthousiasme, optimisme, kritische blik en ideeën die mij enthousiasmeerden voor het doen van onderzoek. Je hebt me geleerd verder te kijken, het grotere plaatje te zien, in het diepe te springen en niet weg te deinzen voor grote opgaven. Enorm bedankt.
Dr. J.A.A.M. Kamps, beste Jan, tijdens mijn promotietraject was jij mijn tweede dage-lijks begeleider. Als drug targeting expert heb je mij de aspecten van liposomale drug targeting onderwezen. Ik wil jou bedanken voor de feedback, wetenschappelijke discussies en begeleiding gedurende mijn gehele promotietraject, maar natuurlijk ook in het bijzonder bij de targeting studie. Je vertelde me af en toe niet op resultaten vooruit
te lopen en het onderzoek stap-voor-stap uit te voeren. Door mijn enthousiasme en ongeduldigheid wilde ik soms sneller dan mogelijk was, maar door jouw woorden leerde ik dat geduld een schone zaak is.
I would like to thank the members of the reading committee, Prof. dr. M.G. Rots, Prof. dr. S.P. Berger and Prof. dr. H.P. Hammes for reviewing my PhD thesis.
De volgende personen wil ik bedanken voor hun waardevolle bijdrage tijdens mijn promotieonderzoek:
Dr. J. van den Born, beste Jaap, bedankt voor jouw waardevolle bijdrage aan mijn promotieonderzoek, waar je intensief betrokken bij bent geweest. De gesprekken die ik met jou voerde en de door jou geadviseerde artikelen en proefschriften hebben bijgedragen aan mijn begrip van nierziekten en de zeer belangrijke laag bovenop het endotheel, de glycocalyx.
Prof. dr. M.C. Harmsen, beste Marco, we leerden elkaar kennen in 2013 toen ik mijn bachelorscriptie onder leiding van jou en Guido schreef. Jouw enthousiasme voor de wetenschap was en is nog steeds zeer aanstekelijk. Ik ben jou dankbaar voor de wetenschappelijke discussies die we zowel binnen als buiten de wekelijkse researchbesprekingen van de researchgroep CardioVascular Regenerative Medicine (CaVaReM) hebben gevoerd. Verder wil ik je bedanken voor de gastvrijheid, waarmee jij als hoofd van de researchgroep CaVaReM jaarlijkse BBQ’s en halloween diners organiseerde bij jou thuis.
Prof. dr. G. Molema, beste Ingrid, als hoofd van de Endothelial Biomedicine Vascular Drug Targeting (EBVDT) researchgroep zorgde jij voor een gevoel van saamhorigheid. Jouw visie op wetenschappelijke vraagstellingen enthousiasmeerde mij enorm. Jouw kritische blik, daadkracht en enorme passie voor de wetenschap hebben mij zeer geïnspireerd.
Graag bedank ik de analisten van de afdeling Medische Biologie voor hun bijdrage aan mijn onderzoek en/of een fijn gesprek in de koffiekamer: Marja Brinker, Linda Brouwer, Henk Moorlag, Henriëtte Morselt, Arjen Petersen, Josée Plantinga, Matthijs Blömer, Jelleke Dokter, Pytrick Jellema, Wendy Dam, Anita Meter, Anita Niemarkt, Timara Kuiper, Rianne Jongman, Peter Zwiers, Geert Mesander, Theo Borghuis, Theo Bijma en Johan Teunis.
Josée Plantinga, enorm bedankt voor de productie van de SAINT-O-Somes en de geweldige hulp bij het dierexperiment. Zonder jou zou er geen proef met SAINT-O-Somes kunnen hebben plaatsgevonden.
Marja Brinker, bedankt voor de proeven die je voor mij hebt uitgevoerd. Ik waardeerde
jouw directheid en discussies over experimentele resultaten altijd enorm. Op het moment dat ik dit dankwoord schrijf ben jij net met pensioen. Ik wens je alle goeds toe voor de toekomst!
Linda Brouwer, bedankt voor de kleuringen, het snijwerk en de hulp bij het dierexperiment dat je hebt uitgevoerd voor mij. Op een gegeven moment hadden we een goed werkende routine waarbij jij de kleuringen uitvoerde en ik de confocaal analyse van deze kleuringen deed. Op deze manier heb ik in de laatste fase van mijn promotieonderzoek in korte tijd nog veel analyses kunnen doen. Bedankt!
