UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
UvA-DARE (Digital Academic Repository)
Lifestyle interventions for obese women before and during pregnancy: The
effect on pregnancy outcomes
Ruifrok, A.E.
Publication date
2014
Link to publication
Citation for published version (APA):
Ruifrok, A. E. (2014). Lifestyle interventions for obese women before and during pregnancy:
The effect on pregnancy outcomes.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
Subfertiliteit bij vrouwen met
overgewicht
...
W.K.H. Kuchenbecker A.E. Ruifrok J.H.T. Bolster M.J. Heineman A. HoekNederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2006;150(45):2479-83
HOOFDSTUK
Subfertiliteit bij vrouwen met
overgewicht
...
W.K.H. Kuchenbecker A.E. Ruifrok J.H.T. Bolster M.J. Heineman A. HoekNederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2006;150(45):2479-83
20
Samenvatting
Wereldwijd en ook in Nederland neemt de prevalentie van overgewicht sterk toe. Naast langetermijneffecten voor de gezondheid heeft overgewicht als gevolg dat er bij vrouwen in de fertiele levensfase meer reproductieve stoornissen optreden.
Vrouwen met overgewicht zijn minder vruchtbaar dan vrouwen met een normaal gewicht. Bij overgewicht is de kans op een spontane zwangerschap kleiner, evenals de kans op zwangerschap bij ovulatie-inductie of bij toepassing van ondersteunende voortplantingstechnieken. De kans op een levendgeborene is kleiner ten gevolge van een verhoogd risico op een miskraam. Ook wordt de uitkomst van een zwangerschap nadelig beïnvloed door complicaties die met overgewicht samenhangen.
Een gewichtsverlies van 5-15% bij subfertiele vrouwen met overgewicht leidt tot een toename van de kans op spontane zwangerschappen en zwangerschappen na fertiliteitsbehandeling; dit gewichtsverlies is te bereiken door een caloriearm dieet, meer beweging en een verandering van het gedragspatroon.
21
2
Introductie
De toenemende prevalentie van overgewicht wereldwijd heeft de Wereldgezondheidsorganisatie genoodzaakt dit probleem aan te merken als een van de prioriteiten in de ‘global burden of disease’.1
Ook in Nederland neemt de prevalentie van overgewicht toe. Volgens de gegevens van het Centraal Bureau voor de Statistiek had in 2005 van de vrouwen met een leeftijd van 25-44 jaar 31,6% overgewicht en 8,5% obesitas (er is overgewicht bij een ‘body mass index’ (BMI) van 25-29,9 kg/m2 en er is ernstig overgewicht ofwel obesitas bij een BMI ≥30 kg/
m2)
(www.cbs.nl/nl-NL/menu/themas/mens-maatschappij/gezondheid-welzijn/cijfers/default.htm).
Naast langetermijneffecten voor de gezondheid heeft overgewicht bij vrouwen in de fertiele levensfase een negatieve invloed op de kans op een zwangerschap. Ook de uitkomst van de zwangerschap kan nadelig worden beïnvloed door overgewicht. In dit artikel geven wij inzicht in de gevolgen van overgewicht voor de fertiliteit van vrouwen en wij bespreken de consequenties van overgewicht voor zwangerschap en bevalling. Pathofysiologische Mechanismen van Subfertiliteit bij Vrouwen in Samenhang met Overgewicht
Over het algemeen hebben vrouwen met overgewicht een regelmatige menstruele cyclus zonder aanwijzingen voor verstoringen van sekshormoonsynthese en -metabolisme. De meningen over het mechanisme dat leidt tot subfertiliteit bij vrouwen met een ovulatoire cyclus en overgewicht lopen uiteen; de genoemde oorzaken variëren van subtiele ovulatiestoornissen tot implantatiestoornissen.2
De duidelijkste oorzaak van subfertiliteit bij overgewicht is anovulatie. Algemeen wordt aangenomen dat hyperinsulinemie ten gevolge van de insulineresistentie die met overgewicht samenhangt, hierbij een centrale rol speelt.3 Insuline stimuleert de productie van androgenen via zijn
eigen receptoren en via activering van receptoren van insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) op de stromale cellen en thecacellen in het ovarium. Hyperinsulinemie vermindert de productie van sekshormoonbindende globuline (SHBG) door de lever. De verlaagde SHBG-spiegels en de toegenomen androgeensynthese leiden tot functionele hyperandrogenemie. Het versterkte androgeenmicromilieu rondom de zich ontwikkelende follikels en het synergistische effect van hyperinsulinemie en een verhoogde waarde van luteïniserend hormoon (LH) leiden tot stilstand van de folliculaire ontwikkeling, met als gevolg anovulatie. Toegenomen aromatisatie van androgenen tot oestrogenen in het vetweefsel leidt tot continu verhoogde oestrogeenspiegels die middels terugkoppeling naar de hypothalamus bijdragen tot afwijkingen van de pulsgenerator van gonadotrofine-‘releasing’ hormoon (GnRH), met als gevolg anovulatie.
