Pathofysiologie van atypische antipsychotica-‐
geïnduceerde gewichtstoename
Vincent van Dijk
(10184333)
Bachelorthese klinische psychologie
Universiteit van Amsterdam
Afdeling Psychologie
Richting klinische psychologie
Begeleiding: Huib van Dis
Inhoudsopgave
Abstract 1
Atypische antipsychotica als oorzaak van gewichtstoename 2 Verschillen in antipsychotica-‐geïnduceerde gewichtstoename 4 Achterliggende mechanismen van de relatie tussen antypsychotica en 6 gewichtstoename
Behandeling van antipsychotica-‐geïnduceerde gewichtstoename 11
Conclusies en Discussie 17
Literatuur 19
Abstract
Geneesmiddelen hebben bijwerkingen. In deze paper staat centraal de invloed van atypische antipsychotica op gewichtstoename. Dit fenomeen wordt besproken aan de hand van drie deelonderwerpen. Eerst worden de verschillen tussen de verschillende
antipsychotica beschreven. Het tweede deel gaat in op de behandeling van de
gewichtstoename als bijwerking. Ten slotte wordt de pathofysiologie beschreven van overgewicht als bijwerking van atypische antipsychotica. Atypische antipsychotica
verschillen in de mate waarin zij gewichtstoename veroorzaken. Zowel psychologische als biologische mechanismen spelen een rol. Deze kennis kan de discussie over een
geïntegreerd theoretisch raamwerk opstarten en de ontwikkeling van een meer gefundeerde behandeling stimuleren.
Atypische antipsychotica als oorzaak van gewichtstoename
Geneesmiddelen brengen naast een gunstig effect op ziekte vaak ongewilde
bijwerkingen met zich mee. Het Nederlandse bijwerkingencentrum Lareb ontvangt jaarlijks ruim 17.000 nieuwe meldingen, waarvan het bij 20% ernstige gevallen betreft waarbij de bijwerking leid tot ziekenhuisopname of een levensbedreigende situatie. Voorbeelden van bijwerkingen zijn menigvuldig en lopen uiteen van mildere symptomen, zoals een droge mond of buikpijn, tot ernstige cardiale complicaties en mortaliteit. Ook kunnen er psychologische bijwerkingen optreden zoals amnesie, depressie, seksuele disfunctie en affectvervlakking.
Een andere bijwerking van medicatie is gewichtstoename. Boven een bepaalde grens kan deze gewichtstoename problematisch worden. De Body Mass Index (BMI) is een maat die gebruikt kan worden om deze grens voor een specifiek persoon in te schatten. Het BMI wordt berekend door de massa van het lichaam in kilogram te delen door het kwadraat van iemands lengte in meters. Wanneer iemand een BMI tussen de 25 en 30 bereikt is er sprake van overgewicht en boven de 30 zelfs van obesitas. In de moderne samenleving vormt dit een veelomvattend probleem, waarbij zowel biologische, psychologische en sociale
aspecten een rol spelen. Meer dan twee derde van volwassenen in de USA heeft inmiddels last van overgewicht (Ogden et al. 2014) Voor deze individuen geld dat hun toestand ernstige financiële en medische gevolgen kan hebben, waaronder cardiovasculaire aandoeningen of CAD. Deze complicaties leiden tot verhoogde mortaliteit. Het National Audit Office schatte in 1998 dat obesitas verantwoordelijk is voor ongeveer 6% van de sterfgevallen. Het alarmerende is dat deze groep alleen maar groter wordt. In de USA is het percentage volwassenen met overwicht sinds 1970 meer dan verdubbelt (National Center
for Health Statistics, 2009). Dit legt vanzelfsprekend een enorme druk op de zorgsector en
de maatschappij.
