Chemotherapie en Cognitie bij Kankerpatiënten: de
Onderliggende Mechanismen
Naam: Kete Klaver
Studentnummer: 10172823 Begeleiding: Jos Bosch Datum: 27-6-2014
Inhoudsopgave
Abstract p. 2
Chemotherapie en Cognitie p. 3 - 5
De Invloed Van Chemotherapie op Cognitie p. 5 - 7
De Invloed van Chemotherapie op het Immuunsysteem p. 7 - 12
De invloed van Cytokineconcentraties op de Hippocampus p. 12 - 15
Conclusie & Discussie p. 16 - 18
Literatuurlijst p. 18 - 22
Abstract
Er wordt veel onderzoek gedaan naar de invloed van chemotherapie op het cognitief
functioneren van kankerpatiënten. Dat de meeste kankerpatiënten die chemotherapie
ondergaan last hebben van de zogenaamde chemobrain is duidelijk, welke mechanismen
hieraan te grondslag liggen nog niet. In dit literatuuroverzicht worden veertien
experimenten beschreven die de invloed van chemotherapie op het cognitief
functioneren onderzoeken. Ten eerste is een overzicht gegeven van artikelen die de
invloed van chemotherapie op achteruitgang van cognitie onderzochten, waaruit blijkt
dat er een verband kan worden gelegd tussen chemotherapie en verminderd cognitief
functioneren. Vervolgens wordt een overzicht gegeven van artikelen die de rol van het
immuunsysteem in het ontstaan van chemobrain onderzoeken, waarbij het belang van
cytokineregulatie centraal staat. Het blijkt dat verhoogde pro-inflammatoire
cytokineconcentraties in verband kunnen worden gebracht met achteruitgang van het
cognitief functioneren. Tot slot is er een overzicht gemaakt van artikelen die de invloed
van de hippocampus op cognitie hebben onderzocht. Er is een link gelegd tussen
verhoogde pro-inflammatoire cytokineconcentraties en veranderingen in de
hippocampus die cognitieve achteruitgang met zich mee brengt.
Chemotherapie en Cognitie
Kanker raakt ons allemaal. Wereldwijd sterven er jaarlijks 7,6 miljoen mensen aan kanker, en naar verwachting zal dit getal stijgen tot 12 miljoen in 2030 (World Cancer Research
Foundation). De terreur van de ziekte lijkt niet alleen te zitten in de aanwezigheid van de tumor
zelf, maar ook in de agressieve behandeling van de ziekte. Chemotherapie is een van de meest gebruikte therapievormen in de strijd tegen kanker en vindt vaak plaats als aanvullende
(adjuvante) behandeling naast bestralingen en operaties. De werking van chemotherapie berust op het tegengaan van de celdeling van tumorcellen. Echter zijn cytostatica niet specifiek gericht tegen tumorcellen, maar grijpen ze ook aan op gezonde cellen. Daarmee worden veel
voorkomende bijwerkingen van chemotherapie verklaard, zoals vermoeidheid en haaruitval. Maar dat is niet het enige: de behandelingen van kanker en de neurotoxiciteit die deze met zich mee brengt, zijn in verband gebracht met een achteruitgang van het geheugen, aandacht, verwerkingssnelheid en executieve functies van de patiënten (Jean-Pierre et al., 2014). Deze cognitieve problemen naar aanleiding van chemotherapie worden ook wel chemobrain
genoemd. Chemobrain kan een dramatische impact hebben op de kwaliteit van leven (Ahles et al., 2002). Een combinatie van vermoeidheidsklachten en geheugenverlies, houden niet slechts tijdens, maar ook lange tijd na de behandeling met chemotherapie aan. De mechanismen die hieraan ten grondslag liggen zijn nog niet volledig opgehelderd.
Het immuunsysteem is nauw verbonden met het functioneren van de hersenen (Kipnis et al. 2008). Mogelijk oefent chemotherapie een invloed uit op het immuunsysteem, en houdt
chemotherapie op die manier verband met het ontstaan chemobrain. Ons immuunsysteem is een afweersysteem dat lichaamsvreemde of zieke cellen uit ons lichaam weert met behulp van witte bloedcellen. Diverse soorten witte bloedcellen (leukocyten) dragen bij aan de fagocytose
(omsluiting) van de ongezonde cellen, waarna deze worden afgebroken. Door vasolidatie (verwijdering van de slagaders) wordt de lokale bloedtoevoer naar ongezond weefsel verhoogd
waardoor leukocyten naar de plek van infectie migreren. Dit proces wordt een
ontstekingsreactie genoemd. De activiteit van leukocyten wordt gereguleerd door cytokinen. Dit zijn signaalmoleculen die bepaalde receptoren op immuuncellen kunnen activeren, vergelijkbaar met neurotransmitters en hormonen. Zo reguleren cytokinen ontstekingsreacties in ons lichaam en hiermee spelen ze een belangrijke rol in ons afweer systeem (opgehaald van
http://nl.wikipedia.org).
Verhoogde cytokineconcentraties blijken een negatief effect te hebben op cognitie (Wilson et al., 2002, aangehaald in Raffa et al., 2006). Chemotherapie heeft de eigenschap door de bloed-hersenbarrière te kunnen komen (Heier et al., 1986, aangehaald in Yoshikawa et al., 2005). Wanneer chemotherapie een invloed heeft op cytokineconcentraties, bestaat er op die manier een mogelijke interactie tussen chemotherapie en chemobrain.