Centrale vetdistributie gaat gepaard met hyperinsulinemie; het gaat daarbij voornamelijk om het viscerale abdominale vet. Vrije vetzuren van
22
het viscerale abdominale vet bereiken de lever via het portale veneuze systeem en leiden tot verminderde afbraak van insuline in de lever. Hyperinsulinemie en hyperandrogenemie dragen tevens bij tot accumulatie van visceraal abdominaal vet. Hyperinsulinemie, hyperandrogenemie en het viscerale abdominale vet hebben dus een potentiërend effect op elkaar. Op basis van de huidige kennis is dit het centrale mechanisme dat leidt tot de toename van de kans op onvruchtbaarheid ten gevolge van anovulatie bij obese vrouwen met centrale vetdistributie en met voornamelijk viscerale vetaccumulatie.
Het polycysteus-ovariumsyndroom (PCOS) is de meest voorkomende oorzaak van anovulatie. Insulineresistentie en viscerale vetaccumulatie bij PCOS spelen de belangrijkste rol in het ontstaan van anovulatie. Bij 65% van de PCOS-patiënten draagt overgewicht bij tot de pathofysiologische mechanismen van anovulatie.3
Spontane Conceptie en Anovulatoire Subfertiliteit
Uit de ‘British birth cohort study’ is onder meer gebleken dat een verhoogde BMI op 23-jarige leeftijd samenhangt met een toegenomen kans op het uitblijven van een zwangerschap tot op de leeftijd van 33 jaar (relatief risico (RR): 0,67; 95% betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,52 - 0,87).4
Uit patiënt-controleonderzoeken en cohortonderzoeken blijkt dat overgewicht leidt tot anovulatoire subfertiliteit.5-7 Een prospectief, genest
patiënt-controleonderzoek binnen de ‘Nurses health study’ toonde aan dat bij een BMI >24 kg/m2 de kans op anovulatoire subfertiliteit is
toegenomen (RR: 1,3; 95% BI: 1,2 - 1,6) en bij een BMI >32 kg/m2 nog meer
(RR: 2,7; 95% BI: 2,0 - 3,7).5 In overeenstemming hiermee is in een onderzoek
onder 1880 subfertiele vrouwen gebleken dat reeds bij een BMI >27 kg/m2
de kans op anovulatoire subfertiliteit toeneemt (RR: 3,1; 95% BI: 2,2 - 4,4).6
Ook vrouwen met overgewicht en ovulatoire cycli hebben een verminderde kans op conceptie.8 Ondanks een regelmatige menstruele
cyclus is de tijdsduur vóór het optreden van een zwangerschap langer bij vrouwen met een BMI >25 kg/m2 dan bij vrouwen met een normaal
lichaamsgewicht (BMI: 19-25 kg/m2). Bij 500 vrouwen die kunstmatige
inseminatie met donorsemen ondergingen (91% van de vrouwen had een spontane cyclus) hing de afname van de kans op een conceptie meer samen met de vetaccumulatie op de taille dan met een verhoogde BMI.9
Ovulatie-inductie bij Vrouwen met Anovulatoire Subfertiliteit
Bij vrouwen met chronische anovulatie en subfertiliteit is ovulatie-inductie geïndiceerd om een zwangerschap mogelijk te maken. Clomifeencitraat, een relatieve oestrogeenreceptorblokker, is veelal het middel van eerste keus bij vrouwen met chronische anovulatie.10 De meeste studies met
betrekking tot ovulatie-inductie bij deze patiënten tonen aan dat er met een toename van de BMI hogere clomifeencitraatdoseringen noodzakelijk zijn voor een goed resultaat.11;12 De kans op succesvolle ovulatie-inductie
neemt af met toename van de BMI.13
23
2
zwangerschap optreedt, wordt overgegaan op ovulatie-inductie middels gonadotrofinen. Bij vrouwen met overgewicht zijn hogere doseringen gonadotrofinen nodig voor het slagen van de behandeling. Er bestaat bij deze groep vrouwen geen verband tussen de BMI en de kans op zwangerschap na succesvolle ovulatie-inductie.14
