GEWICHTSEVOLUTIE NA
SCHILDKLIERCHIRURGIE
Sophia Boone
Stamnummer: 01509644Promotoren: Prof. dr. Wouter Huvenne en Prof. dr. Bruno Lapauw
Copromotor: /
Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Inhoudstafel
Abstract ... 1
Inleiding ... 2
Anatomie en fysiologie van de schildklier ... 2
Schildklierchirurgie ... 2 1. Evolutie ... 2 2. Complicaties... 4 3. Indicaties ... 5 4. Chirurgische techniek ... 6 5. Levothyroxine ... 6
Schildklier en relatie tot metabolisme ... 7
Doelstelling ...10
Methodologie ...11
Resultaten ...12
Gewichtsverandering na schildklierchirurgie ...12
Factoren die gewichtsverandering kunnen verklaren ...16
Discussie ...20
Conclusie ...25
Referenties ...26
Abstract
Achtergrond en doelstelling - Patiënten, die een hemi- of een totale thyroidectomie ondergaan, maken zich zorgen of klagen over gewichtstoename, ondanks adequate substitutie met levothyroxine. De bedoeling van deze masterproef was om aan de hand van literatuuronderzoek te kijken of er een eenduidige evolutie in gewicht plaatsvindt na totale thyroidectomie. Daarnaast werd er gezocht naar factoren die deze evolutie zouden kunnen verklaren.
Methode – Er werd een literatuurstudie gedaan van het jaar 2000 t.e.m. 2019. Pubmed en Google Scholar leverden de nodige artikels op. De gebruikte zoekstrategie leverde 17 artikels op die gebruikt konden worden voor de resultaten.
Resultaten – Er zijn tegenstrijdige bevindingen omtrent de veranderingen van het gewicht na schildklierchirurgie. Zes studies vermelden een gewichtstoename in de opvolging na totale thyroidectomie. Daarnaast zijn er nog twee studies die gewichtstoename beschrijven na schildklierchirurgie (totale thyroidectomie of hemithyroïdectomie) en één studie die enkel hemithyroïdectomie beschouwt en gewichtstoename postoperatief waarneemt. Twee studies stellen postoperatief geen significante gewichtstoename vast. Twee andere studies vinden geen significant verschil in gewichtstoename tussen patiënten die totale thyroidectomie ondergaan en een controlegroep. Ook omtrent factoren die gewichtsevolutie zouden kunnen verklaren, bestaat veel tegenstrijdigheid. Overmatig alcoholgebruik, veranderingen in het gewicht op korte termijn, chirurgie na andere therapievormen, subklinische hyperthyroïdie preoperatief zijn factoren die in dit opzicht bevestigd moeten worden door nieuwe studies.
Conclusie – Op de vraag van patiënten of hun gewicht door schildklierchirurgie zal veranderen, kan met de huidige literatuur geen duidelijk antwoord worden gegeven. De meeste studies vermelden gewichtstoename waarover patiënten dienen ingelicht te worden. Overmatig alcohol gebruik, veranderingen in het gewicht op korte termijn, chirurgie na andere therapievormen en subklinische hyperthyroïdie preoperatief zouden een rol kunnen spelen, maar dienen bevestigd te worden. Grote prospectieve studies die leefstijlfactoren mee bestuderen, zijn nodig om te kunnen voorspellen welke individuen een grotere kans hebben op gewichtstoename na schildklierchirurgie.
Inleiding
Anatomie en fysiologie van de schildklier
De schildklier is een endocriene klier die zich vooraan in de hals bevindt en de trachea omgeeft (1). Embryonaal ontstaat ze uit het foramen caecum in de tong en daalt ze af via de ductus thyreoglossus naar het niveau van de larynx, tot onder het cricoid (1, 2). Ze bestaat uit twee kwabben, vooraan verbonden door een isthmus. Soms is er een derde kwabje, lobus pyramidalis, die een restant is van de ductus thyreoglossus (1). Deze structuren zijn van belang bij chirurgische dissectie om klinisch herval te vermijden (2).
De hoofdfunctie van de schildklier is de productie van thyroxine (T4) en in mindere mate ook triiodothyronine (T3). T4 wordt in de perifere weefsels omgezet naar T3, dat biologisch meer actief is (1, 3). Deze secretie is afhankelijk van de productie van thyreoïd stimulerend hormoon (TSH) in de hypofyse. De hypofyse wordt dan weer door thyrotropin-releasing hormone (TRH) van de hypothalamus gestimuleerd. Dit systeem is onderhevig aan negatieve feedback. Hoge spiegels van T4 en T3 geven een negatief signaal aan hypofyse en hypothalamus (1). T4 en T3 zijn belangrijke regulators van het metabolisme (1, 4, 5). Hier wordt verder op ingegaan in de laatste paragraaf.
Normaalwaarden van TSH, vrij T3 en vrij T4 zijn afhankelijk van de gebruikte techniek voor hun bepaling en verschillen dus van labo tot labo. Verder zijn ze ook streekafhankelijk. Daarbij speelt de jodiumvoorziening in de voeding een belangrijke rol (6).
Schildklierchirurgie
Totale thyroidectomie (TT) is de chirurgische procedure die wordt toegepast bij een breedspectrum aan schildklierziekten. Hierbij wordt de schildklier volledig verwijderd (7). Het is frequent toegepaste chirurgie die vandaag de dag zeer veilig kan worden uitgevoerd. Mortaliteitscijfers benaderen 0% en levensbedreigende complicaties komen niet vaak meer voor (8, 9).
1. Evolutie
Het sterftecijfer na schildklierchirurgie was in 1850 nog 40%. Bloeding door gebrek aan hemostase en postoperatief myxoedeem ten gevolge van hypothyroïdie waren belangrijke oorzaken van deze sterfte (2, 8, 10). Bij verwijdering van al het schildklierweefsel zonder toepassing van substitutietherapie ontstaat hypothyroïdie. Deze complicatie kon vermeden worden door een stukje schildklierweefsel bij de operatie achter te laten. Op deze manier werd subtotale thyroidectomie (ST) de standaardprocedure wat leidde tot een reductie van het mortaliteitscijfer naar minder dan 1% (2, 8). ST stelde echter een aantal problemen.
Terugkerend nodulair struma waarvoor opnieuw chirurgie moest worden uitgevoerd, was frequent. Daarnaast waren er heel wat patiënten waarbij symptomen bleven bestaan door overgebleven stukjes weefsel postero-lateraal die zich achter de trachea of oesofagus bevinden (2).
ST was in Europa de geprefereerde chirurgische procedure tot ongeveer het jaar 2000 (2, 11, 12). Vanaf dan vond een transformatie plaats naar TT, de procedure die ook vandaag de dag de voorkeur geniet (2, 7, 11, 13). TT is een veilige en effectieve methode met weinig complicaties en verbeterde resultaten (2, 7).
Een eerste belangrijk voordeel van TT ten opzichte van ST is dat de totale verwijdering van de schildklier een lager risico van herval inhoudt en dus meer effectief is op lange termijn (7, 11). In de literatuur beschrijft men dat de kans op terugkeer van hyperthyroïdie bij de Ziekte van Graves 0,3% is na TT, waar deze na ST 10% zou zijn (14). Een ander review artikel dat de twee technieken vergelijkt voor multinodulair struma stelt dat het herval na TT significant lager was t.o.v. ST (0,2% in vergelijking met 8,4%) (15). Daarnaast is men met TT, wanneer uitgevoerd omwille van hyperthyroïdie, in staat om schildklierkanker vroegtijdig te diagnosticeren en te behandelen (11, 13). Tenslotte is in een aantal studies aangetoond dat de nood aan heroperatie significant lager is bij TT (7). Wanneer een nieuwe operatie moet worden uitgevoerd, brengt dit een hoger risico op complicaties met zich mee (7, 11, 13). Het bloedingsrisico zou vier keer zo hoog zijn bij een tweede operatie (11). Verder ontstaat er na een eerste ingreep littekenweefsel dat ervoor zorgt dat bij een tweede ingreep het risico op beschadigen van de nervus laryngeus recurrens groter is, namelijk met een incidentie van 20%. Het voorkomen van permanente hypoparathyroïdie tenslotte zou bij revisie chirurgie 3,4% bedragen (7, 16).
Een nadeel van TT ten opzichte van ST is dat bij TT de bijschildklieren accidenteel verwijderd kunnen worden of dat de vascularisatie ervan meer risico heeft om beschadigd te worden aangezien bij TT de hele schildklier wordt verwijderd. Hierdoor is de kans op hypoparathyroïdie groter. Andere complicaties komen niet significant meer voor bij TT (7).
Naar de toekomst toe zijn er een aantal nieuwe minimaal invasieve technieken zoals endoscopie en robotchirurgie voor schildklierchirurgie in opmars. Een beter cosmetisch uitzicht is het belangrijkste voordeel van robot geassisteerde chirurgie (17). De veiligheid en effectiviteit van deze nieuwe technieken in vergelijking met de conservatieve procedure worden echter in vraag gesteld vooral als het een oncologische indicatie betreft (2, 7, 8).
2. Complicaties
De twee meest voorkomende vroege complicaties van schildklierchirurgie zijn hypocalcemie (20-30%) en beschadiging van de nervus laryngeus recurrens (5-11%) (18).