Er is een verband gevonden tussen cognitieve problemen naar aanleiding van chemotherapie en verandering in hippocampus volume (Mustafa et al., 2008). Mogelijk is een verandering in hippocampusvolume een tweede mechanisme dat van belang is bij het ontstaan van chemobrain. De hippocampus speelt een voorname rol in het declaratieve geheugen, dat betrekking heeft op bewuste herinneringen en feiten. Hierbij zorgt de hippocampus voor de opslag (consolidatie) van nieuwe herinneringen in de cortex van het brein (opgehaald van http://nl.wikipedia.org). Een verhoogd aantal ontstekingsreacties ten gevolg van afwijkende cytokineconcentraties, zijn in verband gebracht met verminderde neurogenese van de hippocampus (Cameron et al.. 1998, aangehaald in Monje et al., 2003). De neurogenese van de hippocampus zou onder invloed van afwijkende cytokineconcentraties, geïnhibeerd kunnen worden door chemotherapie, gezien het feit dat chemotherapie door de bloed-hersenbarrière heen kan (Heier et al., 1986, aangehaald in Yoshikawa et al., 2005).
Samenvattend lijkt chemotherapie negatieve invloed te hebben op cognitieve functies: chemotherapie kan leiden tot het zogenaamde ‘chemobrain’. Zowel cytokine-disregulatie als
verandering in de hippocampus door chemotherapie zouden mogelijke oorzaken kunnen zijn van het ontstaan van chemobrain.
In dit literatuuroverzicht wordt een antwoord gezocht op de vraag op welke manier chemotherapie cognitie kan beïnvloeden. In de eerste paragraaf wordt een overzicht gegeven van het effect van chemotherapie op de cognitie. Vervolgens wordt er in de tweede paragraaf uitgezocht hoe dit verband in kaart kan worden gebracht met het immuunsysteem, waarbij de rol van cytokinen wordt beschreven. Tot slot wordt er uitgezocht hoe verandering in
hippocampusvolume door chemotherapie kan leiden tot problemen met cognitie.
De Invloed van Chemotherapie op Cognitie
Het aantal kankerpatiënten zal in de loop der jaren toe nemen. Toch is het zo dat door progressieve inzichten in het ontstaan en behandelen van kanker, prognoses gunstiger zijn. Kanker lijkt in plaats van een dodelijke, een chronische ziekte te worden. Dit brengt met zich mee dat er meer mensen leven met chemobrain en de enorme impact die chemobrain met zich mee brengt op de kwaliteit van leven (Ahles et al., 2002). Chemobrain blijkt substantieel voor te komen bij patiënten die adjuvante chemotherapie ondergaan (Seigers et al., 2007). De manier waarop chemotherapie in verband kan worden gebracht met cognitie wordt in de onderstaande paragraaf beschreven.
Uit onderzoek van Van Dam et al. (1998) kwam een verband tussen chemotherapie en het ontstaan van cognitieve disfuncties naar voren, waarbij het ontstaan van cognitieve gebreken dosis-afhankelijk bleek. In het onderzoek werd de kans op cognitieve disfuncties bij
borstkankerpatiënten die hoge- of standaard-dosis adjuntieve chemotherapie ondergingen onderzocht. Daarbij werd verwacht dat de hoge-dosis chemotherapie een grotere achteruitgang van cognitie opleverde dan standaard-dosis chemotherapie. Aan het onderzoek namen 104 borstkankerpatiënten deel, waarvan 36 een hoge dosis, 34 een standaard dosis en 34 geen
chemotherapie ondergingen. Met behulp van een batterij aan neuropsychologische tests werd het cognitief functioneren gemeten, waaronder geheugen-, concentratie-, denkvermogen- en taalfuncties. Uit de resultaten bleek dat hoge –dosis chemotherapie leidde tot meer cognitieve problemen dan standaard-dosis chemotherapie: cognitieve achteruitgang werd bij 32% van de hoge-dosis behandelde patiënten, bij 17% van de standaard-dosis behandelde patiënten en 9% van de onbehandelde patiënten gevonden.
Mogelijk zou er na afloop van chemotherapie spontaan herstel van het cognitief functioneren kunnen optreden. Uit onderzoek van Ahles et al. (2002) bleek dat verminderde cognitie ook na chemotherapie in stand lijkt te houden. Voor dit onderzoek werd het verschil in neurocognitief functioneren tussen patiënten die behandeld zijn met een standaard-dosis systemische
chemotherapie en patiënten die slechts een lokale behandeling zijn ondergaan onderzocht. Aan het onderzoek deden 57 long-term overlevenden van lymfe- of borstkankerpatiënten mee. Hiervan hebben 35 deelnemers chemotherapie ondergaan, en 22 deelnemers een lokale behandeling. Alle deelnemers ondergingen een batterij van neuropsychologische en
psychologische tests, onder andere bestaande uit items over psychomotorisch functioneren, verbaal geheugen, spatieel geheugen en aandacht. Uit de resultaten bleek dat de behandeling met een standaard-dosis systemische chemotherapie een negatieve impact heeft op cognitief functioneren. De deelnemers uit deze groep scoorden lager op de overall score op de batterij van neuropsychologische en psychologische tests dan deelnemers die slecht lokale behandeling ondergingen. Daarbij werd er lager op het domein van verbaal geheugen en psychomotorisch functioneren gescoord. Verminderde cognitie lijkt dus ook na de behandeling met
chemotherapie in stand te houden.