Ovariële Hyperstimulatie en Intra-uteriene Inseminatie
Bij langdurige onbegrepen subfertiliteit of bij subfertiliteit op basis van een geringe mannelijke factor (gedefinieerd als ‘volume van ejaculaat (in ml) × dichtheid (in aantal spermatozoa per ml) × percentage beweeglijke zaadcellen per ejaculaat >10 miljoen’) kan men de kans op een zwangerschap vergroten door het toepassen van ovariële hyperstimulatie (waarbij meerdere follikels tot ontwikkeling komen) in combinatie met intra-uteriene inseminatie.15 Uit de bestaande literatuur is geen eenduidige
conclusie te trekken betreffende de invloed van overgewicht op de kans op een zwangerschap bij deze behandeling.2;16 Bij 1144 vrouwen die ovariële
hyperstimulatie (met behulp van clomifeencitraat of gonadotrofinen) en donorinseminatie ondergingen, bleek de kans op zwangerschap kleiner te zijn naarmate de BMI hoger was.16 Uit data van 4509 voltooide cycli
na ovariële hyperstimulatie in combinatie met intra-uteriene inseminatie constateerde men dat de cumulatieve zwangerschapskans in de groepen met overgewicht en obesitas respectievelijk 30 en 50% groter was dan in de groep vrouwen met een normaal gewicht.2 De auteurs stelden
dat door ovariële hyperstimulatie een onderliggend ovulatieprobleem bij deze obese patiënten werd opgeheven, waardoor zonder verdere beperking bevruchting en implantatie konden plaatsvinden.2 Er zijn geen
data te vinden over het percentage meerlingzwangerschappen in deze patiëntencategorie.
Ondersteunende Voortplantingstechnieken
Na falen van ovariële hyperstimulatie of intra-uteriene inseminatie of bij ernstige mannelijke subfertiliteit (gedefinieerd als ‘volume × dichtheid × percentage beweeglijke zaadcellen per ejaculaat ≤10 miljoen’) wordt overgegaan op ondersteunende voortplantingstechnieken (in-vitrofertilisatie (ivf) en bij ernstige sperma-afwijkingen ook intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)).
Oudere publicaties laten geen effect zien van overgewicht op de zwangerschapskans na ondersteunende voortplantingstechnieken.17;18
Recentere studies, met grotere patiëntenaantallen, laten wel een progressieve afname zien van de kans op zwangerschap met toename van de BMI.19-21
Er is een positieve correlatie waargenomen tussen de BMI en de totale duur van gecontroleerde ovariële hyperstimulatie en tussen de BMI en het totale aantal gebruikte ampullen gonadotrofinen. Er is een negatieve correlatie waargenomen tussen de BMI en het aantal oöcyten verkregen bij de follikelpunctie. Overgewicht heeft geen effect op het percentage bevruchte oöcyten na ondersteunende voortplantingstechnieken en op
24
de kwaliteit van de ontstane embryo’s.19
In een retrospectief onderzoek van 3586 vrouwen die ondersteunende voortplantingstechnieken (ivf, ICSI) ondergingen, werd er met toename van de BMI een lineaire afname van de kans op zwangerschap gezien met een oddsratio (OR) van 0,81 (95% BI: 0,68 - 0,97) bij overgewicht en een OR van 0,50 (95% BI: 0,32 - 0,77) bij ernstig overgewicht.21 In een Nederlands
retrospectief onderzoek bij 8457 vrouwen die hun eerste ivf-behandeling ondergingen, hing een BMI >27 kg/m2 samen met een afname van de kans
op een levendgeborene met 33%.20 Vooral bij vrouwen met onverklaarde
subfertiliteit was deze kans afgenomen, maar ook bij subfertiliteit door een tubaire of een mannelijke factor was de kans op een levendgeborene kleiner.