Hypocalcemie ontstaat door hypoparathyroïdie. De bijschildklieren zijn anatomisch posterieur nabij het schildklierweefsel gelegen, maar kunnen toch een zeer variabele positie hebben. Hierdoor kunnen ze makkelijk beschadigd of gereseceerd worden. Meestal is er sprake van een transiënte hypocalcemie. Slechts 1-3% van de patiënten die TT ondergaan, zullen permanente hypoparathyroïdie ontwikkelen (8). De behandeling van postoperatieve transiënte hypocalcemie bestaat uit toediening van calcium en actief vitamine D (8, 18, 19).
De nervus laryngeus recurrens zorgt voor de innervatie van de stembanden. De zenuw loopt bilateraal zeer nauw nabij de schildklier zodat voorzichtige dissectie vereist is (18). De meeste letsels worden veroorzaakt door uitrekking van de zenuw langs één zijde. De gevolgen op de functionaliteit zijn afhankelijk van de stand van de stembanden. Een unilaterale abductiestand gaat gepaard met heesheid van de stem en een grotere kans op verslikking (8). In dit geval treedt er in 90% van de gevallen binnen 12 maanden herstel op doordat de werking van de zenuw herstelt of doordat de stemband paramediaan komt te staan wat gepaard gaat met een normale stem (20, 21). Wanneer echter transsectie van de zenuw optreedt, zal het letsel nooit volledig herstellen (8). De morbiditeit is ook afhankelijk van unilaterale of bilaterale beschadiging. Bilaterale paralyse van de nervus laryngeus recurrens kan levensbedreigend zijn. Door de adductiestand van beide stembanden ontstaat er stridor (18). Het voorkomen van deze zeldzame complicatie wordt geschat op 0,4% (22).
Een andere gevreesde complicatie is bloeding. Levensbedreigende intra-operatieve bloeding komt bijna nooit meer voor door het gebruik van nieuwe coagulatietechnieken (8). De incidentie van postoperatieve bloeding varieert tussen 0 en 6,5% (23). Meestal verschijnt dit binnen de 6 uur na operatie, maar ook nadien moet men waakzaam blijven (8, 18). Wanneer een hematoom in de hals geen compressie vertoont, kan het bloed met naaldaspiratie weggezogen worden. Een hematoom dat wel drukt op omliggende structuren is zeldzaam, maar ernstig omdat het acute dyspnoe kan veroorzaken en tot de dood kan leiden. Dit vereist dan ook urgente chirurgie (18).
3. Indicaties
De drie belangrijkste indicaties voor TT zijn: hyperthyroïdie (in het kader van toxisch struma of de Ziekte van Graves), ruimte innemende struma die compressiesymptomen veroorzaken en schildklierkanker (8, 9).
Hyperthyroïdie
Bij hyperthyroïdie is er een overmatige secretie aan schildklierhormonen T3 en T4 (11). Twee belangrijke oorzaken van hyperthyroïdie zijn de Ziekte van Graves en autonoom struma. De laatste wordt in de volgende alinea besproken (3, 11, 12). De Ziekte van Graves is een auto-immuunziekte waarbij auto-antilichamen de TSH-receptoren in de schildklier binden waardoor deze laatste hyperfunctioneel wordt (3, 12). Men start de behandeling vaak medicamenteus. Als deze faalt, kan men opteren voor therapie met radioactief jodium of chirurgie (12). In Europa prefereert men vaak thyroidectomie boven radioactief jodium, in Amerika echter verkiest men dit laatste (3, 8, 12).
Struma
Struma of krop is een vergroting van de schildklier. Er bestaan verschillende vormen van struma, namelijk diffuus, (multi)nodulair, toxisch of niet-toxisch struma. Toxisch betekent dat de vergroting van de schildklier gepaard gaat met autonome productie van schildklierhormoon waardoor symptomen van hyperthyroïdie en/of een onderdrukt TSH ontstaan. Bij de aanwezigheid van een nodule (één of meerdere) moet maligniteit steeds uitgesloten worden (3, 24). Chirurgie wordt verkozen als therapie bij grote struma die obstructie of compressie veroorzaken op omliggende structuren. Ook bij struma die afdalen tot in de thorax is chirurgie de meest aangewezen therapie wegens compressie van belangrijke structuren aldaar (8, 25).
Schildklierkanker
De incidentie van schildklierkanker lijkt toe te nemen. Dit kan echter verklaard worden door het toegenomen gebruik van diagnostische methoden (8, 26). De meest voorkomende vorm van schildklierkanker is de gedifferentieerde vorm. Hieronder vallen onder andere papillair en folliculair schildkliercarcinoom. Het papillair schildkliercarcinoom is de frequentste en heeft een goede prognose (26). TT wordt meestal aangeraden wanneer dit carcinoom een grootte heeft van meer dan 1cm. Hierbij vindt ook een lymfeklierresectie plaats wanneer deze lymfeklieren invasie door tumorcellen vertonen (8). Daarnaast bestaan er nog een aantal andere, zeldzamere vormen van schildklierkanker, zoals medullair en anaplastisch schildkliercarcinoom waar chirurgie ook een plaats kan hebben. Echter de prognose van anaplastisch schildkliercarcinoom is minder goed (8, 26).
4. Chirurgische techniek
Om toegang tot de schildklier te verkrijgen, wordt standaard een kleine transversale incisie in een huidplooi in de hals gemaakt (8). De techniek die momenteel wordt toegepast bij TT is de zogenoemde “capsular dissection”, waarbij men op de oppervlakte van de schildklier blijft. In tegenstelling tot de techniek die gebruikt werd in de jaren 70, wordt hierbij de nervus laryngeus recurrens niet volgens zijn volledige lengte bloot gelegd. Dit zorgt ervoor dat de zenuw minder kans heeft om beschadigd te worden en dat de bloedvoorziening van de bijschildklieren meestal beter bewaard blijft (2, 27).
Een belangrijke evolutie bij TT is de toepassing van hemostase waardoor de mortaliteit van schildklierchirurgie enorm daalde. Hemostase is belangrijk om intra-operatief bloedverlies te vermijden en postoperatieve hematomen te voorkomen. Daarnaast zorgt een intra-operatieve bloeding ervoor dat het zicht op de nervus laryngeus recurrens en de bijschildklieren vermindert, waardoor zij makkelijker aangetast worden. Er bestaan verschillende manieren om bloedvaten af te binden. De traditionele vorm bestaat uit het afknopen van het bloedvat (“clamp, tie and cut”). Bij diathermie worden bloedvaten zeer lokaal toegebrand. Ultrasoon geïnduceerde coagulatie wekt warmte op waardoor men tegelijk het bloedvat snijdt en toebrandt. Volgens Smith et al. dient de chirurg de voor hem meest vertrouwde, comfortabele methode te kiezen (10).
5. Levothyroxine
Om postoperatief de weggevallen functie van de schildklier te compenseren, wordt na TT levothyroxine (LT4) substitutietherapie ingesteld. De chemische structuur van T4 (3,5,3’,5’ tetraiodothyronine) werd geïdentificeerd in het jaar 1914 (28). In 1950 werd het L-isomeer van thyroxine voor het eerst gesynthetiseerd als een hormoon geschikt voor oraal gebruik (29, 30). Twintig jaar later ontdekte men dat perifere conversie van LT4 naar T3 gebeurt wat ervoor zorgt dat de nodige hoeveelheid schildklierhormonen aanwezig zijn om een euthyreote staat te bereiken (28, 31). Wanneer synthetisch levothyroxine in de circulatie terecht komt, is dit niet meer te onderscheiden van de door de schildklier geproduceerde endogene T3 en T4 (32).
Levothyroxine heeft een nauwe therapeutische marge en wordt gegeven in lage dosissen. Na orale inname wordt 60%-82% binnen de drie uur gastro-intestinaal geabsorbeerd via de darmmucosa van jejunum en ileum (30). Het mechanisme hiervan is slechts deels bekend. Men gaat ervan uit dat bepaalde transporters bij deze absorptie betrokken zijn. Volgens de literatuur is levothyroxine geen substraat van CYP-enzymen en wordt het hierdoor dus niet gemetaboliseerd (33).
Men probeert over en onder substitutie te vermijden door met een zo optimaal mogelijke dosis ongeveer zeven dagen postoperatief te starten (34). Elke dosisaanpassing vraagt een interval van enkele weken om te testen of normale schildklierfunctie hiermee wordt bereikt. Om te vermijden dat het bereiken van euthyroïdie veel tijd in beslag neemt, gebruikt men best een formule gebaseerd op het lichaamsgewicht om de dosis per individu te bepalen (35). Volgens Jin et al. is een dosis van 1,5 µg/kg levothyroxine momenteel de beste formule om tot normale TSH waarden te komen. Hiermee zou 60% van de patiënten euthyreoot worden binnen de zes weken (36). Endocrinologische follow-up na chirurgie is dus belangrijk zodat de nodige dosisaanpassingen uitgevoerd kunnen worden om een euthyreote staat te bereiken (34). Patiënten ouder dan 55 jaar of met een BMI ≥ 30 kg/m2 zouden beter zijn met een lagere dosis.
Premenopauzale vrouwen hebben nood aan een hogere dosis in vergelijking met mannen en postmenopauzale vrouwen (36).
Concomitante inname van levothyroxine en calcium supplementen kan de gastro-intestinale opname van levothyroxine aantasten. Hierbij moet rekening gehouden worden wanneer men calcium voorschrijft wegens postoperatieve transiënte hypocalcemie bij hypoparathyreoïdie (36).