Ook onderzoek van De Ruiter et al. (2011) schetste een relatief stabiel patroon van cognitieve achteruitgang bij kankerpatiënten lange tijd na de behandeling met chemotherapie. Er werd onderzoek gedaan naar cognitieve vaardigheden van long-term overlevenden
borstkankerpatiënten die chemotherapie zijn ondergaan. Aan het onderzoek namen 34
borstkanker overlevenden deel, waarvan er 19 zo’n 10 jaar geleden een hoge-dosis adjuntieve chemotherapie zijn ondergaan, en 15 geen chemotherapie hebben gehad. Met behulp van neuropsychologische tests (betreft planning en het episodisch geheugen) werden cognitieve vaardigheden onderzocht. Uit resultaten bleek dat deelnemers die chemotherapie zijn
ondergaan lager scoorden op de planningstaak en de episodisch- geheugentaak dan patiënten die geen chemotherapie hebben gehad. Daarbij is er een verschil tussen de twee groepen wanneer er gekeken wordt naar scores op neuropsychologische tests die minder dan twee jaar na de behandeling zijn afgenomen en scores op neuropsychologische tests die zijn afgenomen in het huidige onderzoek. Deelnemers die chemotherapie zijn ondergaan vertoonden zowel twee als tien jaar na chemotherapie een grotere cognitieve achteruitgang op meer items van de neuropsychologische tests dan deelnemers die geen chemotherapie zijn ondergaan. Dit resultaat suggereert dat hoge-dosis adjuvante chemotherapie zorgt voor cognitieve achteruitgang zowel twee als tien jaar na chemotherapie.
Uit deze paragraaf blijkt dat chemotherapie negatieve effecten kan hebben op het cognitief functioneren van kankerpatiënten. Uit het eerste onderzoek blijkt een hoge-dosis chemotherapie voor meer cognitieve achteruitgang te zorgen dan een standaard- of geen dosis chemotherapie. Verder blijkt uit het tweede onderzoek dat dit verminderd cognitief functioneren bij standaard-dosis chemotherapie ook na de behandeling in stand houdt. Deze instandhouding lijkt over het verloop van tien jaar een relatief stabiel patroon aan te houden.
De Invloed van Chemotherapie op ons Immuunsysteem
Cytokinen spelen door hun signaalfunctie een belangrijke rol in het immuunsysteem. Er kan onderscheid gemaakt worden tussen pro-inflammatoire en anti-inflammatoire cytokinen. Pro-inflammatoire cytokinen, zoals interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6)en TNF-α (waaronder sTNF-RI en sTNF-RII), zetten een ontstekingsreactie in gang, waar anti-inflammatoire cytokinen
een ontstekingsreactie juist remmen. Zoals besproken in de inleiding, hebben verhoogde cytokineconcentraties een negatief effect op cognitie (Wilson et al., 2002, aangehaald in Raffa et al., 2006). Mogelijk worden cytokineconcentraties beïnvloed door chemotherapie, waardoor
chemobrain zou ontstaan als reactie op verhoogde cytokineconcentraties.
Uit onderzoek van Briones & Woods (2014) bleek dat neuro-inflammatie door
chemotherapie betrokken is bij cognitieve achteruitgang. In het onderzoek werd de rol van neuro-inflammatie in het ontstaan van cognitieve achteruitgang bij chemotherapie onderzocht. Hiervoor werden 52 vrouwelijke Sprague-Dawley ratten gebruikt, welke random werden toegewezen aan de chemotherapieconditie (waarin ratten wekelijks chemotherapie ontvingen over een periode van 4 weken) of de controleconditie (waarin de ratten een zoutoplossing ontvingen in dezelfde hoeveelheid en frequentie als ratten chemotherapie ontvingen in de chemotherapieconditie). Chemotherapie leidde tot een verhoging van de inflammatoire
mediatoren 1β, TNF-α, en COX-2, terwijl de hoeveelheid van anti-inflammatoire mediator IL-10 verlaagde. Inflammatie zorgde voor achteruitgang van de score op de
object-herkenningstaak, welke gedeeltelijk afhangt van de hippocampus. Het aanleren van nieuwe associaties wordt in dit geval dus beperkt wanneer het aantal ontstekingsreacties wordt verhoogd onder invloed van chemotherapie.
Wang et al. (2010) deden een vergelijkbaar onderzoek met mensen. Hierin werd een correlatie tussen over-expressieve pro-inflammatoire cytokinen en het verergeren van
kankersymptomen in patiënten die chemo-bestralingstherapie zijn ondergaan gevonden. In de studie werd de rol van circulerende inflammatoire cytokinen, beïnvloedt door
chemo-bestralingstherapie, op therapie gerelateerde-symptomen zoals vermoeidheid en stress onderzocht. Aan het onderzoek namen 62 longkankerpatiënten deel. Deelnemers ondergingen een combinatie van chemo- en bestralingstherapie, en vulden wekelijks over een periode van 15 weken, de M.D. Anderson Symptom Inventory (MDASI) in, een vragenlijst die de mate van
symptomen die gepaard gaan met de behandeling van kanker, zoals vermoeidheid, slaperigheid
en vergeetachtigheid meet. Daarbij werd het niveau van pro-inflammatoire cytokinen wekelijks gemeten. Uit de resultaten bleek dat zowel scores op de MDASI als concentraties van interleukin (IL)-6, IL-10 en sTNF-RI in week 8 waren verhoogd. Verhoogde sTNF-RI concentraties zijn gerelateerd aan een verhoogde score op MDASI.