De laatste jaren is bekend geworden dat atypische antipsychotica een groep psychofarmaca is die gewichtstoename veroorzaken. Mensen die deze middelen krijgen voorgeschreven zijn dus in het bijzonder een risicogroep voor overgewicht en obesitas. De prevalentie van obesitas in de USA is ‘slechts’ 20%, terwijl bij schizofrene patiënten de prevalentie tussen de 40% en 60% wordt geschat (Green et al. 2000). In 2003 besloot de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) dan ook dat producenten van atypische
antipsychotica verplicht een waarschuwing voor hyperglykemie en diabetes op hun label moeten plaatsen. Naast financiële en medische gevolgen zijn voor antipsychotica-‐
geïnduceerde gewichtstoename specifieke psychologische consequenties van belang. Ontevredenheid over het eigen lichaam draagt, los van geslacht, leeftijd, ras of
sociaaleconomische status, bij aan een verminderd zelfvertrouwen (van den Berg et al. 2010) en vermindert in het bijzonder bij mensen met schizofrenie de kwaliteit van leven op sociaal, seksueel en fysiek gebied (Kolotkin et al. 2006). Vanwege deze aversieve
consequenties is het wenselijk te analyseren welke behandelopties er zijn. Kennis over kwetsbaarheidsfactoren kan er wellicht toe leiden dat individuen die risico lopen eerder geïdentificeerd en behandeld worden. Een beter begrip van de relatie tussen antipsychotica en gewichtstoename en van de onderliggende mechanismen kan hier mogelijk een rol in spelen.
De karakteristieken van deze relatie zijn inmiddels ruim onderzocht. Bekend is dat de maximale gewichtstoename zich in de eerste 12 tot 16 weken na start van de behandeling voordoet (Leadbetter et al. 1992) en dat een groter percentage vrouwen dan mannen overgewicht ontwikkelt (Baptista et al. 1998). Robinson et al. (1975) vonden bewijs voor een dosisafhankelijke relatie doordat gewichtstoename bij behandeling met chlorpromazine sterker was bij een dosis van 1500mg dan bij 800mg. Er is echter nog weinig bekend over de psychobiologische mechanisme achter al deze effecten. Er zijn verschillende behandelingen ontwikkeld, maar het ontbreekt ze vaak aan theoretische fundering.
Er is tot op heden geen theoretisch overzicht waarin biologische en psychologische inzichten gecombineerd worden om het mechanisme achter de beschreven problematiek te verhelderen. Een dergelijke integratie kan als mogelijk referentiekader ter verbetering en toespitsing van huidige behandelingen dienen, of aanleiding zijn voor het ontwikkelen van nieuwe interventies. Deze these zal zich richten op het mechanisme achter atypische antipsychotica-‐geïnduceerde gewichtstoename.
Allereerst wordt beschreven wat de gewichtsbijwerkingen van verschillende antipsychotica inhouden, vervolgens wat de achterliggende biologische en psychologische krachten zijn en ten slotte welke behandelingen er bestaan.
1. Verschillen in antipsychotica-‐geïnduceerde gewichtstoename
Verschillende studies hebben uitgewezen dat specifieke atypische antipsychotica gewichtstoename veroorzaken. Deze studies zijn divers in zowel methodologische opzet als in uitkomstvariabelen. Onderzoeksmethoden lopen uiteen van case studies (Avella et al. 2004) tot cohortstudies (Ya Mei Bai et al. 2011) en meta-‐analyses. Uitkomstmaten lopen uiteen van simpele variabelen zoals gewichtstoename, BMI, risico op diabetes en toename in lichaamsvet tot ingewikkeldere determinatie van bijvoorbeeld insulineresistentie en lipidelevels. Deze grote variatie aan onderzoeksmethoden draagt bij aan de zekerheid waarmee vastgesteld kan worden dat atypische antipsychotica een invloed op gewicht uitoefenen en of ze dit in dezelfde mate doen.