Schildklier en relatie tot metabolisme
De schildklier staat door de productie van zijn hormonen T3 en T4 in voor de regulatie van het energiemetabolisme (4, 5, 37). Deze hormonen staan in voor thermogenese en ze regelen het basaal energieverbruik door hun effect op het vet- en glucosemetabolisme (4, 5, 38). Het calorigeen effect houdt voornamelijk in dat T3 en T4 ervoor zorgen dat de zuurstofconsumptie stijgt in nagenoeg alle weefsels die metabool actief zijn. Daarnaast wordt thermogenese gestimuleerd door de invloed op vetafbraak en omdat de activiteit van ATPase stijgt door de verhoogde activiteit in de meeste cellen (1, 6).
T3 en T4 verhogen het basaal metabolisme (39, 40). Hun belangrijkste effect op het vetmetabolisme is stimulatie van vetafbraak, wat mobilisatie van vrije vetzuren uit het vetweefsel noodzaakt (4). Daarnaast heeft de schildklier een effect op het lipoproteïne metabolisme. Stijgende TSH waarden (binnen de normaalwaarden) gaan gepaard met lineaire stijgingen van totaal cholesterol, LDL cholesterol en triglyceriden, maar met een lineaire daling in HDL cholesterol (37).
Door de invloed van de schildklier op het metabolisme stelt de vraag zich nu of de schildklierfunctie ook geassocieerd is aan het lichaamsgewicht en BMI. Het is algemeen
bekend dat schildklierdysfunctie gepaard gaat met gewichtsverandering. Zo gaat hyperthyroïdie vaak gepaard met gewichtsverlies en hypothyroïdie frequent met gewichtstoename (6, 38-41). De meeste studies ondersteunen ook het idee dat schildklierfunctie (wanneer euthyreoot) gerelateerd is aan lichaamsgewicht. Echter welke schildklierparameter daar het meest verantwoordelijk voor is, heerst controverse over. Dit wordt geïllustreerd aan de hand van twee voorbeelden.
In een studie bij adolescenten vergelijkt men de schildklierparameters TSH, vrij T3 en vrij T4 bij meisjes met anorexie, meisjes met normaal gewicht en obese meisjes. TSH en vrij T3 waren bij de meisjes met anorexie significant lager en bij de obese meisjes significant hoger in vergelijking met de meisjes met normaal gewicht. TSH en vrij T3 waren ook significant gerelateerd aan BMI. Vrij T4 verschilde niet significant. Verder keek men naar gewichtstoename en gewichtsverlies in deze studie. De obese meisjes die minstens 5% gewicht verloren, hadden een significante vermindering van TSH en vrij T3. Het omgekeerde werd waargenomen bij de meisjes met anorexie die gewichtstoename kenden (38).
Een andere studie concludeert dan weer dat bij personen met een normaal gewicht waarvan de schildklier een normale werking heeft dat veranderingen in vrij T4, maar niet in TSH, kunnen bijdragen tot gewichtsverandering. Het gaat hierbij om een zwakke negatieve associatie (5).
Roef et al. vonden dat bij gezonde euthyreote mannen BMI positief geassocieerd was met zowel totaal als vrij T3. De lichaamsvetmassa vertoonde een positieve associatie met totaal T3, totaal T4 en vrij T4. Er werd geen associatie gezien tussen TSH en metabole parameters (42). In een andere studie door Roef et al. bij gezonde euthyreote mannen en vrouwen van middelbare leeftijd stelde men vast dat vrij T3 en vrij T3/vrij T4 positief gerelateerd waren aan BMI. Vrij T4 was negatief geassocieerd aan BMI (43).
Het staat vast dat schildklierfunctie en lichaamsgewicht gerelateerd zijn aan elkaar, maar men weet nog onvoldoende over de mechanismen die aan de basis hiervan liggen. Men kan ook geen uitspraak doen over de causaliteit van de relatie. Het is namelijk onduidelijk of de veranderingen van schildklierparameters de oorzaak of het gevolg zijn van gewichtsverandering (5, 6, 38, 41). Het zou kunnen dat veranderingen in TSH en schildklierhormonen een reversibel aanpassingsproces zijn bij gewichtsverandering (38). Reinehr et al. stellen dat de stijging in de concentratie van schildklierhormoon bij obesitas leidt
tot een verhoging van het energieverbruik om te vermijden dat energie opgestapeld wordt als bijkomstig vet (40).
Verschillende studies vermelden leptine als een mogelijke link tussen beide. Leptine is een hormoon dat instaat voor de regulatie van eetlust en voornamelijk door adipocyten wordt geproduceerd. De waarden die het aanneemt, komen proportioneel overeen met de hoeveelheid vet in het lichaam. Leptine heeft een effect op de hypothalame-hypofysaire as waardoor de productie van TSH gestimuleerd zou worden (6, 38-40, 44). Tenslotte is het belangrijk om in te zien dat er andere factoren bestaan, zoals leeftijd, dieet en fysieke activiteit die het gewicht en BMI ook beïnvloeden, maar hiermee werd in sommige studies geen rekening gehouden (5, 6, 41).
Doelstelling
In UZ Gent ondergaan ongeveer 120 patiënten per jaar schildklierchirurgie. De overgrote meerderheid hiervan zijn vrouwen. Deze patiënten, die een hemi- of een totale thyroidectomie ondergaan, maken zich zorgen of klagen over gewichtstoename, ondanks adequate substitutie met levothyroxine (45-53). Preventie van gewichtstoename is enorm belangrijk om progressie naar overgewicht en obesitas te vermijden, zeker bij hoog risico patiënten. Aangezien dit toch een belangrijke bezorgdheid is bij veel patiënten, is het belangrijk om factoren te identificeren die zorgen voor gewichtstoename na TT (50).
De bedoeling van deze masterproef is om op basis van de bestaande kennis in de literatuur na te gaan of er inderdaad een eenduidige evolutie is in het gewicht van patiënten postoperatief na schildklierchirurgie. Daarnaast tracht deze masterproef op zoek te gaan naar factoren/risico’s die deze evolutie kunnen verklaren of zelfs voorspellen. Bepaalt bijvoorbeeld het type patiënt, de onderliggende pathologie, het type chirurgie, … of een patiënt al dan niet een verandering in zijn gewicht zal vaststellen?
Methodologie
Voor het schrijven van deze masterproef werden een aantal elektronische databanken geraadpleegd. De combinatie van Pubmed en Google Scholar leverde de gewenste literatuur voor inleiding en resultaten. Daarnaast werd ook gebruikt gemaakt van een klein deel cursusmateriaal van Dr. Bonte en het boek “Review of medical physiology” van Ganong. De zoekstrategie voor de inleiding was een complex en dynamisch gebeuren. De Review “Thyroid hormone and obesity” werd gebruikt om een eerste beeld te krijgen van het onderwerp en daaruit werden een aantal relevante artikels opgenomen. Extra informatie die nodig was bij de verschillende subtitels werd apart opgezocht met specifieke zoektermen. Hierbij werden frequent referenties uit de reeds gevonden publicaties gebruikt (sneeuwbalmethode).
De artikels die gebruikt werden bij het onderdeel ‘Resultaten’ werden gevonden door de Mesh-termen “thyroidectomy” en “weight gain” te combineren. Dit leverde in Pubmed 76 resultaten op. Literatuur van voor het jaar 2000 werd niet opgenomen aangezien ST toen nog de standaard was (2, 11, 12). Hierdoor bleven nog 44 artikels over waaruit op basis van titel en abstract 16 artikels werden geselecteerd. De overige artikels werden bekomen door het gebruik van de sneeuwbalmethode. Google Scholar werd voor het onderdeel ‘Resultaten’ voornamelijk aangewend om de Full text van artikels waar deze in Pubmed niet beschikbaar was, te raadplegen.
Er werd in deze masterproef gerefereerd door middel van het programma Endnote X9 in de stijl Vancouver. In bijlage kan een verklarende lijst van afkortingen gevonden worden.
Resultaten
Gewichtsverandering na schildklierchirurgie
Er zijn tegenstrijdige bevindingen omtrent de veranderingen van het gewicht na schildklierchirurgie. Het merendeel van de studies vermeldt een gewichtstoename in de opvolging na TT. Echter twee studies vermelden dat er geen significant verschil is in gewichtstoename tussen 2 groepen waarbij de ene groep TT ondergaat en de controle groep niet (45, 53). Daarnaast zijn er nog twee studies die geen significant verschil zien in het gewicht preoperatief vergeleken met postoperatief (47, 52).
Allereerst zijn er vier studies die een gewichtstoename vermelden na de behandeling voor hyperthyroïdie, hetzij met thyreostatica, hetzij met radioactief jood, hetzij met TT (46, 54-56). Slechts 1 hiervan, Dale et al., onderzocht de invloed van de methode van behandeling op de toename in gewicht en vond dat er een grotere gewichtstoename was in de groep die TT onderging (46).
In een studie uit 2006 werden 8 patiënten met hyperthyroïdie, omwille van diffuus toxisch struma, multinodulair toxisch struma of toxisch adenoom vergeleken met 8 controles. 7 van de patiënten werden behandeld met thyreostatica en 1 met radioactief jood. Het gewicht van de behandelde patiënten nam toe met 3,5 kg na 1 jaar therapie (p = 0,005) en dit werd veroorzaakt door een toename van de vetmassa. Zowel voor als na de therapie waren er geen significante verschillen tussen het lichaamsgewicht, BMI, vetmassa en vetvrije massa tussen de patiënten en de controles (56).