Chemobrain is een gevolg van chemotherapie dat ook aanhoudt na afloop van behandeling met chemotherapie. De manier waarop het beloop van cytokineconcentraties na afloop van
behandeling er uit ziet en hoe dit verband houdt met het beloop van cognitieve problemen is nog niet opgehelderd. Om deze vraag te beantwoorden deden Ganz et al. (2013) onderzoek naar het beloop van cytokineconcentraties na behandeling met chemotherapie bij borstkankerpatiënten. Geconcludeerd werd dat de afname van verhoogde cytokineconcentraties na afloop van de behandeling verband lijkt te houden met een afname van de cognitieve problemen. Aan het onderzoek namen 93 borstkankerpatiënten deel, die aan het einde van hun eerste behandeling (inclusief operatie en/of bestraling en chemotherapie) en aan het begin van adjuvante
endocriene therapie stonden. Cognitieve klachten, neuropsychologisch functioneren en inflammatiemarkers werden gemeten, 6 en 12 maanden na aanvang van de eerste adjuvante behandeling. Daarbij werd Brain Imaging uitgevoerd bij aanvang van het experiment. De concentratie pro-inflammatoire cytokine sTNF-RII was verhoogd bij aanvang van het experiment bij patiënten die chemotherapie waren ondergaan. Deze verhoging werd
geassocieerd met toename van geheugenproblemen. Afname in sTNF-RII na 12 maanden, ging samen met afname van geheugenklachten. Dit resultaat suggereert dat concentratie van TNF- α een belangrijke rol speelt in de manifestatie van cognitieve problemen bij borstkanker
overlevenden.
Verandering in cytokineconcentraties die zich voordoen bij kankerpatiënten die
chemotherapie ondergaan, gaan gepaard met symptomen van chemobrain. Mogelijk is deze cytokineconcentratie al bij aanvang van de chemotherapie beïnvloedt door de kanker zelf, en dus niet door de behandeling ervan. Uit het onderzoek van Meyers et al. (2005) bleek dat
patiënten met acute leukemie en myelodyplastisch syndroom al bij aanvang van behandeling met chemotherapie, cognitieve problemen ondervinden. Het verband tussen cognitief
functioneren, vermoeidheid, kwaliteit van leven en cytokineconcentraties werd onderzocht. Aan het onderzoek namen 54 patiënten met acute leukemie of myelodyplastisch syndroom deel. Bij aanvang werden alle deelnemers geëvalueerd op bovenstaande punten. De helft van de
deelnemers werd na een maand na aanvang van chemotherapie nogmaals geëvalueerd. Uit de resultaten bleek dat patiënten al cognitieve problemen ervoeren bij aanvang van de
chemotherapie. IL-1, IL-1RA, IL-6, IL-8 en TNF-concentraties waren verhoogd na chemotherapie in vergelijking met de controle groep. Verhoogd IL-6 werd geassocieerd met slechtere
executieve functies, waar verhoogd IL-8 geassocieerd werd met betere geheugenfuncties. Dit resultaat staat in contrast met het onderzoek van Bower et al. (2010). Zij deden onderzoek naar inflammatoire processen als onderliggend proces bij het ontstaan van vermoeidheid, depressie en slaapverstoring na borstkankerbehandeling, waaruit bleek dat inflammatie bijdraagt aan vermoeidheid. Aan het onderzoek namen 103 borstkankerpatiënten deel, die recent hun eerste borstkankerbehandeling hadden afgerond (operatie, bestraling en/of chemotherapie). Na afloop van de behandeling werden concentraties van inflammatoire markers zoals sTNF-RII en IL-1 receptor antagonist gemeten, en vergeleken tussen patiënten die wel of geen chemotherapie zijn ondergaan. Uit resultaten bleek dat vrouwen die chemotherapie zijn ondergaan, een hogere mate van alle symptomen ervoeren, en daarbij verhoogde sTNF-RII concentraties vertoonden. Dit resultaat suggereert vermoeidheid, depressie en slaapverstoring worden veroorzaakt door verschillende biologische processen in borstkanker-overlevenden na chemotherapie.
Uit resultaten van bovenstaande onderzoeken blijken verschillende soorten cytokinen beïnvloed te worden door chemotherapie. Mogelijk kan dit verschil in resultaten verklaard worden door het verschil in type kanker of het verschil in therapievorm dat bepaalde vormen kanker met zich meebrengen. Chemotherapie kan samengesteld worden uit vele verschillende cytostatica, afhankelijk van de vorm en gradatie van de kanker. Samenstellingen van
chemotherapie kunnen bijvoorbeeld zijn: Cyclofosfamide Methotrexaat Fluorouracil (CMF) of 10
Adriamycine Cyclofosfamide/ Cyclofosfamide Adriamycine Fluorouracil (AC/CAF). Om de voorgenoemde vraag te beantwoorden deden Janelsins et al. (2012) onderzoek naar de relatie tussen cytokineconcentraties en verschillende typen chemotherapie, waaruit een verschil tussen de invloed van verschillende soorten chemotherapie op cytokineconcentraties naar voren komt. Aan het onderzoek namen 54 borstkankerpatiënten deel, die ofwel AC/CAF- of CMF
chemotherapie ontvingen. Daarbij werd bij aanvang van het onderzoek de Fatigue Symptom
Checklist (FSCL) afgenomen, die onder andere bestond uit cognitieve items over
vergeetachtigheid, moeite met nadenken, zwaarhoofdigheid en problemen met concentratie. Cytokineconcentraties werden op twee momenten gemeten: voor de 2e cyclus van
chemotherapie en voor de 4e cyclus van de chemotherapie. Uit de resultaten bleek dat het niveau
van IL-6, IL-8 en MCP-1 verhoogde in de AC/CAF-conditie, terwijl deze verlaagden in de CMF-conditie. Dit resultaat suggereert dat AC/CAF cytokineniveaus meer verhoogd dan CMF. Door het ontbreken van een nameting van de FSCL is het niet mogelijk om een uitspraak te doen over een causale relatie van verschillende soorten chemotherapie en het cognitief functioneren van de patiënten. Wel toont het onderzoek een invloed aan van verschillende soorten chemotherapie op verschillende soorten cytokinen, waarbij de verhoging van pro-inflammatoire cytokinen mogelijk verband houdt met een achteruitgang van het cognitief functioneren van de patiënten.