Risico op Miskraam
Vrouwen met overgewicht en subfertiliteit hebben een grotere kans op een miskraam na spontane conceptie.22 Ook zwangerschappen op basis
van ovulatie-inductie bij vrouwen met overgewicht eindigen vaker met een miskraam.23 Vrouwen met het PCOS hebben eveneens een kleinere
kans op een levendgeborene vanwege het verhoogde risico op een miskraam.24 Ook bij zwangerschappen die ontstaan zijn na toepassing van
ondersteunende voortplantingstechnieken gaat een toename van de BMI gepaard met een lineaire toename van de kans op een miskraam.25
Zwangerschapsziekten en -complicaties
Zwangeren met overgewicht hebben een toegenomen kans op diabetes gravidarum, hypertensieve ziekten (pre-eclampsie en zwangerschapshypertensie) en foetale macrosomie.26;27 De foetus
heeft een grotere kans op congenitale afwijkingen28;29 en intra-uteriene
vruchtdood.30;31 Bij zwangeren met overgewicht wordt de baring vaker
ingeleid. Er vinden bij hen meer kunstverlossingen plaats, de kans op schouderdystocie en geboortetrauma is groter, de apgar scores zijn lager en het percentage keizersneden is driemaal zo hoog als bij zwangeren zonder overgewicht.27;32 De keizersneden zijn lastiger uit te voeren en
postoperatief worden vaker wondcomplicaties en diepe veneuze
trombose waargenomen.33 Overgewicht bij zwangeren gaat dus
gepaard met een toegenomen perinatale morbiditeit en sterfte, en met een toegenomen maternale morbiditeit.
Interventie gericht op Gewichtsverlies
Gezien de consequenties van overgewicht bij vrouwen met subfertiliteit doet zich de vraag voor of gewichtsverlies de kans op zwangerschap en de kans op een levendgeborene vergroot. Uit een uitgebreide review blijkt dat gewichtsverlies niet alleen de kans op spontane zwangerschappen vergroot, maar ook de kans op zwangerschappen na toepassing van ovulatie-inductie en ondersteunende voortplantingstechnieken.34 Bij
vrouwen met anovulatie vergroot 5-15% gewichtsverlies de kans op spontane ovulaties en dientengevolge de kans op zwangerschap.35-38
25
2
Afname van de insulineresistentie, daling van de hyperandrogenemie en stijging van de SHBG-waarde zijn de cruciale fysiologische mechanismen waardoor na gewichtsverlies weer ovulaties optreden. Bij PCOS-patiënten met overgewicht is vooral verlies van centraal vet noodzakelijk voor herstel van spontane ovulatie.39
Uit een observationeel onderzoek blijkt dat gewichtsverlies door middel van een lifestyleprogramma – bestaand uit een caloriearm dieet en meer beweging, gefaciliteerd door begeleiding van individu en groep – leidt tot een toename van spontane zwangerschappen en van zwangerschappen na fertiliteitsbehandeling, hetgeen resulteert in een aanzienlijke kostenbesparing.40
Behandeling van PCOS-patiënten met metformine vergroot de kans op spontane ovulatie, vooral door een vermindering van de insulineresistentie.41 Randomisatie van obese patiënten met PCOS in een
groep met metforminebehandeling, een groep met placebo of een groep met een lifestyleprogramma liet zien dat niet de aard van de behandeling, maar de mate van gewichtsverlies bepalend is voor herstel van spontane ovulatie.42 Een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van obese
PCOS-patiënten toonde dat gewichtsverlies door implementatie van een lifestyleprogramma leidt tot herstel van de normale menstruele cyclus en de ovulatie; metforminebehandeling bleek geen meerwaarde te hebben.43
Farmacotherapie middels sibutramine of orlistat leidt tot statistisch significant meer gewichtsverlies en tot een betere handhaving van het verlaagde gewicht dan dieet alleen.44 Met het oog op de veiligheid
van de ongeboren vrucht kan het gebruik van deze twee middelen voor gewichtsverlies bij subfertiele vrouwen niet worden aanbevolen. Bij zwangerschappen na bariatrische chirurgie wegens morbide obesitas is in oudere literatuur een verhoogd risico voor de foetus op congenitale afwijkingen, intra-uteriene groeiretardatie en partus
praematurus beschreven.45 Zwangerschappen die ontstaan waren
na laparoscopische plaatsing van een verstelbare maagband, met suppletie van cyanocobalamine (vitamine B12) en foliumzuur tijdens de graviditeit, hadden volgens recentere literatuur dezelfde uitkomsten als zwangerschappen van controlepatiënten die dezelfde BMI hadden en geen operatie ondergingen.46 Het voordeel van de verstelbare maagband
is dat de mate van restrictie van de maag kan worden aangepast tijdens de zwangerschap.