Henk Moorlag, ook jou wil ik bedanken voor de celkweek en snijklussen die je voor mij hebt uitgevoerd. Voor sommige specifieke kleuringen had ik coupes nodig van 2µm (!) dikte. Iedere coupe die jij voor mij op een glaasje plakte zag er goed uit en geen klus was te groot voor jou. Bedankt! Ook jij bent ondertussen met pensioen gegaan. Ik wens je alle goeds toe!
Arjen Petersen, bedankt voor jouw hulp bij de dierstudie! Zonder jou zouden de SAINT-O-Somes niet in het glomerulair endotheel van de BTBRob/ob muizen afgeleverd zijn.
Timara Kuiper en Peter Zwiers, bedankt voor het uitvoeren van het LMD experiment en andere aspecten bij de dierstudie.
Graag bedank ik de analisten van de sectie pathologie voor hun bijdrage aan mijn onderzoek: Marian Bulthuis, Marjan Reinders, Wierd Kooistra, Monique Lodewijk, Mirjam Mastik, Bea Rutgers. Jullie hebben me enorm geholpen bij het snijwerk, de kleuringen en de BRISH experimenten waarvoor ik jullie zeer dankbaar ben!
Microscopie was van groot belang binnen mijn promotieonderzoek. Klaas Sjollema wil ik graag bedanken voor de uitleg en ondersteuning bij de confocaal microscoop en de tissuefaxs.
I would like to thank all co-authors that contributed to the research described in this thesis. I would like to especially thank Prof. dr. B.A. Yard and Jiedong Qiu. Dear Benito and Jiedong, I am thankful for our collaboration which resulted in new insights in the pathogenesis of glomerular injury in diabetic nephropathy and several chapters in this thesis.
I would like to thank all members of the CAVAREM research group for sharing their knowledge, the scientific discussions in the research meetings and the joyful moments outside the UMCG: Marco Harmsen, Guido Krenning, Marja Brinker, Linda Brouwer, Byambasuren Vanchin, Maroesjka Spiekman, Lysanne Jorna, Vincenzo Terlizzi, Mojtaba Parvizi, Ghazaleh Hajmousa, Monica Echeverry Rendon, Ana Maria Almonacid Suarez, Jolien Fledderus, Francisco Martinez Garcia, Linda Vriend, Julian Friedrich, Tacia
Tavares de Aquinas, Gabriel Liguori, Joris van Dongen, Xenos Petridis, Jorien Tuin and Lucas Wiggenhauser.
I would also like to thank all members of the EBVDT research group for sharing their knowledge, the scientific discussions in the research meetings and the new year dinners: Ingrid Molema, Matijs van Meurs, Jan Zijlstra, Eliana Popa, Peter Heeringa, Jan Kamps, Jill Moser, Timara Kuiper, Rianne Jongman, Josée Plantinga, Henk Moorlag, Peter Zwiers, Rui Yan, Kieu Le, Erna Dayang, Matthijs Luxen, Yutong He, Sophie Ellerman, Martha Hernandez Garcia.
I am thankful for the valuable spring- and autumnschools of the Diabetic Microvascular Complications (DIAMICOM) consortium. Thank you for giving me the opportunity to fulfil the role of spokesperson in DIAMICOM. I am grateful for the scientific conversations with the professors and colleague PhD students. I would like to thank especially Prof. dr. H.P. Hammes as head of DIAMICOM.
Dr. M.H. Oosterveer, beste Maaike, we kwamen elkaar tegen in de bus naar een van de wetenschappelijke bijeenkomsten van het DIAMICOM consortium in Mannheim. Tijdens de busreis en ’s avonds bij de borrels hebben we interessante gesprekken over experimenten en andere wetenschappelijke aspecten gevoerd. Ook na deze eerste ontmoeting hebben we nog vaak eens van gedachten gewisseld waarvoor ik je erg dankbaar ben.
I would like to thank my roommates Byambasuren Vanchin, Maroesjka Spiekman, Lysanne Jorna, Ana Maria Almonacid Suarez, Francisco Martinez Garcia, Linda Vriend, and Lucas Wiggenhauser with who I experienced different phases of my PhD research. Thank you for our scientific conversations as well as the dinners and drinks after work. Dr. B. Vanchin, dear Byambaa, thank you for our collaboration on chapter 6 of this thesis in which we studied the reciprocity between MAPK7 and EZH2. I am thankful that I got to know you as a dear colleague and friend.
Dr. M. Echeverry Rendon, dear Monica, thank you for all the great moments inside and outside the lab we shared during our PhD. I am very grateful for the friendship we built. I hope to see you in the near future!