Uit deze paragraaf lijkt een verband tussen chemotherapie en cytokineconcentraties naar voren te komen. Resultaten uit dieronderzoek suggereert dat neuro-inflammatie en verhoogde pro-inflammatoire cytokineconcentraties door chemotherapie betrokken zijn bij cognitieve achteruitgang. Dit resultaat wordt bevestigd door een mogelijke rol voor over-expressieve pro-inflammatoire cytokinen in het verergeren van kankersymptomen in patiënten die chemo-bestralingstherapie ondergaan. Ook na afloop van de behandeling, blijken verhoogde pro-inflammatoire cytokineconcentraties, in dit geval TNF- α, een belangrijke rol te spelen in de manifestatie van cognitieve problemen bij kankeroverlevenden. Het vierde onderzoek suggereert dat cognitieve problemen al bestaan bij aanvang van behandeling met
chemotherapie. Dit staat in contrast met de resultaten uit het vijfde onderzoek, waaruit bleek 11
dat borstkankerpatiënten die chemotherapie zijn ondergaan, een hogere mate cognitieve achteruitgang ervoeren, en daarbij hogere concentraties van sTNF-RII vertoonden, dan
borstkankerpatiënten die geen chemotherapie zijn ondergaan. Het laatste onderzoek toont een verschil aan tussen de invloed van verschillende soorten chemotherapie op verschillende soorten cytokinen.
De Invloed van Cytokineconcentraties op de Hippocampus
In voorgaande paragrafen wordt een mogelijk verband tussen chemotherapie en het immuunsysteem beschreven, doordat chemotherapie een invloed uitoefent op
cytokineconcentraties. De ontstekingsreacties die door verhoogde concentraties
pro-inflammatoire cytokinen plaatsvinden, zouden een mogelijke verklaring zijn voor de symptomen van chemobrain. Een van de meest voorkomende symptomen geassocieerd met chemobrain zijn geheugendisfuncties. Uit onderzoek van Briones & Woods (2013) bleek dat verhoogde neuro-inflammatie in verband kan worden gebracht met een verslechtering van object herkenning, wat gedeeltelijk afhangt van de hippocampus. Hoe verhoogde cytokineconcentraties invloed
uitoefenen op het voornaamste gebied van onze geheugenopslag is nog niet duidelijk. Deze paragraaf beschrijft de invloed van cytokineconcentraties op de hippocampus.
Neuro-inflammatie beïnvloedt belangrijke processen in de hersenen, waaronder de vorming van nieuwe neuronen, ook wel neurogenese genoemd. Uit de resultaten van het
literatuuroverzicht van Wood & Weymann (2013) komt een verband tussen
cytokineconcentraties en het functioneren van de hippocampus naar voren, door een afname van de neurogenese van de hippocampus bij verhoogde concentratie van pro-inflammatoire cytokinen. In het literatuuroverzicht is gezocht naar mogelijke mechanismen, zoals neurogenese van de hippocampus, die een rol spelen bij het ontstaan van behandeling gerelateerde
symptomen van kanker, waaronder cognitieve achteruitgang. De beschreven onderzoeken
suggereren een rol van chemotherapie-geïndiceerd interleukin-1β (IL-1β) bij het ontstaan van onder andere cognitieve achteruitgang. Mogelijk zijn cytotoxische chemotherapeutische stoffen (CCA’s) in staat om de synthese, reproductie en de vrijlating van IL-1β uit immuun cellen te activeren. De symptomen staan in verband met de niveaus van IL-6, IL-1 receptor antagonist, TNF-α receptor I/II en surrogaat markers van IL-1β-gemedieerde inflammatie van het centrale zenuwstelsel. Er is een associatie gevonden tussen cognitieve achteruitgang en een verminderde neurogenese van de hippocampus bij verhoogde IL-1β concentraties, waarbij vooral een
achteruitgang van het lange termijn- en spatiële geheugen plaatsvindt.
Ook uit dieronderzoek van Christie et al. (2012) kwam een verband tussen de neurogenese van de hippocampus met chemotherapie naar voren. De effecten van chronische behandeling met de veelgebruikte chemotherapeutische borstkankermedicijnen cyclofosfamiden (CYP) en adriamycin (ADR) werd onderzocht. Ratten ontvingen wekelijks een dosis CYP, ADR of
zoutoplossing. Uit de resultaten bleek dat ratten in de CYP of ADR conditie, slechter presteerde op de spatiële herkenningstaak en op de contextuele angsttaak dan ratten in de controleconditie. Verder vertoonden ze een vermindering in de neurogenese ten opzichte van ratten in de
controleconditie. Dit resultaat suggereert een achteruitgang van hippocampus gerelateerde geheugenfuncties. Chronische behandeling met de twee meest gebruikte chemotherapeutische medicijnen tast het cognitief vermogen aan, wat in verband staat met verminderde neurogenese in de hippocampus.
De hippocampus is het belangrijkste hersengebied bij het opslaan van nieuwe informatie en het aanleren van nieuwe taken. Hoe het proces van de verminderde neurogenese van de
hippocampus na het toedienen van chemotherapie verloopt, is nog niet duidelijk. Uit onderzoek van Yang et al. (2010) kwam een directe invloed van chemotherapie op de neurogenese van de hippocampus naar voren. In de studie werden het functioneren van de hippocampus,
hippocampus-gerelateerd disfunctioneel gedrag en veranderingen in de neurogenese van de hippocampus bij het gebruik van CYP onderzocht. Voor het onderzoek werden muizen gebruikt,
die wel of niet met CYP behandeld werden. Leer- en geheugentaken gerelateerd aan de hippocampus werden afgenomen, 12 uur na de CYP-injectie. Muizen in de CYP-conditie vertoonden 12 uur na de CYP-injectie achteruitgang van het geheugen in vergelijking met de controlegroep. Daarbij werden markers van de neurogenese gemeten, waaruit bleek dat het aantal markers 12 uur na de CYP-injectie begon te dalen, met een dieptepunt na 24 uur. De resultaten suggereren dat chemotherapie, door een afname van de neurogenese van de hippocampus, al binnen een halve dag zorgt voor achteruitgang van het functioneren van de hippocampus, inclusief problemen met de consolidatie van nieuwe herinneringen. Daarbij vindt er een dieptepunt van de neurogenese van de hippocampus binnen een dag plaats.