Conclusie
Vrouwen met overgewicht hebben een verminderde kans op een spontane zwangerschap en op een zwangerschap na fertiliteitsbehandeling. Verder is de kans op een levendgeborene kleiner ten gevolge van een verhoogd risico op een miskraam. Gewichtsverlies is noodzakelijk om de kans op zwangerschap te vergroten en het risico op zwangerschapsgerelateerde complicaties te beperken. Gewichtsverlies
26
vergroot tevens de kans op ovulatie-inductie en zwangerschappen op basis van ondersteunende voortplantingstechnieken en verbetert de kans op een levendgeborene door afname van het miskraamrisico. In het kader van gerichte interventie bij subfertiliteit in samenhang met obesitas bestaat er behoefte aan grotere gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit en kosteneffectiviteit van diverse interventies die gericht zijn op gewichtsverlies, zoals lifestyleverandering, medicamenteuze behandeling en bariatrische chirurgie.
27
2
Referenties
1. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894: i-xii, 1-253.
2. Wang JX, Warnes GW, Davies MJ, Norman RJ. Overweight infertile patients have a higher fecundity than normal-weight women undergoing controlled ovarian hyperstimulation with intrauterine insemination. Fertil Steril. 2004;81:1710-2. 3. Pasquali R, Pelusi C, Genghini S, Cacciari M, Gambineri A. Obesity and
reproductive disorders in women. Hum Reprod Update. 2003;9:359-72.
4. Lake JK, Power C, Cole TJ. Women’s reproductive health: the role of body mass index in early and adult life. Int J Obes Relat Metab Disord. 1997;21:432-8. 5. Rich-Edwards JW, Goldman MB, Willett WC, Hunter DJ, Stampfer MJ, Colditz
GA, et al. Adolescent body mass index and infertility caused by ovulatory disorder. Am J Obstet Gynecol. 1994;171:171-7.
6. Grodstein F, Goldman MB, Cramer DW. Body mass index and ovu latory infertility. Epidemiology. 1994;5:247-50.
7. Green BB, Weiss NS, Daling JR. Risk of ovulatory infertility in relation to body weight. Fertil Steril. 1988;50:721-6.
8. Jensen TK, Scheike T, Keiding N, Schaumburg I, Grandjean P. Fecundability in relation to body mass and menstrual cycle patterns. Epidemiology. 1999;10:422-8.
9. Zaadstra BM, Seidell JC, Van Noord PA, Te Velde ER, Habbema JD, Vrieswijk B, et al. Fat and female fecundity: prospective study of effect of body fat distribution on conception rates. BMJ. 1993;306:484-7.
10. Beck JI, Boothroyd C, Proctor M, Farquhar C, Hughes E. Oral antioestrogens and medical adjuncts for subfertility associated with anovulation [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(1):CD002249.
11. Dickey RP, Taylor SN, Curole DN, Rye PH, Lu PY, Pyrzak R. Relationship of clomiphene dose and patient weight to successful treatment. Hum Reprod. 1997;12:449-53.
12. Lobo RA, Gysler M, March CM, Goebelsmann U, Mishell jr DR. Clinical and laboratory predictors of clomiphene response. Fertil Steril. 1982;37:168-74. 13. Imani B, Eijkemans MJ, Velde ER te, Habbema JD, Fauser BC. Predictors of
patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2361-5.
14. McClure N, McQuinn B, McDonald J, Kovacs GT, Healy DL, Burger HG. Body weight, body mass index, and age: predictors of menotropin dose and cycle outcome in polycystic ovarian syndrome? Fertil Steril. 1992;58:622-4.
15. Hughes EG. The effectiveness of ovulation induction and intrauterine insemination in the treatment of persistent infertility: a meta-analysis. Hum Reprod. 1997;12:1865-72.
16. Koloszar S, Daru J, Kereszturi A, Zavaczki Z, Szollosi J, Pal A. Effect of female body weight on efficiency of donor AI. Arch Androl. 2002;48:323-7.
17. Lashen H, Ledger W, Bernal AL, Barlow D. Extremes of body mass do not adversely affect the outcome of superovulation and in-vitro fertilisation. Hum Reprod. 1999;14:712-5.
18. Lewis CG, Warnes GM, Wang XJ, Matthews CD. Failure of body mass index or body weight to influence markedly the response to ovarian hyperstimulation in normal cycling women. Fertil Steril. 1990;53:1097-9.
19. Fedorcsak P, Dale PO, Storeng R, Ertzeid G, Bjercke S, Oldereid N, et al. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum Reprod. 2004;19:2523-8.
28
20. Lintsen AM, Pasker-de Jong PC, Boer EJ de, Burger CW, Jansen CA, Braat DD, et al. Effects of subfertility cause, smoking and body weight on the success rate of IVF. Hum Reprod. 2005;20:1867-75.