Al sinds de jaren ’90 toen de eerste atypische antipsychotica beschikbaar werden ontstond een stroom van onderzoek naar de bijwerkingen van deze medicatie. Zo waren Hummer et al. (1995) een van de eersten die onderzoek naar de gewichtsbijwerkingen van clozapine deden. Uit vergelijkende studies blijkt dat niet alle atypische antipsychotica even sterk gewichtstoename beïnvloeden. Wirshing et al. (1999) vergeleken een grote groep atypische antipsychotica, namelijk clozapine, olanzapine, haloperidol en sertindole. Er werd hiervoor data gebruikt van verschillende onderzoeken waarin een kleiner aantal van deze middelen vergeleken werd. Wanneer deelnemers in gewicht aankwamen kregen ze de mogelijkheid hiervoor behandeling te zoeken. Deelnemers hadden een DSM-‐diagnose voor schizofrenie en ontvingen hiervoor een van de voorgaande antipsychotica. Als uitkomstmaat werden maximaal gewicht, eindgewicht, en procentuele gewichtstoename gehanteerd. Deelnemers met clozapine en olanzapine bereikten het hoogste maximale gewicht. De groepen verschilden bovendien significant in eindgewicht. Na verdere analyse bleek dat clozapine een significant hoger eindgewicht veroorzaakte dan de andere groepen als geheel. Clozapine en olanzapine veroorzaakten de sterkste gewichtstoename, gevolgd door
risperidone, gevolgd door een kleiner effect van haloperidol en een nog kleiner effect van sertindole. Meyer (2002) vergeleek olanzapine en risperidone in hun bijwerking op gewicht. Na behandeling in een psychiatrisch ziekenhuis gedurende twee maanden met een van deze middelen werd gewicht samen met een aantal metabolische parameters vastgesteld. De studie was retrospectief. De data was dus voorafgaand aan de behandeling al voor handen. Deelnemers in beide groepen waren na behandeling zwaarder dan bij baseline. Deelnemers
die olanzapine slikten kwamen, vergeleken met baseline, meer gewicht aan dan deelnemers die risperidone namen. Bovendien hadden ze een significant grotere toename in
concentratie van triglyceriden. Alleen in de olanzapine groep vond een significante stijging van cholesterol én van nuchter glucoselevel plaats. Geconcludeerd kan worden dat
olanzapine een grotere metabolische verstoring teweegbrengt dan risperidone. Er kan geconcludeerd worden dat atypische antipsychotica in verschillende mate invloed op het metabolisch systeem uitoefenen. Het aantal overige vergelijkende studies is groot
(bijvoorbeeld: Allison et al. 1999). Een nog uitgebreidere bespreking hiervan zal weinig toevoegen. Om deze reden volstaat voor nu de voorgaande bespreking. Er kan
geconcludeerd worden dat er redelijke consensus bestaat dat clozapine en olanzapine het sterkst met gewichtsbijwerkingen in verband worden gebracht, gevolgd door een
gemiddelde invloed risperidone en quetiapine, en een wat zwakkere invloed van
haloperidol, sertindole, ziprasidone en aripiprazole (Consensus Development Conference on
Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes).
Het is echter denkbaar dat deze studies zijn beïnvloed door het feit dat de
deelnemers al eens eerder (andere) antipsychotica ontvangen hadden. Er zou dan sprake zijn van ruis of carry-‐over effecten. Christoph et al. (2009) deden een studie waarin ze olanzapine, quetiapine, risperidone en aripiprazole vergeleken bij first time users.
Deelnemers in dit onderzoek waren dus drug-‐naïve. Omdat het moeilijk is deze mensen te vinden werden relatief jonge deelnemers gezocht (<19 jaar). Zij hadden een diagnose voor een stemmingsstoornis, psychotische stoornis of gedragsstoornis. Ze ontvingen gedurende twaalf weken een van de bovenstaande middelen en er werd gebruik gemaakt van een referentiegroep die geen behandeling ontving (deze groep had geweigerd of gestopt het middel te nemen). Basale kenmerken (gewicht, BMI en buikomtrek) en verandering in verscheidene metabolische parameters werden vastgesteld. Alle middelen veroorzaakten relatieve toename in basale kenmerken. De mate waarin dit effect plaatsvond verschilde per middel. Het betreft achtereenvolgens: olanzapine, quetiapine, risperidone en aripiprazole. De grootste verandering in metabolische parameters (cholesterol en concentratie van triglyceriden) werd waargenomen voor olanzapine en quetiapine. Voor aripiprazole en de vergelijkingsgroep waren hierin geen veranderingen. Geconcludeerd kan worden dat eerdere claims over de gewichtsbijwerkingen van atypische antipsychotica niet gecontamineerd zijn door voorgaande behandelgeschiedenis. Aangezien in bepaalde
landen, waaronder de USA, kinderen vaak al op jonge leeftijd medicatie voorgeschreven krijgen is het relevant dat ook deze bevolkingsgroep risico loopt.