Verschillende vormen van geheugen worden op verschillende manieren opgeslagen en teruggehaald. Mogelijk beïnvloedt de verminderde neurogenese niet alle, maar specifieke vormen van het geheugen. Nokia et al. (2013) concludeerden dat verminderde neurogenese van de hippocampus het maken van nieuwe associaties in de weg lijkt te staan, terwijl eerder opgeslagen herinneringen niet verloren lijken te gaan. In de studie werd de bijdrage van de hippocampus aan cognitieve achteruitgang door chemotherapie onderzocht. Voor het onderzoek zijn 53 volwassen mannelijke Sprague-Dawley ratten gebruikt, die op verschillende manieren met hun ogen leerden knipperen en over een periode van 4 weken chemotherapie kregen toegediend. Chemotherapie bleek de neurogenese van de hippocampus te verminderen. Uit resultaten bleek dat ratten na chemotherapie lager scoorden op taken waarbij associaties gemaakt moesten worden tussen tijdelijk gerelateerde maar onafhankelijke gebeurtenissen. Het geheugen voor eerder opgeslagen herinneringen werd niet beïnvloedt door de chemotherapie. De resultaten suggereren dat een vermindering van de neurogenese van de hippocampus de achteruitgang van selectieve geheugenprocessen bij het leren van nieuwe taken veroorzaakt.
De link tussen de neurogenese van de hippocampus, cytokineconcentraties en functioneren van het geheugen lijkt uit bovenstaand dieronderzoek gelegd. Hoe dit resultaat zich verhoudt tot humaan onderzoek is nog niet duidelijk. Kesler et al. (2013) vonden een verband tussen
verlaagd hippocampusvolume en verlaagde geheugen prestaties na chemotherapie, wat correleert met IL-6 en TNF-α concentraties. In de studie werden veranderingen in de
hippocampus door chemotherapie geïnduceerde inflammatie onderzocht. Aan het onderzoek deden 77 vrouwelijke deelnemers mee, waarvan 42 borstkanker-overlevenden die
chemotherapie zijn ondergaan, en 35 gezonde vrouwen als controlegroep. Het bilaterale
hippocampus volume werd van alle deelnemers gemeten. In 20 borstkanker-overlevenden en 23 gezonde vrouwen werd ook de cytokineconcentratie vastgesteld. Uit resultaten bleek dat
geheugenprestaties en het volume van het linker deel van de hippocampus afnamen, terwijl IL-6 en TNF-α concentraties juist verhoogde, in vergelijking tussen borstkankerpatiënten en de controlegroep.
Uit deze paragraaf komt naar voren dat disregulatie van cytokinen door chemotherapie verband zou kunnen houden met het functioneren van de hippocampus, en daarmee aan
chemobrain zou kunnen bijdragen. Uit een literatuuroverzicht van Wood & Weymann (2013)
blijkt dat verhoogde pro-inflammatoire cytokineconcentraties verband houden met de
neurogenese van de hippocampus. De resultaten van dieronderzoek suggereren dat chronische behandeling met de twee meest gebruikte chemotherapeutische medicijnen het cognitief vermogen aantasten, wat correleert met verminderde neurogenese van de hippocampus. Vermindering in de neurogenese resulteert in verslechtering van de consolidatieprocessen, waardoor geheugen- en leertaken minder goed verlopen. De afname in neurogenese heeft geen invloed op het terughalen van eerder gemaakte herinneringen, terwijl het aanleren en
herinneren van nieuwe associaties wel beïnvloedt. Resultaten uit voorgaand dieronderzoek zijn in lijn met het humane onderzoek van Kesler et al. (2013), waar een verlaging van het
hippocampusvolume in verband gebracht wordt met het ondergaan van chemotherapie, en daarbij worden verlaagde geheugen prestaties getoond. Dit alles gebeurt onder invloed van verhoogde IL-6 en TNF-α concentraties. Al met al lijkt het hippocampusvolume dus te veranderen door een verminderde neurogenese naar aanleiding van verhoogde pro-inflammatoire cytokineconcentraties, die onder invloed van chemotherapie ontstaat.
Conclusie & Discussie
Uit de besproken onderzoeken komt naar voren dat chemotherapie een nadelige uitwerking kan hebben op het cognitief functioneren van kankerpatiënten. De gevolgen die de cytostatica op het immuunsysteem hebben, kunnen een rol spelen bij het ontstaan chemobrain. Hierbij lijken veranderde pro-inflammatoire cytokineconcentraties in het lichaam een
belangrijke positie in te nemen, zowel tijdens als na de behandeling. Disregulatie van cytokinen door chemotherapie zou verband kunnen houden met het functioneren van de hippocampus en het hippocampusvolume, en daarmee het geheugen. Een verhoogd aantal ontstekingsreacties en de daarop volgende veranderingen in hippocampusvolume door verminderde neurogenese, lijken uit bovenstaande onderzoeken een belangrijk mechanisme te zijn in het ontstaan van
chemobrain.