21. Wang JX, Davies M, Norman RJ. Body mass and probability of pregnancy during assisted reproduction treatment: retrospective study. BMJ. 2000;321:1320-1. 22. Lashen H, Fear K, Sturdee DW. Obesity is associated with increased risk of first
trimester and recurrent miscarriage: matched casecontrol study. Hum Reprod. 2004;19:1644-6.
23. Hamilton-Fairley D, Kiddy D, Watson H, Paterson C, Franks S. Association of moderate obesity with a poor pregnancy outcome in women with polycystic ovary syndrome treated with low dose gonadotrophin. Br J Obstet Gynaecol. 1992;99:128-31.
24. Al-Azemi M, Omu FE, Omu AE. The effect of obesity on the outcome of infertility management in women with polycystic ovary syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2004;270:205-10.
25. Wang JX, Davies MJ, Norman RJ. Obesity increases the risk of spontaneous abortion during infertility treatment. Obes Res. 2002;10:551-4.
26. Weiss JL, Malone FD, Emig D, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, et al. Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate – a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:1091-7.
27. Cedergren MI. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2004;103:219-24.
28. Waller DK, Mills JL, Simpson JL, Cunningham GC, Conley MR, Lassman MR, et al. Are obese women at higher risk for producing malformed offspring? Am J Obstet Gynecol. 1994;170:541-8.
29. Werler MM, Louik C, Shapiro S, Mitchell AA. Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects. JAMA. 1996;275:1089-92.
30. Stephansson O, Dickman PW, Johansson A, Cnattingius S. Maternal weight, pregnancy weight gain, and the risk of antepartum stillbirth. Am J Obstet Gynecol. 2001;184:463-9.
31. Nohr EA, Bech BH, Davies MJ, Frydenberg M, Henriksen TB, Olsen J. Prepregnancy obesity and fetal death: a study within the Danish National Birth Cohort. Obstet Gynecol. 2005;106:250-9.
32. Sebire NJ, Jolly M, Harris JP, Wadsworth J, Joffe M, Beard RW, et al. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25:1175-82.
33. Perlow JH, Morgan MA. Massive maternal obesity and perioperative cesarean morbidity. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:560-5.
34. Norman RJ, Noakes M, Wu R, Davies MJ, Moran L, Wang JX. Im proving reproductive performance in overweight/obese women with effective weight management. Hum Reprod Update. 2004;10:267-80.
35. Clark AM, Ledger W, Galletly C, Tomlinson L, Blaney F, Wang X, et al. Weight loss results in significant improvement in pregnancy and ovulation rates in anovulatory obese women. Hum Reprod. 1995;10:2705-12.
36. Hollmann M, Runnebaum B, Gerhard I. Effects of weight loss on the hormonal profile in obese, infertile women. Hum Reprod. 1996;11:1884-91.
37. Kiddy DS, Hamilton-Fairley D, Bush A, Short F, Anyaoku V, Reed MJ, et al. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf ). 1992;36:105-11.
38. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Galletly C, Norman RJ. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight
29
2
women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:812-9.
39. Huber-Buchholz MM, Carey DG, Norman RJ. Restoration of reproductive potential by lifestyle modification in obese polycystic ovary syndrome: role of insulin sensitivity and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1470-4.
40. Clark AM, Thornley B, Tomlinson L, Galletley C, Norman RJ. Weight loss in obese infertile women results in improvement in reproductive outcome for all forms of fertility treatment. Hum Reprod. 1998;13:1502-5.
41. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome [Cochrane review]. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003053.
42. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, Craig K, Miller RK, Guzick DS. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril. 2004;82:421-9.
43. Tang T, Glanville J, Hayden CJ, White D, Barth JH, Balen AH. Combined lifestyle modification and metformin in obese patients with polycystic ovary syndrome. A randomized, placebo-controlled, double-blind multicentre study. Hum Reprod. 2006;21:80-9.
44. Padwal R, Li SK, Lau DC. Long-term pharmacotherapy for overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27:1437-46.
45. Knudsen LB, Kallen B. Intestinal bypass operation and pregnancy outcome. Acta Obstet Gynecol Scand. 1986;65:831-4.
46. Dixon JB, Dixon ME, O’Brien PE. Birth outcomes in obese women after laparoscopic adjustable gastric banding. Obstet Gynecol. 2005;106(5 Pt 1):965-72.