In tegenstelling vermeldt een andere studie een toename van zowel vetmassa als vetvrije massa na de behandeling van hyperthyroïdie (p< 0,02). Hierbij werden 24 vrouwen met overte hyperthyroïdie (OH), 21 met subklinische hyperthyroïdie (SCH) en 36 controles in een case-controle studie gedurende 3 jaar bestudeerd. Slechts 4 patiënten ondergingen TT (1 met OH, 3 met SCH), de overige werden behandeld met radioactief jood. Zowel de vrouwen met OH als deze met SCH kenden een significante gewichtstoename na behandeling (p < 0,01) (55).
In een retrospectieve analyse van 160 hyperthyreote patiënten waarvan er 147 behandeld werden met radioactief jood, 10 met thyreostatica en 3 met chirurgie, stelde men een mediane gewichtstoename vast van 5 kg na 6 maanden, 9 kg na 12 maanden en 12 kg na 24 maanden. Men maakte geen onderscheid tussen de verschillende therapievormen (54).
Dale et al. daarentegen onderzochten 162 hyperthyreote patiënten gedurende minstens 6 maanden. Zij maakten wel een onderscheid tussen de verschillende therapievormen zoals hierboven reeds werd vermeld. De gemiddelde gewichtstoename bij deze patiënten was 5,42 ± 0,46 kg. De 13 patiënten die TT ondergingen kwamen meer bij dan degene die behandeld werden met thyreostatica (n = 87) of radioactief jood (n = 62) (10,27 ± 2,56 kg, p = 0,007) (46).
De volgende studies vermelden gewichtstoename in de follow-up na TT. De eerste twee handelen over patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom (51, 57). De twee daaropvolgende behandelen patiënten met een schildklieraandoening gepaard met hyperthyroïdie (58, 59).
Het preoperatieve gewicht en BMI van 700 patiënten met gedifferentieerde schildklierkanker die TT kregen, sommigen gevolgd door radioactief jood en levothyroxine, anderen enkel gevolgd door levothyroxine, werd vergeleken met hun gewicht en BMI 3-4 jaar postoperatief. Significante gewichtstoename en BMI stijging werden vastgesteld (p < 0,01). Deze veranderingen werden vergeleken met de evolutie van het gewicht en BMI van een controlegroep van 350 euthyreote patiënten met schildkliernoduli en het resultaat was significant verschillend. Er was geen gewichtstoename of stijging in BMI in de controlegroep over een periode van 3-4 jaar (51).
In een studie uit de VS waarbij 153 patiënten met schildklierkanker retrospectief bestudeerd werden na behandeling met TT, werd ook een significante gewichtstoename na 3-5 jaar follow-up vastgesteld (76 ± 21 kg preoperatief vs. 79 ± 23 kg, p < 0,01) (57).
Patiënten met de Ziekte van Graves of multinodulair toxisch struma uit de studie van Schneider et al. die behandeld werden met TT en opgevolgd werden voor een mediane duur van 388 dagen, kenden een gewichtstoename van 6,0% ± 0,8 van hun preoperatief lichaamsgewicht (58).
Bel Lassen et al. onderzochten patiënten met goedaardig multinodulair struma. Een significante toename van het gewicht na TT werd ook hier waargenomen (59).
De volgende vier studies vermelden een gewichtstoename na thyroïdectomie voor goedaardige schildklierziekten die geen hyperthyroïdie veroorzaken (48, 49, 60, 61).
Lang et al. vonden dat patiënten met goedaardig niet-toxisch nodulair struma die thyroïdectomie ondergingen (hetzij TT, hetzij hemithyroïdectomie) significant meer
gewichtstoename kenden dan een tweede groep patiënten met goedaardig niet-toxisch struma die geen chirurgie kreeg, dit zowel na 6 maanden als na 12 maanden follow-up (49).
Kaplan et al. ondervonden dat 30 premenopauzale vrouwen die TT ondergingen omwille van nodulair niet-toxisch struma, een significante stijging kenden van het lichaamsgewicht (p < 0,001). Daarnaast was er ook een significante stijging van BMI, buik- en heupomtrek, vetmassa en serumconcentraties van lipiden. De preoperatieve waarden van deze variabelen werden vergeleken met de postoperatieve waarden. In deze studie betekent dit dat de vrouwen 3 weken postoperatief nog hypothyreoot waren, aangezien levothyroxine substitutie pas 2 weken na chirurgie werd opgestart (60).
1 studie exploreerde de evolutie van het gewicht van 28 patiënten die hemithyroïdectomie voor goedaardig niet-toxisch struma kregen. Het preoperatieve gewicht werd vergeleken met het gewicht 2 jaar postoperatief. 47 gematchte controles werden voor een vergelijkbare periode opgevolgd. Men vond dat 2 jaar na hemithyroïdectomie het mediane gewicht significant was toegenomen (75,0 vs 77,3 kg, p = 0,02). Het mediane gewicht van de controlegroep was niet significant toegenomen (p = 0,71) (61).
Een studie die enkel euthyreote patiënten includeerde welke chirurgie kregen (bijna totale of totale thyroidectomie) en aan wie 2 dagen hierna meteen levothyroxine werd gegeven (om postoperatief zo snel mogelijk euthyroïdie te verkrijgen), beschreef een toename van het lichaamsgewicht van 3,1 kg over 1 jaar. 86% kende een gewichtstoename, 9% verloor gewicht en 5% bleef stabiel. Deze gewichtstoename werd vergeleken met de gewichtstoename van een gematchte groep van patiënten die opgevolgd werden voor eerder gediagnostiseerde auto-immune hypothyroïdie en die hiervoor gedurende minstens 5 jaar levothyroxine namen. Het resultaat was dat de euthyreote patiënten die chirurgie ondergingen significant meer gewicht wonnen (p = 0,004) (48).
In een Italiaanse studie bestudeerde men als enige retrospectief het preoperatief en postoperatief gewicht van patiënten met verschillende soorten schildklieraandoeningen. 267 patiënten ondergingen TT voor de Ziekte van Graves, nodulair toxisch struma, nodulair niet-toxisch struma of gedifferentieerd schildkliercarcinoom. 9 maanden na chirurgie was het gemiddelde preoperatief gewicht voor de hele groep significant gestegen (70,8 ± 16,0 vs. 72,5 ± 16,4 kg, p < 0,0001). 58,4% van de patiënten kwam bij, 22,1% verloor lichaamsgewicht en 19,5% behielden een stabiel gewicht (50).
Twee onderstaande studies vergelijken een groep patiënten die TT ondergaan met een controlegroep van patiënten met schildklieraandoeningen waar geen TT werd gekozen en vonden geen significant verschil in gewichtsverandering tussen de 2 groepen.
De meest recente studie uit 2018 onderzocht gewicht en BMI veranderingen na 1, 2 en 3 jaar follow-up van 3 verschillende groepen. Groep A bestond uit 181 patiënten met schildklierkanker die chirurgie ondergingen (83% TT), groep B bevatte 226 patiënten met goedaardige schildkliernoduli die geen chirurgie kregen en groep C bestond uit 28 patiënten met goedaardige schildkliernoduli die wel chirurgie kregen (25% TT). Tussen groep A en groep B waren voor de verschillende jaren van follow-up de veranderingen in gemiddeld gewicht en BMI gelijkaardig. Dit suggereert dat schildklierchirurgie geen klinisch significante impact heeft op het gewicht. Er werd geen vergelijking met groep C gedaan aangezien het kleine aantal patiënten in deze groep tot onbetrouwbare resultaten zou leiden. Daarnaast concludeerde men uit een meta-analyse van literatuuronderzoek tot februari 2016 dat patiënten met schildklierkanker of schildkliernoduli, die hiervoor behandeld worden, een gewichtstoename kennen. Echter men stelt dat chirurgie niet significant bijdraagt tot verdere gewichtstoename (45).
De tweede is een studie uit 2011 waarbij 102 patiënten met schildklierkanker vergeleken werden met 92 euthyreote controles met schildkliernoduli of struma. De patiënten met schildklierkanker ondergingen TT met een gemiddelde follow-up van 8,3 jaar. Na TT kregen sommigen (78%) radioactief jood als ablatietherapie voor achtergebleven schildklierweefsel, daarna werd bij iedereen suppressieve therapie opgestart. De controles werden opgevolgd voor een gemiddelde periode van follow-up van 7,6 jaar, sommigen stonden onder substitutietherapie. Men concludeert dat er geen significant verschil is in toename van gewicht of BMI tussen de 2 groepen. Dit resultaat bleef na correctie voor leeftijd, geslacht, TSH en duur van follow-up hetzelfde (53).
De laatste twee studies vonden dat preoperatief gewicht en postoperatief gewicht niet significant verschilden van elkaar.
Glick et al., die retrospectief het preoperatief en postoperatief gewicht van 79, vooral vrouwelijke (73%) patiënten, die TT ondergingen omwille van multinodulair (toxisch en niet-toxisch) struma, Ziekte van Graves of schildklierkanker, bestudeerden, vonden dat het gemiddeld postoperatief gewicht niet significant verschilde van het gemiddeld preoperatief gewicht (gem. verschil 0,06 ± 6,9 kg, p = 0,94). Ze stellen dat het gewicht onvoorspelbaar is
na resectie van de schildklier. 32% van de patiënten verloor minstens 2% van het preoperatief gewicht, 33% behield een stabiel gewicht en 35% kwam minstens 2% van het preoperatief gewicht bij (47).
Een studie uit 2000 bekeek 25 patiënten met schildklierkanker. In deze studie werd gedifferentieerd schildkliercarcinoom behandeld met TT, gevolgd door radioactief jood en TSH suppressieve therapie. In deze patiëntengroep was er geen significant verschil in gemiddeld gewicht voor en 12 maanden na de behandeling (gemiddelde toename van 0,6 ± 0,68 kg, p = 0,3) (52).