Uit voorgaande resultaten blijkt dat atypische antipsychotica in verschillende mate gewichtstoename veroorzaken, onafhankelijk van leeftijdsgroep of eerdere geschiedenis met antipsychotica. Ze veroorzaken voor een grote groep mensen een verhoogd risico op allerlei medische complicaties, waaronder diabetes en hartaandoeningen. Om behandeling van deze aversieve consequenties te kunnen verbeteren kan het zinvol zijn om de
achterliggende pathofysiologie te verduidelijken.
2. Achterliggende mechanismen van de relatie tussen antipsychotica en gewichtstoename
Zowel biologische als psychosociale factoren kunnen een verklaring vormen voor de relatie tussen atypische antipsychotica en gewichtstoename. Het middel zou bijvoorbeeld een directe biologische werking op de interne regulatie uit kunnen oefenen. Of een psychosociaal proces, zoals verlies van controle, zou een grotere voedselinname kunnen veroorzaken. Bij behandeling zal het wenselijk zijn de achterliggende factoren te
emenderen, aangezien dit het meest blijvende resultaat zal bewerkstelligen. Om behandelingen te optimaliseren is inzicht in achterliggende factoren dus essentieel. De fysiologische effecten worden eerst besproken, gevolgd door de humane effecten.
Dierenexperimenteel. Vermoedelijk verloopt de gewichtstoename via een verstoring
van insulinehuishouding en de hieraan gerelateerde glucoseregulatie. Wanneer een persoon iets eet en de bloedsuikerspiegel stijgt, oftewel het glucosegehalte van het bloed toeneemt, wordt er insuline vrijgegeven. De insuline verlaagt vervolgens de glucoseconcentratie van het bloed door deze naar de spiercellen te migreren of op te slaan als vetten. Dit proces wordt instroom genoemd. Op deze manier reguleert insuline de suikerspiegel en oefent het effect uit op glucose. Verstoringen in dit systeem leiden tot suikerziekte. Bij type 1 diabetes is er een verstoring in de productie van insuline. Bij type 2 diabetes is er een probleem met de insulinereceptoren en heeft de insuline geen effect. Dit wordt ook wel
insulinegevoeligheid of insulineresistentie genoemd, afhankelijk van de mate waarin dit effect optreed.
De werking van de hormoonhuishouding in mensen is vrij complex. Het onderzoek heeft zich daarom vooral op het onderzoek bij ratten gericht, al is de situatie ook daar ingewikkeld. De mate waarin dierenmodellen extrapoleerbaar zijn naar mensen valt in twijfel te trekken. Bovendien blijft het de vraag de diersoort ratten het best naar de mens valt te generaliseren.
Chintoh et al. (2009) onderzochten de effecten van slechts een enkele dosis antipsychotica op insulineresistentie bij ratten. Ze werden behandeld met clozapine, olanzapine, risperidone, ziprasidone of haloperidol. Na drie dagen werden twee verschillende vormen van de glucose klem procedure uitgevoerd, namelijk de
insulinemische en de hyperglycemische variant. Bij de eerste gaat het om een waarde die representatief is voor het hele lichaam, terwijl de tweede specifiek in de alvleesklier wordt afgenomen. Bij deze techniek wordt door middel van een radioactieve tracer die zich aan glucose in het bloed bind, de glucose-‐productie en uptake vastgesteld. Er werd een
significant effect op insulineresistentie gevonden. De instroomsnelheid van glucose naar bij clozapine en olanzapine in het hele lichaam nam significant af, terwijl glucoseproductie juist toenam. In de alvleesklier werd ook een verminderde glucoseproductie geregistreerd. Bovendien verminderde de efficiëntie waarmee de glucose werd opgenomen. Er kan geconcludeerd worden dat antipsychotica een acute negatieve invloed op de
glucoseregulatie uitoefenen.