Er zijn enkele kanttekingen te maken bij dit literatuuroverzicht. Ondanks de gevonden resultaten, is het nog niet mogelijk een definitief mechanisme voor chemobrain uit te sluiten. Door de vele gevolgen die kanker met zich mee brengt, lijkt er niet slechts één, maar een samenloop van factoren mee te spelen in het ontstaan van chemobrain. Een achtbaan aan emoties, psychologische stress en depressieve stemming die bij het ziekbed komen kijken, zijn factoren die het cognitief functioneren ook zouden kunnen beïnvloeden. Stress heeft een grote invloed op het immuunsysteem, en de afwijking in cytokineconcentraties zou hier mogelijk aan toegeschreven kunnen worden. In vervolgonderzoek, zou er een link gelegd kunnen worden door psychologische-, sociale- en biologische factoren bij het ontstaan van chemobrain.
Daarbij geldt dat het aantonen van causale relaties in de meeste gevallen niet verantwoord is. Het karakter van veel onderzoek is retrospectief, waarbij de patiënt in het verleden
gediagnosticeerd is met kanker en daarbij recht heeft op een passende vorm van behandeling. Hierbij is het meten van bepaalde variabelen in de gezonde toestand van de patiënten en het random verdelen van de deelnemers in de humane experimenten niet mogelijk. Het is echter zo
dat het om ethische redenen niet gerechtvaardigd is om deelnemers in zieke toestand random toe te wijzen aan een bepaalde conditie. Mogelijk zou een vergelijking tussen humane en dierstudies een uitkomst kunnen bieden, gezien er in dierstudies meer mogelijkheden zijn tot random toewijzing van deelnemers.
Verder worden circulerende cytokineconcentraties in de beschreven onderzoeken gemeten met behulp van bloedmonsters vanuit het lichaam. Onduidelijk is of de waarden van cytokinen in deze bloedmonsters representatief zijn voor cytokineconcentraties en neuro-inflammatie in het brein. Wel is bekend dat cytokinen de eigenschap bezitten om de bloed hersenbarrière te kunnen passeren. Op die manier zijn circulerende cytokinen in staat om een directe invloed uit te oefenen op het brein (Wilson et al., 2002). In vervolgonderzoek zou getracht kunnen worden om cytokineconcentraties direct vanuit het brein te meten.
Vervolgens kan het enorme scala aan verschillende soorten kanker, zorgen voor een vertekend beeld van de invloed van chemotherapie. Veel van de onderzoeken zijn gedaan bij borstkankerpatiënten. Andere vormen van kanker zouden andere consequenties met zich mee kunnen brengen, zoals verschillende vormen van chemotherapie en andere cognitieve klachten. Nader onderzoek zou een vergelijking kunnen maken tussen verschillende soorten van kanker. Wel is het zo dat borstkanker een van de meest voorkomende vormen van kanker is, en dat deze meestal gepaard gaat met chemotherapie. Daarbij blijken juist borstkankerpatiënten chemobrain te ervaren.
Tot slot is het zo dat menig onderzoek naar de rol van de hippocampus bij het ontstaan van
chemobrain is uitgevoerd bij studie op ratten of muizen. Dit is nadelig voor de ecologische
validiteit van de experimenten, het is niet duidelijk in welke mate het betrouwbaar is om de gevonden resultaten terug te koppelen naar kankerpatiënten. Mogelijk zouden er in de toekomst meer experimenten onderzoeken kunnen plaatsvinden die in plaats van dierstudies, ook
daadwerkelijk het hippocampusvolume van kankerpatiënten onderzoeken. Toch hebben deze onderzoeken ons duidelijke informatie kunnen verschaffen over een combinatie van factoren die
tegelijkertijd mee kunnen spelen bij chemobrain; cytokineconcentraties, hippocampusvolume en het functioneren van de hippocampus.
In de afgelopen jaren is er veel onderzoek gedaan naar de invloed van chemotherapie op cognitieve achteruitgang. Het fenomeen chemobrain wordt door steeds meer artsen erkend, wat hopelijk tot meer onderzoek en een verbeterde behandeling ervan zal leiden. Ondanks dat eenduidige conclusies nog niet getrokken kunnen worden, lijken cytokineconcentraties en hun invloed op de hippocampus, een belangrijke rol te spelen bij het cognitief functioneren van kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan. Deze informatie zou belangrijk kunnen zijn bij de ontwikkeling van een behandeling van chemobrain of het voorkomen ervan. De strijd tegen
chemobrain kan beginnen!
Literatuurlijst
Ahles, T.A., Savkin, J.A. (2002). Breast Cancer Chemotherapy-Related Cognitive Dysfunction, Clinical Breast Cancer, 3, S84 – S90
Ahles, T.A., Savkin, J.A., Furstenberg, C.T., Cole, B., Mott, L.A., Skalla, K., Whedon, M.B., Biyens, S., Mitchel, T., Greenberg, E.R., Silberfarb, P.M. (2002). Neuropsychologic Impact of
Standard-Dos Systemic Chemotherapy in Log-Term Survivors of Breast Cancer and Lymphoma, American Society of Clinical Oncology, 20, 485 – 493
Bower, J.E., Ganz, P.A., Irwin, M.R., Kwan, L., Breen, E.C., & Cole, S.W. (2011). Inflammation and Behavioral Symptoms After Breast Cancer Treatment: Do Fatigue, Depression, and Sleep Disturbance Share a Common Underlying Mechanism?, Journal of Clinical Oncology, 29, 3517 - 3522
Briones, T.L., & Woods, J. (2014). Dysregulation in myelination mediated by persistent neuroinflammation: Possible mechanisms in chemotherapy-related cognitive impairment, Brain, Behavior and Immunity, 35, 23 – 32.
Christie, L.A., Acharya, M.M., Parihar, V.K., Nguyen, A., Martirosian, V., & Limoli, C.L. (2012). Impaired Cognitive Function and Hippocampal Neurogenesis following Cancer Chemotherapy, Clinical Cancer Research, 18, 1954 – 1965.