Factoren die gewichtsverandering kunnen verklaren
Heel wat studies gingen op zoek naar factoren die zouden kunnen verklaren waarom sommige patiënten gewichtstoename na schildklierchirurgie ervaren. Hieronder wordt een overzicht gegeven van deze resultaten. In bijlage kan een samenvattende tabel gevonden worden.
Leeftijd en geslacht zijn veel bestudeerde factoren
Wanneer gewichtstoename vergeleken werd per leeftijdsgroep, ondervond men dat in de jongere groepen een grotere toename was van gewicht. In de correlatie analyse was er een significante associatie tussen gewichtstoename en leeftijd op het moment van de ingreep (r = -0,25, p < 0,01) (51). In een regressie analyse vond men dat jongere leeftijd bij operatie een significante factor was voor een grotere gewichtstoename. (β = -0,100, p = 0,015) (49). Een andere regressie analyse liet blijken dat er geen significante relatie bestaat tussen leeftijd en procentuele gewichtsverandering 9 maanden postoperatief (50). Ook Bel Lassen et al. vonden geen significante associatie tussen leeftijd en postoperatieve stijging in BMI (59). Geen correlatie tussen leeftijd en gewichtsverandering werd gevonden in de studie van Jonklaas et al. (48).
De significante gewichtstoename na 3-4 jaar follow-up die in de studie van Sohn et al. wordt beschreven, was na analyse volgens geslacht enkel nog significant voor de vrouwen. Ook bij vergelijking met de controlegroep was de gewichtstoename en stijging in BMI enkel bij vrouwen significant (51). Een significant grotere toename in gemiddeld gewicht werd waargenomen bij postmenopauzale vrouwen in vergelijking met premenopauzale vrouwen (p = 0,007) en mannen (p = 0,013) in de studie van Jonklaas et al. (48). In de studie van Polotsky et al. was er een significante gewichtstoename zowel bij mannen als bij vrouwen, echter de toename was groter bij de mannen (57). Rotondi et al. vonden dat geslacht geen predictor was voor
gewichtstoename (50). Bel Lassen et al. vonden ook geen significante associatie tussen geslacht en postoperatieve BMI stijging (59).
Singh et al. die concludeerden dat schildklierchirurgie niet significant bijdraagt tot gewichtstoename, vonden dat leeftijd > 50 jaar en vrouwelijk geslacht geen voorspellers waren van gewichtsverandering (45). Glick et al. die geen significante toename van het gewicht constateerden postoperatief na TT, ontdekten geen verschillen in geslacht en leeftijd en andere klinische karakteristieken tussen de groep die > 2% gewichtstoename kende en de overige patiënten (47).
TSH preoperatief
Hogere preoperatieve serum TSH waarden waren in de studie van Lang et al. significante factoren voor een grotere toename in gewicht 12 maanden postoperatief (β = -0,315, p = 0,02) (49). In een andere studie was preoperatief TSH ook één van de bestudeerde factoren en deze vertoonde een significante negatieve associatie met postoperatieve BMI stijging (β = -0,394, p = 0,005). Echter preoperatief vrij T4 en vrij T3 waren in dezelfde studie niet significant hiermee geassocieerd (59). In de studie van Rotondi et al. was TSH preoperatief geen significante factor (50). Ook Toft Kristensen et al. en Park et al. konden preoperatief TSH niet als voorspellende factor voor gewichtstoename aanduiden (61, 62).
TSH postoperatief
In een correlatie analyse vond men dat postoperatieve TSH waarden en gewichtstoename significant gecorreleerd waren met elkaar (r=0,14, p < 0,01). Hogere waarden voor TSH, binnen de normaalwaarden voor suppressie, beïnvloedden het gewicht bij vrouwen in deze studie (51). Een andere studie die een regressie analyse deed, vond geen significante relatie tussen postoperatieve TSH waarden en procentuele gewichtsverandering (50). Gewichtsveranderingen konden niet voorspeld worden door verschillen in serum TSH waarden in de studie van Jonklaas et al. (48). Ook Park et al. vonden dat postoperatief TSH geen voorspellende factor was voor postoperatieve obesitas (62). TSH 1 en 2 jaar postoperatief was geen voorspeller voor 5% gewichtstoename in de studie van Singh et al. (45).
Roken en alcohol
Bel Lassen et al. vonden geen significante associatie tussen roken en postoperatieve stijging in BMI (59). Roken was in een andere studie ook geen voorspellende factor voor
gewichtstoename (61). In een multivariate analyse van Park et al. was overmatig gebruik van alcohol een onafhankelijk voorspellende variabele voor postoperatieve obesitas (p = 0,026) (62).
Preoperatief BMI
In deze multivariate analyse was preoperatief BMI een onafhankelijk voorspellende variabele voor postoperatieve obesitas (p < 0,001) (62). In de studie van Lang et al. was preoperatief BMI geen significante factor voor absolute gewichtsverandering van begin tot 12 maanden postoperatief (49). Ook een andere studie vond (in een meervoudige regressie analyse) dat preoperatief BMI geen significante relatie vertoonde met de procentuele gewichtsverandering 9 maanden postoperatief (50). Een preoperatief BMI > 25kg/m2 wordt niet als een voorspeller
gezien voor > 5% gewichtstoename (45).
Verandering op korte termijn
De procentuele gewichtsverandering 40 tot 60 dagen postoperatief vertoonde in de studie van Rotondi et al. een significante relatie tot de procentuele gewichtsverandering 9 maanden postoperatief. Er werd verdere analyse gedaan om de voorspellende rol van deze procentuele gewichtsverandering te onderzoeken. Het ging om een sterk significante positieve correlatie (R2 = 0,385; p < 0,0001). In 69,9 % van de patiënten voorspelde vroege veranderingen in
gewicht de uitkomst op lange termijn (50).
Mate van hyperthyroïdie preoperatief
Bel Lassen et al. maakten in hun studie een onderscheid in patiënten die preoperatief subklinisch hyperthyreoot waren en zij die preoperatief euthyreoot waren en merkten een verschillend resultaat op naar postoperatieve gewichtstoename. Het gewicht van diegenen die oorspronkelijk subklinisch hyperthyreoot waren, steeg significant meer dan het gewicht van de oorspronkelijk euthyreote patiënten (stijging van 3,1 ± 0,5 kg vs 1,0 ± 0,4 kg, p = 0,004). Daarnaast werd een significante toename van LDL cholesterol enkel waargenomen bij de preoperatief subklinisch hyperthyreote patiënten (p < 0,001) (59).
Uitgebreidheid chirurgie
Lang et al. stelden vast dat de gewichtstoename 12 maanden na chirurgie niet significant verschilde tussen patiënten die TT kregen of patiënten die hemithyroïdectomie kregen (1,16
kg vs. 1,32 kg, p = 0,197) (49). Een andere studie vond ook geen significant verschil in gewichtstoename tussen patiënten die TT kregen of patiënten die lobectomie ondergingen (p = 0,284). Hetzelfde werd waargenomen voor BMI verandering (p = 0,417) (62). Ook Rotondi et al. vonden dat het type chirurgie dat men toepast geen significant verschil in procentuele gewichtstoename geeft (p = 0,958) (50).
Eerste keuze therapie
Bij patiënten met hyperthyroïdie onderzocht men of het tijdstip van chirurgie een rol speelt in de postoperatieve gewichtstoename. Men vergeleek een groep patiënten die TT als eerste therapie kreeg met een groep die eerst behandeld werd met radioactief jood of minstens 6 maanden thyreostatica en pas nadien opgenomen werd voor TT. Wanneer normale TSH-waarden werden bereikt postoperatief, waren er significant meer patiënten uit de eerste groep waarvan het gewicht stabiliseerde of daalde in vergelijking met de tweede (66,1% vs 42,4%, p = 0,01). In deze laatste groep waren er bij de laatste follow-up significant meer patiënten die een BMI categorie gestegen waren (42,4% vs 21,6%, p = 0,01) (58).
Onderliggende ziekte
Rotondi et al. vonden geen significante verschillen in de procentuele gewichtsverandering wanneer men vergeleek voor verschillende onderliggende schildklierziekten (50).
Voorbereidingsmethode radioactief jood
Twee studies onderzochten de impact van de voorbereidingsmethode bij de toediening van radioactief jood na initiële TT bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom op de gewichtsevolutie (51, 57). De twee mogelijke voorbereidingsmethoden zijn enerzijds een tijdelijke stopzetting van de inname van levothyroxine om de opname van radioactief jood te versterken (“Thyroid Hormone Withdrawal”, THW) en anderzijds een toediening van recombinant humaan TSH (57). In de studie van Sohn et al. was er enkel een significante toename in lichaamsgewicht en BMI wanneer de eerste methode werd gebruikt en dit enkel bij vrouwen. Bij gebruik van de tweede methode was er geen significante toename (51). De andere studie die beide methodes vergeleek, stelde vast dat de eerste methode een significant grotere stijging in gewicht met zich meebracht dan de tweede (3,9% toename vs 1,7%, p = 0,02). Daarnaast waren er 10 patiënten die geen radioactief jood na TT kregen. Deze patiënten hadden geen significante gewichtstoename in de follow-up periode (57).