Tulipano et al. (2007) onderzochten ook de sub-‐chronische en chronische effecten van antipsychotica op glucoseregulatie. Ratten kregen twee maal per dag clozapine of placebovloeistof toegediend. Dit duurde 3 dagen in de sub-‐chronische studie, vergeleken met 13 in de chronische. Vervolgens werden de ratten onthoofd en hun bloed verzameld. Het bloed werd geanalyseerd op de concentratie van glucose en gecheckt op overige metabolische paramaters, waaronder insuline en leptine. In beide studies was de glucoseconcentratie significant hoger in behandelde ratten dan in ratten die placebo ontvingen. Clozapine verlaagt dus ook bij chronische en sub-‐chronische toediening insulinegevoeligheid. Victoriano et al. (2009) onderzochten of deze verstoring van glucoseregulatie ook tot een verandering in het voedselpatroon leid. Mannelijke ratten kregen olanzapine, haloperidol of een controle-‐oplossing toegediend, gedurende 26 (studie 1) of 42 dagen (studie 2), wanneer de ratten werden ingeslapen. Meting gebeurde
maaltijden, hoeveelheid per maaltijd, tijdsduur, snelheid van inname en er werd speeksel en bloed afgenomen en geanalyseerd. Alhoewel de algehele inname niet toenam, traden er wel veranderingen op in eetgedrag. In tegenstelling tot haloperidol leidde olanzapine tot
merkbare veranderingen. Het voedselpatroon veranderde in de zin dat de ratten meer maaltijden gingen nuttigen, en deze korter op elkaar volgden. Ze namen hun voedsel langzamer in en aten kleinere hoeveelheden per maaltijd. Met de orale
glucosetolerantietest (speeksel) werden ook in dit experiment hogere glucosewaardes in het bloed en een waarneembare insulineresistentie vastgesteld. Meer samen dan apart bieden deze onderzoeken inzicht in de biologische mechaniek. De vraag blijft echter of deze
effecten zich gelijksoortig voordoen bij mensen. Dierenonderzoek lijkt slecht te
generaliseren, bijvoorbeeld omdat bij ratten seksverschillen worden gevonden die zich niet bij mensen voordoen (Tulipano et al. 2007). Bovendien lijkt de dosis-‐responsrelatie bij ratten slechts matig representatief (Kapur et al. 2006). Toch wordt aangenomen dat ook bij mensen insulineresistentie een rol speelt. Het duiden van relevante veranderingen bij de ingewikkelde balans van hormonen in het menselijk lichaam blijft ingewikkeld. Om uiteindelijk behandeling te kunnen bieden is het toch nodig een idee van de biologische basis bij mensen te krijgen.
Localisatieonderzoek kan hier mogelijk aan bijdragen. Mathews et al. (2012) onderzochten de biologische veranderingen bij gewichtstoename als gevolg van
antipsychotica door gebruik te maken van neuro-‐imaging. Gezonde deelnemers werden voor en na een weekbehandeling van olanzapine onderzocht door middel van fMRI. Ze kregen een plaatje te zien van water (smakeloos) of van chocomel of tomatensap (beloning). Vervolgens kregen ze de corresponderende vloeistof via een buisje in hun mond. Na een cue mochten ze deze doorslikken en werd hun mond gespoeld met water. Er werd ontdekt dat gebieden die met zowel anticipatie (inferieure frontale gyrus, claustrum, insula en caudate) als beloning van eten (insula, caudate, putamen, amygdala, inferieure frontale gyrus,
middelste frontale gyrus en mediale prefrontale cortex) een verhoogde activatie vertoonden na behandeling met olanzapine. Opvallend is dat deze resultaten al gevonden kunnen
worden wanneer patiënten pas een week van het middel gebruik maakten. Dat er een aanwijzing voor een direct biologisch effect wordt gevonden betekent niet
noodzakelijkerwijs dat dit voldoende is om gewichtstoename te kunnen verklaren. Het principe van thermodynamica stelt dat energiebalans en dus lichaamsvet vooral een gevolg
is van de verhouding tussen energie-‐inname en energie-‐uitzetting. Ook op gedragsmatig niveau zijn er dus veranderingen te verwachten. Een groot deel van dit gedrag wordt beïnvloed door culturele en genetische processen.