Van Dam, F.S.A.M., Boogerd, W., Schagen, S.B., Muller, M.J., Droogleever Fortuyn, M.E., v.d. Wall, E., & Rodenhuis, S. (1998). Impairment of Cognitive Function in Women Receiving Adjuvant Treatment for High-Risk Breast Cancer: High-Dose Versus Standard-Dose Chemotherapy, Journal of the National Cancer Institution, 90, 210 – 218.
Ganz, P.A., Bower, J.E., Kwan, L., Castellon, S.A., Silverman, D.H., Geist, C., Breen, E.C., Irwin, M.R., & Cole, S.W. (2013) Does tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) play a role in post-chemotherapy cerebral dysfunction?, Brain, Behavior and Immunity, 30, S99 – S108.
Janelsins, M.C., Mustian, K.M., Palesh, O.G., Mohile S.G., Peppone L.J., Sprod, L.K., Heckler, C.E., Roscoe, J.A., Katz, A.W., Williams, J.P., & Morrow, G.R. (2012). Differential expression of cytokines in breast cancer patients receiving different chemotherapies: implications for cognitive impairment research, Supportive Care in Cancer, 20, 831 – 839.
Kesler, S., Janelsins, M., Koovakkattu, D., Palesh, O., Mustian, K., Morrow, G., & Dhabhar, F.S. (2013). Reduced hippocampal volume and verbal memory performance associated with interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in chemotherapy-treated breast cancer survivors, Brain, Behavior and Immunity, 30, S109 – S116.
Kipnis, J., Dereck, N.C., Yang, C., & Scrable H. (2008) Immunity and cognition: what do age-related dementia, HIV-dementia and ‘chemo-brain’ have in common?, Trends in Immunology, 29, 455 – 463.
Meyers, C.A., Albitar, M., & Estey, E. (2005). Cognitive Impairment, Fatigue, and Cytokine Levels in Patients with Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome, Cancer, 104, 788 – 793.
Monje, M.L., Toda, H., & Palmer, T.D. (2003) Inflammatory Blockade Restores Adult Hippocampal Neurogenesis, Science, 302, 1760-1765.
Mustafa, S., Walker, A., Bennett, G., & Wigmore, P.M. (2008)5-Fluorouracil chemotherapy affects spatial working memory and newborn neurons in the adult rat hippocampus, European
Journal of Neuroscience, 28, 323–330.
Nokia, M.S., Anderson, M.L., & Shors, T.J. (2012) Chemotherapy disrupts learning, neurogenesis and theta activity in the adult brain, European Journal of Neuroscience, 36, 3521 – 3530.
Pachman, D.R., Watson, J.C., Lustberg, M.B., Wagner-Johnston, N.D., Chan, A., Broadfield, L. Ting Cheung, Y., Steer, C., Storey, D.J., Chandwani, K.D., Paice, J., Jean-Pierre, P., Oh, J.,Kamath, J., Fallon, M., Strik, H., Koeppen, S., & Loprinzi, C.L. (2014) Management options for
established chemotherapy-induced peripheral neuropathy, Supportive Care in Cancer, (EPub Ahead of Print).
Raffa, R.B., Duong, P.V.,Finney, J., Garber, D.A., Lam, L.M.,Mathew, S.S., Patel, N.N., Plaskett, K.C., Shah, M., & Jen Weng, H.F. (2006) Is ‘chemo-fog’/‘chemo-brain’ caused by cancer chemotherapy?, Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2, 129 – 138.
De Ruiter, M.B., Reneman, L., Boogerd, W., Veltman, D.J., van Dam, F.S.A.M., Nederveen, A.J., Boven, E., & Schagen, S.B. (2011). Cerebral Hyporesponsiveness and Cognitive
Impairment 1- Years After Chemotherapy for Breast Cancer, Human Brain Mapping, 32, 1206- 1219.
Seigers, R., Schagen, S.B., Beerlinga, W., Boogerd, W., Tellingen, O., van Dam, F.S.A.M., Koolhaas, J.M., Buwalda, B. (2007) Long-lasting suppression of hippocampal cell proliferation and impaired cognitive performance by methotrexate in the rat, Behavioral Brain Research, 2, 168 – 175.
Wang, X.S., Shi, Q., Williams, L., Mao, L., Cleeland, C.S., Komaki, R.R., Mobley, G.M., Liao, Z. (2010). Inflammatory cytokines are associated with the development of symptom burden in patients with NSCLC undergoing concurrent chemoradiation therapy, Brain, Behavior
and Immunity, 24, 968 – 974.
Wood, L.J., Weymann, K. (2013). Inflammation and neural signaling: etiologic mechanisms of the cancer treatment-related symptom cluster, Current Opinion in Supportive & Palliative
Care, 7, 54 – 59.
Yang, M., Kim, J.S., Song, M.S., Kim, S.H., Kang, S.S., Bae, C.S., Kim, J.C., & Wang, H. (2010).
Cyclophosphamide impairs hippocampus-dependent learning and memory in adult mice: Possible involvement of hippocampal neurogenesis in chemotherapy-induced memory deficits, Neurobiology of Learning and Memory, 93, 487 – 494.
Yoshikawa, E., Matsuoka, Y., Inagaki, M., Nakano, T., Akechi, T., Kobayakawa, M., Fujimori, M.,Nakaya, N., Akizuki, N.,Imoto, S., Murakami, K., & Uchitomi, Y. (2005) No adverse effects of adjuvant chemotherapy on hippocampal volume in Japanese breast cancer survivors, Breast Cancer Research and Treatment, 92, 81 – 84.