Discussie
Het is duidelijk dat de resultaten van de verschillende studies niet altijd concordant zijn en dat het dus moeilijk is om eenduidig te kunnen zeggen of er al dan niet gewichtstoename is na TT. De verklaring hiervoor ligt in de heterogeniteit van de studies. Samengevat zijn er zes studies die gewichtstoename vermelden na TT, twee studies die postoperatief na TT geen significante gewichtstoename vaststellen en twee studies die geen significant verschil in gewichtsverandering vinden tussen een groep die TT ondergaat en een controlegroep die geen TT ondergaat. Daarnaast zijn er nog twee studies die gewichtstoename beschrijven na schildklierchirurgie (TT of hemithyroïdectomie) en één studie die enkel hemithyroïdectomie beschouwt en gewichtstoename postoperatief waarneemt. De studies zijn niet generaliseerbaar aangezien het gaat om antropometrische studies met andere patiëntenpopulaties en andere leefstijlfactoren (47).
De resultaten over welke factoren gewichtsverandering na TT kunnen verklaren, zijn evenmin eenduidig. Voor de factoren leeftijd, geslacht, TSH preoperatief, TSH postoperatief en BMI preoperatief spreken de studies elkaar duidelijk tegen. Roken, het type chirurgie en de onderliggende schildklierziekte zouden geen rol spelen. Echter is er slechts één studie die alle onderliggende schildklierziekten bestudeerd dus dit resultaat moet bevestigd worden (50). Ook de factoren die wel een invloed zouden hebben op gewichtsverandering, bijvoorbeeld overmatig alcoholgebruik in de studie van Park et al., moeten in studies bevestigd worden omdat telkens slechts één studie dit onderzocht (62).
Een uitzondering hierop vormt de voorbereidingsmethode op de behandeling met radioactief jood na TT bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Twee studies vinden dat de THW methode een negatievere impact heeft op het gewicht dan recombinant humaan TSH. Er zijn dan ook prospectieve studies nodig om te onderzoeken wat de metabole effecten op lange termijn zijn van de THW preparatiemethode (51). Polotsky et al. speculeren dat ernstige hypothyroïdie voor 3-6 weken, uitgelokt door THW een blijvende impact kan hebben op gewichtsregulatie (57). Dit moet echter verder onderzocht worden en de mogelijke mechanismen hierachter dienen te worden ontrafeld.
Rotondi et al. toonden een sterke associatie tussen vroege veranderingen in gewicht en gewicht op lange termijn. 70% van de patiënten vertoonden consistentie wat betreft hun gewichtsverandering van 40 tot 60 dagen na chirurgie tot 9 maanden na chirurgie (50). Het kan dus belangrijk zijn om bij de patiënten die reeds vroeg in gewicht toenemen extra preventieve maatregelen aan te bieden. Volgens Schneider et al. hebben patiënten die reeds
andere therapievormen kregen meer risico op overgewicht en obesitas postoperatief na chirurgie dan wanneer chirurgie eerste keuze therapie is. Zij stellen dat het gewicht bij diagnose in de toekomst een bepalende factor kan zijn bij de keuze van behandeling (58). Bel Lassen et al. vonden dat er na correctie van subklinische hyperthyroïdie door TT een significant grotere toename was van het lichaamsgewicht in vergelijking met euthyreoten. De behandeling van endogene subklinische hyperthyroïdie zou namelijk vetparameters beïnvloedden (LDL cholesterol stijging) (59). Hierdoor lijkt het logisch dat men postoperatief aandacht moet besteden aan cholesterol metingen.
Waar wel uniformiteit over heerst, is dat behandeling van hyperthyroïdie bij patiënten die gewicht verloren door thyrotoxicose een gewichtstoename kennen (46, 52-55). Men zou dit verklaren door een daling van het energieverbruik en spontane fysieke activiteit (56). Vroeger werd de diagnose van hyperthyroïdie niet zo snel gesteld als nu, waardoor er mogelijk een verstoring op lange termijn plaatvond van de neuro-chemische regulatie van eetlust en gewicht. Het metabolisme vertraagt na de behandeling van hyperthyroïdie en als de eetgewoonten blijven zoals voorheen kan dit leiden tot gewichtstoename (46, 54).
Bij hyperthyroïdie zou men dus kunnen stellen dat de gewichtstoename die optreedt na de behandeling (TT, radioactief jood, medicatie of combinatie) een gevolg is van het herstel van hyperthyroïdie naar euthyroïdie en dat men dus terugvalt naar het oorspronkelijke gewicht (46, 47, 49, 54, 56). Dit zou echter niet kunnen verklaren waarom in sommige studies ook gewichtstoename optreedt bij patiënten die TT krijgen voor een aandoening die niet gepaard gaat met hyperthyroïdie (48-50, 60, 61).
In de studie van Glick et al. leken patiënten met hyperthyroïdie geen hogere gewichtstoename te kennen dan andere patiënten. Dit zou komen door een combinatie van vroege diagnose en adequate therapie met thyreostatica (47). Ook Rotondi et al. stellen dat de Ziekte van Graves tegenwoordig sneller gediagnosticeerd wordt en proberen daarmee de discrepantie tussen de hoeveelheid gewichtstoename in hun studie (gemiddeld 2,4 kg toename) met andere, vroegere studies (gemiddeld 9,6 tot 10,2 kg toename) te verklaren (46, 50, 52). Het zou inderdaad kunnen dat het bovenstaande langetermijneffect op de neuro-chemische regulatie zich niet kan instellen door vroege diagnose.
Sohn et al. stellen dat overmatige gewichtstoename vooral gezien wordt bij chirurgische behandeling van hyperthyroïdie (51). Sohn et al., Lang et al. en Jonklaas et al. stellen dat hun gewichtstoename significant is, maar relatief bescheiden (48, 49, 51). Dale et al. vonden dat
patiënten met de Ziekte van Graves meer bijkwamen dan patiënten met andere oorzaken voor hyperthyroïdie (46). Dit staat tegenover het resultaat van Rotondi et al. waarbij de onderliggende aandoening geen rol zou spelen (50). Indien schildklierkankerpatiënten of patiënten met schildklieraandoeningen zonder hyperthyroïdie inderdaad een bescheiden toename hebben van hun lichaamsgewicht, kan begeleid levensstijladvies, zowel preoperatief als postoperatief, een potentieel preventieve maatregel zijn. Verder zijn er nieuwe studies nodig die onderzoeken of de onderliggende aandoening een bepalende factor kan zijn in de hoeveelheid gewichtstoename.
Een aspect dat wordt aangegeven als mogelijke oorzaak voor gewichtstoename na schildklierchirurgie is de ontwikkeling van transiënte hypothyroïdie onmiddellijk postoperatief (46, 52). In verschillende studies wordt hypothyroïdie na thyroidectomie geassocieerd met gewichtstoename (46, 52, 54, 57). Jonklaas et al. vonden dat patiënten met recente postoperatieve hypothyroïdie, ondanks adequate LT4 substitutie en euthyroïdie binnen 6-16 weken na chirurgie, meer gewichtstoename hadden dan patiënten met voorafbestaande auto-immune hypothyroïdie. Ze stellen dat er mogelijk een fysiologische factor, leefstijl- of omgevingsfactor hierbij meespeelt (48). De preoperatieve concentratie van de adipokines leptine, adiponectine en resistine (deze hebben een rol in het energiemetabolisme) lijken niet significant te veranderen bij hypothyroïdie geïnduceerd door thyroidectomie. Lichaamsgewicht, BMI, vetmassa en lipiden concentraties (cholesterol en triglyceriden) nemen wel significant toe. Een relatief korte periode van hypothyroïdie (3 weken) na TT is genoeg om significante veranderingen in het lipidenprofiel te veroorzaken. Daarnaast zijn veranderingen in de concentraties van adipokines vooral waar te nemen na een lange termijn van hypothyroïdie. Deze lange termijn effecten moeten verder onderzocht worden (60).
De studie van Sohn et al. suggereert dat gewichtstoename na TT geassocieerd is met iatrogene (subklinische) hypothyroïdie tijdens behandeling (51). Subklinische hyper- en hypothyroïdie kunnen leiden tot dysregulatie van bepaalde hormonen die eetlust en lichaamsvet reguleren, zoals ghreline en leptine. Men weet namelijk dat schildklierhormonen hiermee een link vertonen (58). Hierbij dient opgemerkt te worden dat therapietrouw een belangrijke rol kan spelen. Patiënten dienen hun LT4 substitutie levenslang in te nemen. Het vergeten innemen van de medicatie kan zorgen voor schommelingen in de schildklierfunctie wat dan potentieel een effect kan hebben op het gewicht.
Daarnaast wordt er gespeculeerd dat inadequate levothyroxine substitutie een oorzaak zou kunnen zijn van gewichtstoename na TT (46, 48, 52, 54). Er zijn echter studies waarbij
patiënten een suppressieve dosis LT4 krijgen (postoperatieve iatrogene hyperthyroïdie bij schildklierkankerpatiënten) en toch nog significante gewichtstoename kennen, die meer is in vergelijking met een controlepopulatie (48, 51, 57). Leeftijdsgerelateerde gewichtstoename wordt geschat op 0,2 tot 0,4 kg per jaar vanaf de jongvolwassenheid tot ongeveer 60 jaar (63-65). Polotsky et al. vermelden een mogelijke verklaring voor deze onverwachte gewichtstoename bij suppressieve LT4 dosissen. Bij iatrogene hyperthyroïdie zou er een disbalans bestaan tussen energie inname via de voeding en metabolische afbraak (57).