Humaan. Treuer et al. (2009) onderzochten tussen verschillende culturen de
gedragsmatige factoren die verband houden met gewichtstoename als gevolg van behandeling met een atypisch antipsychoticum. Deelnemers werden gedurende zes
maanden gevolgd en begonnen met een behandeling van olanzapine vanwege een diagnose van manie of schizofrenie. Er werd een baseline vastgesteld met een maandelijkse follow-‐ up, waarbij een hiervoor samengesteld pakket van vragen over eetgedrag en
levensomstandigheden werd afgenomen. Over alle deelnemers werden er 41 factoren gevonden die tot tien overkoepelende factoren teruggebracht konden worden. Qua levensomstandigheden waren dit: land van herkomst, woonomstandigheden en de plek waar de meeste maaltijden geconsumeerd werden. Deze geografische processen en mogelijkheden hangen nauw samen met cultuur. De gedragsmatige factoren waren: verhoogde eetlust, toegenomen maaltijdfrequentie, avondsnackconsumptie, dooreten tot een oncomfortabel gevoel, een buitensporige hoeveelheid eten nodig hebben om vol te raken, in gedachten gepreoccupeerd raken met eten en ten slotte een verhoogde
hoeveelheid intensieve beweging. Er gebeurt dus niet alleen fysiologisch iets met hersenen en hormonen, mensen passen hun gedrag aanwijsbaar aan wanneer ze een behandeling van atypische antipsychotica beginnen.
Xiao et al. (2012) ondernamen een vergelijkbare studie en keken naar psychosociale factoren die samenhangen met atypische antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename. Deelnemers met schizofrenie of ten minste een eerste psychotische episode werden aan de hand van een non-‐gestructureerd interview ondervraagd. Dit onderzoek gaat verder dan het voorgaande door de resultaten naar een theorie om te zetten. Dit gebeurde aan de hand van de grounded theory method. Dat wil zeggen dat, in plaats van het onderzoeken van een theorie met data, de data ter opstelling van de theorie dient. Er werd data uit tekst (uitingen in het interview) verzameld. Gelijksoortige woorden werden gecodeerd en gegroepeerd in concepten, waar weer categorieën van gemaakt werden. Er werden drie contextuele barrières ontdekt, oftewel elementen in de omgeving die controle beperken. Deze zijn: beperkte middelen (financieel en geografisch), een ongestructureerde levensstijl en de perceptie van het gewicht door anderen. Er werden bovendien drie factoren ontdekt die
iemands mogelijkheden tot coping beperken. Deze factoren worden betiteld als
krachtsbeperkingen. Ontdekt werden de volgende: snelle gewichtstoename, onverzadigbare honger en een gebrek aan boosters van motivatie. Het geheel van deze factoren veroorzaakt een afwezigheid van initiatief om gewichtstoename tegen te gaan. Er werden ten slotte vijf gangbare reacties op deze situatie ontdekt: stoppen met medicatie, voedsel met weinig calorieën eten, meer wandelen, gewichtstoename accepteren of proberen en opgeven. Het aantal significante constructen is overvloedig, wat de wetenschappelijke zuinigheid niet ten goede komt.