I would like to thank my other colleagues from the department of Pathology & Medical Biology for explaining lab techniques, sharing labmoments or a nice chat: Kay Blokland,
Mehmet Nizamoglu, Désirée Goubert, Martin Beukema, Renate Akkerman, Susana Figueroa, Rebeca Hid, Nataly Puerta, Dandan Wu, Cheng Cheng, Bram Piersma, Olaf Wouters, Felix Poppelaars, Ditmer Talsma, Rosa Lammerts, Praghy Shresta, Siobhan Conroy, Rik Mencke and Joost van den Born.
My students: Louise, Kamil, Stefano, Vincent, and Paul. You all contributed to this thesis! One of the propositions refers partly to my supervision to you. By teaching you, I was taught how to teach. This established my enthusiasm for teaching. Thank you!
Tijdens mijn PhD heb ik tevens winterschools, workshops en congressen, waaronder de Nierstichting winterschool, de liposome workshop, de ASN in New Orleans, de IVBM in Helsinki, de ESM-EVBO in Maastricht, de DEBS, en de Nederlandse Nefrologiedagen bijgewoond. Graag wil ik iedereen bedanken met wie ik deze ervaringen heb gedeeld. Graag wil ik Timara Kuiper in dit dankwoord even apart noemen. Zowel op het werk als in onze vrije tijd kunnen we het goed met elkaar vinden. We werkten al een tijdje samen op de afdeling Medische Biologie, maar leerden elkaar pas echt goed kennen buiten het werk om toen we op het IVBM congres in Helsinki besloten om samen te gaan hardlopen na werktijd. We hebben in de afgelopen jaren een vriendschap opgebouwd waar ik je dankbaar voor ben!
Johan Teunis wil ik bedanken als collega op de afdeling Medische Biologie en als vriend buiten het werk. Ik ben je dankbaar voor onze vriendschap en de vele happy-moments. Ook Linda Vriend wil ik even apart bedanken. We leerden elkaar kennen in het laatste jaar van mijn PhD. Ik heb genoten van onze spar-sessies en jouw openheid heb ik als waardevol ervaren.
Dear Ana Maria, I am very grateful to have worked with you as office mates during our PhD’s. You are a very inspiring person to me and a great researcher! I am happy that we could share our PhD experiences as well as life experiences. Thank you for everything and I wish you the best! I am happy that you will be my paranimph.
Beste Josée, wat ben jij een topper en een schat! Op momenten dat ik even een kopje thee en een kletskwartiertje nodig had, was jij daar. Je hebt me enorm geholpen bij het dierexperiment waarbij we samen met Jan Kamps en Arjen Petersen een topteam vormden. Ik wil je ontzettend bedanken voor jouw steun en ik hoop ooit de halve marathon met je te gaan hardlopen! Ik vind het een genoegen dat je de rol van paranimf
op je hebt willen nemen.
Lieve vrienden, jullie zorgden voor de nodige ontspanning en steun tijdens mijn promotietraject. Ik ben jullie erg dankbaar en ben trots jullie als mijn vrienden te hebben. Tenslotte wil ik mijn ouders en broer noemen. Lieve papa, mama en Jeroen, bedankt voor jullie onvoorwaardelijke liefde en steun. Het uitvoeren van een promotieonderzoek kent zijn pieken en dalen, waarbij jullie er voor mij waren. Ik ben jullie zeer dankbaar voor alles wat jullie voor mij hebben gedaan. Ik hou van jullie.
ABOUT THE AUTHOR
Marloes Sol was born on the 29th of January 1992 in Groningen, the Netherlands. In 2010 she finished high school with a gymnasium degree at RSG de Borgen in Leek. In that same year she started studying the Bachelor Biology at the University of Groningen, with a major in Biomedical Sciences and a minor in Molecular Biology and Food Science at the University of Copenhagen. After finishing her Bachelor degree, she started her Master in Biomedical Sciences in 2013. She performed her first master research project under the supervision of Dr. Guido Krenning, investigating diabetic endothelial dysfunction. Her second research project was at the Ruprecht-Karls-University Heidelberg, Faculty Mannheim, Germany under the supervision of Prof. dr. Benito Yard. This research project involved vascular inflammation and epigenetics.
In September 2015 she started her PhD research on endothelial cell transcriptional regulation in vascular disease at the University of Groningen under the supervision of Prof. dr. Jan-Luuk Hillebrands, Dr. Guido Krenning, Dr. Jan A.A.M. Kamps from the University of Groningen and Prof. dr. Johan van der Vlag from the Radboud University Nijmegen.
From November 2019 she is working as a Junior Academic Teacher at the Department of Medical Microbiology & Infection prevention at the University Medical Center Groningen. In this job she is currently being educated to become an Academic Teacher.