Misschien is een (relatief) tekort aan T3 een mogelijke oorzaak van gewichtstoename na TT doordat enkel T4 wordt gesubstitueerd (45, 46, 48, 51, 53). Nochtans worden zowel normale T3 waarden als normale TSH waarden verkregen met LT4 substitutie (48). Toch wordt door twee studies gesteld dat het mogelijk zou kunnen zijn dat T3 tekort voorkomt op weefselniveau onder levothyroxine monotherapie (48, 51). Er is namelijk een studie die vond dat vrije T3 waarden lager waren bij patiënten onder LT4 na TT in vergelijking met gematchte euthyreote controles (66). Hierdoor ontstaat de vraag dat substitutie met T3 ook moet gebeuren (46, 52). In een dubbelblinde cross-over studie werden de effecten van combinatietherapie en LT4 monotherapie na ST voor de Ziekte van Graves op lichaamscompositie met elkaar vergeleken. Men vond geen verschil tussen de twee behandelingen wat betreft het effect op BMI, vetvrije massa, vetmassa, watermassa. Echter deze studie includeerde slechts 10 vrouwelijke patiënten, bestudeerden het effect enkel na ST en dit enkel voor de Ziekte van Graves waardoor de resultaten niet kunnen gegeneraliseerd worden (67). Er bestaan meerdere studies die het effect op het lichaamsgewicht van combinatietherapie en monotherapie met elkaar vergelijken bij patiënten met hypothyroïdie (die dus geen TT kregen). In twee dubbelblinde gerandomiseerde studies was er een gemiddelde gewichtsafname van 1,7 kg bij combinatietherapie (68, 69). Er is nood aan studies die dit bevestigen voor substitutietherapie na TT.
Men neemt aan dat de hormonale status van de schildklier instaat voor ongeveer 30% van het energieverbruik in rust (70). Elk individu heeft een uniek niveau van schildklierfunctie. De individuele normaalwaarden van schildklierparameters zijn veel nauwer dan de normaalwaarden van heel de populatie (71). Als TSH buiten de normaalwaarde voor het individu valt, kan dat zorgen voor gewichtstoename (61). Bel Lassen et al. stellen dat verdere studies nodig zijn om te bepalen of lagere TSH waarden als doel voorop moeten gesteld worden (59).
Ook Lang et al. denken dat individuele factoren een rol spelen. Ze evalueerden daarom de veranderingen in lichaamsgewicht vόόr thyroidectomie en bestudeerden of degene die na thyroidectomie in gewicht toenamen ook voor de operatie een gelijkaardige toename in gewicht kenden. Echter ze vonden dat patiënten die het meest bijkwamen postoperatief, degene waren die het minst bijkwamen in het jaar voorafgaand aan de operatie (49). Hier is nood aan bevestiging aangezien zij de enigen zijn die dit onderzochten. Als mogelijke verklaring stellen zij dat thyroidectomie op bepaalde individuen een grotere impact heeft. Dit zou kunnen door een plotse verandering in eetgewoonten, levensstijl of metabolisme.
Een zeer belangrijk op te merken punt is dat alle studies (behalve twee oudere studies die echter niet enkel TT als behandelingsmethode bekijken) een retrospectief design hebben. Zij kunnen dus enkel als beschrijvend beschouwd worden en causaliteit kan niet worden bewezen (57, 72). Hierdoor worden levensstijlelementen (zoals bijvoorbeeld pogingen om het gewicht te doen verminderen) niet bestudeerd. Deze elementen zijn echter essentieel om mee in beschouwing te nemen omdat niet enkel de schildklier een bepalende factor heeft in het gewicht. Factoren zoals fysieke activiteit, interruptie van de normale fysieke activiteit door operatie, beroepsactiviteit, eetgewoonten, algemene gezondheidsstatus, slaapstoornissen, TSH stoornissen door stress, therapietrouw, psychologische factoren (die bijvoorbeeld zorgen voor verhoogde voedselinname), etnische factoren, … worden momenteel in geen enkele studie onderzocht.
Er is in de toekomst dus nood aan prospectieve studies die deze elementen mee onderzoeken. Belangrijk is dat zo een prospectieve studie een grote steekproef bevat, dat de patiënten die TT ondergaan indien mogelijk vergeleken worden met een controlegroep van patiënten met dezelfde schildklieraandoeningen die geen TT krijgen en dat er een systematische beoordeling gebeurt van patiënten met alle soorten schildklierziekten waar TT een indicatie heeft.
Conclusie
Men kan geen duidelijk antwoord bieden op de vraag van patiënten of ze in gewicht zullen toenemen door behandeling met TT. Echter de meerderheid van de tot op heden gepubliceerde studies vermeldt een gewichtstoename waardoor patiënten hiervoor wel moeten worden ingelicht. Overmatig alcohol gebruik, veranderingen in het gewicht op korte termijn, chirurgie na andere therapievormen en subklinische hyperthyroïdie preoperatief zouden een rol kunnen spelen, maar dienen bevestigd te worden. Zoals duidelijk blijkt, zijn nog heel wat zaken onduidelijk of onopgehelderd en is verder onderzoek zeker aangewezen. Er is nood aan prospectieve studies met een groot aantal patiënten, die leefstijlfactoren analyseren en waarbij alle schildklierziekten beschouwd worden.
Referenties
1. Ganong WF, Ganong W. Review of medical physiology: Appleton & Lange Norwalk, CT; 2016.
2. Delbridge L. Total thyroidectomy: the evolution of surgical technique. ANZ J Surg. 2003;73(9):761-8.
3. Franklyn JA, Boelaert K. Thyrotoxicosis. Lancet. 2012;379(9821):1155-66. 4. Pucci E, Chiovato L, Pinchera A. Thyroid and lipid metabolism. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;24 Suppl 2:S109-12.
5. Abdi H, Kazemian E, Gharibzadeh S, Amouzegar A, Mehran L, Tohidi M, et al.
Association between Thyroid Function and Body Mass Index: A 10-Year Follow-Up. Ann Nutr Metab. 2017;70(4):338-45.
6. Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bulow I, Perrild H, Ovesen L, et al. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(7):4019-24.
7. Padur AA, Kumar N, Guru A, Badagabettu SN, Shanthakumar SR, Virupakshamurthy MB, et al. Safety and Effectiveness of Total Thyroidectomy and Its Comparison with Subtotal Thyroidectomy and Other Thyroid Surgeries: A Systematic Review. J Thyroid Res.
2016;2016:7594615.
8. Fortuny JV, Guigard S, Karenovics W, Triponez F. Surgery of the thyroid: recent developments and perspective. Swiss Med Wkly. 2015;145:w14144.
9. Efremidou EI, Papageorgiou MS, Liratzopoulos N, Manolas KJ. The efficacy and safety of total thyroidectomy in the management of benign thyroid disease: a review of 932 cases. Can J Surg. 2009;52(1):39-44.
10. Smith RB, Coughlin A. Thyroidectomy Hemostasis. Otolaryngol Clin North Am. 2016;49(3):727-48.
11. Querat C, Germain N, Dumollard JM, Estour B, Peoc'h M, Prades JM. Surgical management of hyperthyroidism. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2015;132(2):63-6.
12. Stalberg P, Svensson A, Hessman O, Akerstrom G, Hellman P. Surgical treatment of Graves' disease: evidence-based approach. World J Surg. 2008;32(7):1269-77.
13. Feroci F, Rettori M, Borrelli A, Coppola A, Castagnoli A, Perigli G, et al. A systematic review and meta-analysis of total thyroidectomy versus bilateral subtotal thyroidectomy for Graves' disease. Surgery. 2014;155(3):529-40.
14. Genovese BM, Noureldine SI, Gleeson EM, Tufano RP, Kandil E. What is the best definitive treatment for Graves' disease? A systematic review of the existing literature. Ann Surg Oncol. 2013;20(2):660-7.
15. Cirocchi R, Trastulli S, Randolph J, Guarino S, Di Rocco G, Arezzo A, et al. Total or near-total thyroidectomy versus subtotal thyroidectomy for multinodular non-toxic goitre in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015(8):Cd010370.
16. Pradeep PV, Agarwal A, Baxi M, Agarwal G, Gupta SK, Mishra SK. Safety and efficacy of surgical management of hyperthyroidism: 15-year experience from a tertiary care center in a developing country. World J Surg. 2007;31(2):306-12; discussion 13.
17. Sun GH, Peress L, Pynnonen MA. Systematic review and meta-analysis of robotic vs conventional thyroidectomy approaches for thyroid disease. Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;150(4):520-32.
18. Christou N, Mathonnet M. Complications after total thyroidectomy. J Visc Surg. 2013;150(4):249-56.
19. Khan MI, Waguespack SG, Hu MI. Medical management of postsurgical hypoparathyroidism. Endocr Pract. 2011;17 Suppl 1:18-25.
20. Dionigi G, Boni L, Rovera F, Rausei S, Castelnuovo P, Dionigi R. Postoperative laryngoscopy in thyroid surgery: proper timing to detect recurrent laryngeal nerve injury. Langenbecks Arch Surg. 2010;395(4):327-31.
21. Bonte D. Neurogene stemstoornissen: uit cursus NKO. Universiteit Gent, 2014; 12. 22. Rosato L, Avenia N, Bernante P, De Palma M, Gulino G, Nasi PG, et al.
Complications of thyroid surgery: analysis of a multicentric study on 14,934 patients operated on in Italy over 5 years. 2004;28(3):271-6.
23. Calo PG, Pisano G, Piga G, Medas F, Tatti A, Donati M, et al. Postoperative
hematomas after thyroid surgery. Incidence and risk factors in our experience. Ann Ital Chir. 2010;81(5):343-7.
24. Knobel M. Etiopathology, clinical features, and treatment of diffuse and multinodular nontoxic goiters. J Endocrinol Invest. 2016;39(4):357-73.
25. Medeiros-Neto G, Camargo RY, Tomimori EK. Approach to and treatment of goiters. Med Clin North Am. 2012;96(2):351-68.
26. Cabanillas ME, McFadden DG, Durante C. Thyroid cancer. Lancet. 2016;388(10061):2783-95.
27. Gough IR, Wilkinson DJWjos. Total thyroidectomy for management of thyroid disease. 2000;24(8):962-5.
28. Hennessey JV. The emergence of levothyroxine as a treatment for hypothyroidism. Endocrine. 2017;55(1):6-18.
29. Biondi B, Wartofsky L. Combination treatment with T4 and T3: toward personalized replacement therapy in hypothyroidism? J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(7):2256-71. 30. Skelin M, Lucijanic T, Amidzic Klaric D, Resic A, Bakula M, Liberati-Cizmek AM, et al. Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of Levothyroxine: A Review. Clin Ther.
2017;39(2):378-403.
31. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri RJPo. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. 2011;6(8):e22552. 32. Snyder S, Listecki RE. Bioidentical thyroid replacement therapy in practice: Delivering a physiologic T4:T3 ratio for improved patient outcomes with the Listecki-Snyder protocol. Int J Pharm Compd. 2012;16(5):376-80.
33. Lilja JJ, Laitinen K, Neuvonen PJ. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. Br J Clin Pharmacol. 2005;60(3):337-41.
34. Verhaert N, Vander Poorten V, Delaere P, Bex M, Debruyne F. Levothyroxine replacement therapy after thyroid surgery. B-ent. 2006;2(3):129-33.
35. Olubowale O, Chadwick DR. Optimization of thyroxine replacement therapy after total or near-total thyroidectomy for benign thyroid disease. Br J Surg. 2006;93(1):57-60.
36. Jin J, Allemang MT, McHenry CR. Levothyroxine replacement dosage determination after thyroidectomy. Am J Surg. 2013;205(3):360-3; discussion 3-4.
37. Rizos CV, Elisaf MS, Liberopoulos EN. Effects of thyroid dysfunction on lipid profile. Open Cardiovasc Med J. 2011;5:76-84.
38. Reinehr T, Isa A, de Sousa G, Dieffenbach R, Andler W. Thyroid hormones and their relation to weight status. Horm Res. 2008;70(1):51-7.
39. Pearce EN. Thyroid hormone and obesity. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012;19(5):408-13.
40. Reinehr TJM, endocrinology c. Obesity and thyroid function. 2010;316(2):165-71. 41. Fox CS, Pencina MJ, D'Agostino RB, Murabito JM, Seely EW, Pearce EN, et al. Relations of thyroid function to body weight: cross-sectional and longitudinal observations in a community-based sample. Arch Intern Med. 2008;168(6):587-92.
42. Roef G, Lapauw B, Goemaere S, Zmierczak HG, Toye K, Kaufman JM, et al. Body composition and metabolic parameters are associated with variation in thyroid hormone levels among euthyroid young men. Eur J Endocrinol. 2012;167(5):719-26.
43. Roef GL, Rietzschel ER, Van Daele CM, Taes YE, De Buyzere ML, Gillebert TC, et al. Triiodothyronine and free thyroxine levels are differentially associated with metabolic profile and adiposity-related cardiovascular risk markers in euthyroid middle-aged subjects. Thyroid. 2014;24(2):223-31.
45. Singh Ospina N, Castaneda-Guarderas A, Hamidi O, Ponce OJ, Zhen W, Prokop L, et al. Weight Changes After Thyroid Surgery for Patients with Benign Thyroid Nodules and Thyroid Cancer: Population-Based Study and Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid. 2018;28(5):639-49.
46. Dale J, Daykin J, Holder R, Sheppard MC, Franklyn JA. Weight gain following treatment of hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55(2):233-9.
47. Glick R, Chang P, Michail P, Serpell JW, Grodski S, Lee JC. Body weight change is unpredictable after total thyroidectomy. ANZ J Surg. 2018;88(3):162-6.
48. Jonklaas J, Nsouli-Maktabi H. Weight changes in euthyroid patients undergoing thyroidectomy. Thyroid. 2011;21(12):1343-51.
49. Lang BH, Zhi H, Cowling BJ. Assessing perioperative body weight changes in patients thyroidectomized for a benign nontoxic nodular goitre. Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(6):882-8.
50. Rotondi M, Croce L, Pallavicini C, Manna LL, Accornero SM, Fonte R, et al. Body weight changes in a large cohort of patients subjected to thyroidectomy for a wide spectrum of thyroid diseases. Endocr Pract. 2014;20(11):1151-8.
51. Sohn SY, Joung JY, Cho YY, Park SM, Jin SM, Chung JH, et al. Weight Changes in Patients with Differentiated Thyroid Carcinoma during Postoperative Long-Term Follow-up under Thyroid Stimulating Hormone Suppression. Endocrinol Metab (Seoul). 2015;30(3):343-51.
52. Tigas S, Idiculla J, Beckett G, Toft A. Is excessive weight gain after ablative treatment of hyperthyroidism due to inadequate thyroid hormone therapy? Thyroid. 2000;10(12):1107-11.
53. Weinreb JT, Yang Y, Braunstein GD. Do patients gain weight after thyroidectomy for thyroid cancer? Thyroid. 2011;21(12):1339-42.
54. Brunova J, Bruna J, Joubert G, Koning M. Weight gain in patients after therapy for hyperthyroidism. S Afr Med J. 2003;93(7):529-31.
55. Greenlund LJ, Nair KS, Brennan MD. Changes in body composition in women
following treatment of overt and subclinical hyperthyroidism. Endocr Pract. 2008;14(8):973-8. 56. Jacobsen R, Lundsgaard C, Lorenzen J, Toubro S, Perrild H, Krog-Mikkelsen I, et al. Subnormal energy expenditure: a putative causal factor in the weight gain induced by treatment of hyperthyroidism. Diabetes Obes Metab. 2006;8(2):220-7.
57. Polotsky HN, Brokhin M, Omry G, Polotsky AJ, Tuttle RM. Iatrogenic hyperthyroidism does not promote weight loss or prevent ageing-related increases in body mass in thyroid cancer survivors. Clin Endocrinol (Oxf). 2012;76(4):582-5.
58. Schneider DF, Nookala R, Jaraczewski TJ, Chen H, Solorzano CC, Sippel RS. Thyroidectomy as primary treatment optimizes body mass index in patients with hyperthyroidism. Ann Surg Oncol. 2014;21(7):2303-9.
59. Bel Lassen P, Kyrilli A, Lytrivi M, Ruiz Patino M, Corvilain B. Total thyroidectomy: a clue to understanding the metabolic changes induced by subclinical hyperthyroidism? Clin Endocrinol (Oxf). 2017;86(2):270-7.
60. Kaplan O, Uzum AK, Aral H, Uzum G, Tunali V, Demir O, et al. Unchanged serum adipokine concentrations in the setting of short-term thyroidectomy-induced hypothyroidism. Endocr Pract. 2012;18(6):887-93.
61. Toft Kristensen T, Larsen J, Pedersen PL, Feldthusen AD, Ellervik C, Jelstrup S, et al. Weight Gain and Serum TSH Increase within the Reference Range after Hemithyroidectomy Indicate Lowered Thyroid Function. J Thyroid Res. 2014;2014:892573.
62. Park MY, Nam SE, Park KS, Saindane M, Yoo YB, Yang JH, et al. Postthyroidectomy obesity in a Korean population: does the extent of surgery matter? Ann Surg Treat Res. 2019;97(3):119-23.
63. Chiriboga DE, Ma Y, Li W, Olendzki BC, Pagoto SL, Merriam PA, et al. Gender differences in predictors of body weight and body weight change in healthy adults. Obesity (Silver Spring). 2008;16(1):137-45.
64. Rosell M, Appleby P, Spencer E, Key T. Weight gain over 5 years in 21,966 meat-eating, fish-meat-eating, vegetarian, and vegan men and women in EPIC-Oxford. Int J Obes (Lond). 2006;30(9):1389-96.
65. Sheehan TJ, DuBrava S, DeChello LM, Fang Z. Rates of weight change for black and white Americans over a twenty year period. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(4):498-504.
66. Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Levothyroxine monotherapy cannot guarantee euthyroidism in all athyreotic patients. PLoS One. 2011;6(8):e22552.
67. Bunevicius R, Jakuboniene N, Jurkevicius R, Cernicat J, Lasas L, Prange AJ, Jr. Thyroxine vs thyroxine plus triiodothyronine in treatment of hypothyroidism after
thyroidectomy for Graves' disease. Endocrine. 2002;18(2):129-33.
68. Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG, et al. Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with
levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(5):2666-74.
69. Nygaard B, Jensen EW, Kvetny J, Jarlov A, Faber J. Effect of combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross-over study. Eur J Endocrinol. 2009;161(6):895-902.
70. Silva JE. The thermogenic effect of thyroid hormone and its clinical implications. Ann Intern Med. 2003;139(3):205-13.
71. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Laurberg P. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(3):1068-72.
72. Park M, Park K, Yang J, Yoo Y, Cho M, Nam S, et al. Thyroid cancer survivor and obesity. Thyroid. 2015;25:A119.