Ook van een aantal van de contextuele barrières uit dit onderzoek valt te
verwachten dat ze in enige mate door iemands cultuur worden beïnvloed. Financiële en geografische mogelijkheden verschillen per cultuur en ook lichaamsbeleving en perceptie van gewicht kunnen per cultuur verschillen. Niet overal wordt het Westerse slanke ideaalbeeld aangehangen. Als bepaalde bevolkingsgroepen van elkaar verschillen zou dit behalve een sociaal-‐cultureel aspect mogelijk ook een meer fundamentele basis kunnen hebben.
Om hier inzicht in te verschaffen is er onderzoek naar een grote hoeveelheid
mogelijke achterliggende genetische polymorfismen verricht (Bijvoorbeeld Kao et al. 2014). Brandl et al. (2012) ontdekten een relatie tussen een gen dat in verband wordt gebracht met leptine en antipsychotica-‐geïnduceerde gewichtstoename. Het genotype van
schizofrene en schizo-‐affectieve patiënten werd vastgesteld op vijf leptine-‐geassocieerde polyformismen. Deze deelnemers ontvingen een breed spectrum aan antipsychotica. Twee van de onderzochte allelen bleken significant te correleren gewichtstoename.
Geconcludeerd kan worden dat er een genetische kwetsbaarheid voor antipsychotica-‐ geïnduceerde gewichtstoename bestaat. Wel laat onderzoek naar genen meer ruimte voor speculatie dan dieronderzoek, aangezien genen altijd in interactie met de omgeving werken. Dit maakt het lastig om de precieze impact hiervan vast te stellen.
Zowel psychosociaal als biologisch zijn de resultaten complex. De biologische lijn van onderzoek staat eigenlijk nog in de kinderschoenen. Dieronderzoek geeft een handvat, maar bij mensen wordt de biologische basis slechts matig begrepen. Welke psychosociale
factoren een rol spelen is vrij duidelijk van aard, maar dit zijn er dan weer zo veel dat het lastig wordt om vast te stellen waar de oorzaak nou in essentie ligt. Duidelijk is in ieder geval dat zowel biologische als humane factoren een rol spelen. Aangezien gewichtstoename als
gevolg van atypische antipsychotica wel via aanwijsbare processen te verklaren is, valt enigszins te verwachten dat hiervoor werkzame behandelingen of preventiestrategieën zijn opgesteld.
3. Behandeling van antipsychotica-‐geïnduceerde gewichtstoename
Er is een breed scala aan interventies opgestelt. Schwartz (2004) omschrijft drie groepen van behandeling. Hij onderscheid bewegingsbevordering (gedragsinterventies), psychologische interventie en farmacologisch ingrijpen. In deze bespreking zal behandeling door een diëtist worden toegevoegd, omdat dit in de praktijk de meest toegepaste
oplossing is. Deze behandelgroepen verschillen in effectiviteit. Zie Tabel 1.
Tabel 1. Effectgrootte van Verschillende Behandelingen.
Onder deze groepen vallen meerdere specifieke behandelingen. Psychologisch gezien zijn er verschillende behandelingen denkbaar, waarbij de cognitieve gedragstherapie het meest voor de hand ligt. Ook farmacologisch zijn er verschillende mogelijkheden. Er kan gekozen worden om te wisselen van antipsychoticum of een eetlustremmer aan de behandeling toe te voegen, zoals Orlistaat, Amantadine, Nizatidine, Topiramaat of Metformine. Verder is er de mogelijkheid de behandeling met het antipsychoticum algeheel te stoppen. De vraag is in hoeverre de huidige kennis ten dage in behandeling geëxploiteerd wordt.
Diëtist. De gangbare oplossing is het doorverwijzen naar een kortdurende
behandeling bij een diëtist. Evans et al. (2005) onderzochten de effectiviteit van deze behandeling in patiënten onder behandeling van olanzapine. Deelnemers in de
controleconditie ontvingen een boekje met voedingsvoorlichting, terwijl deelnemers in de experimentele conditie ook behandeling van een diëtist ondergingen. Ze bezochten zes sessies van elk een uur. Gewicht, buikomtrek en BMI werden voorafgaand aan de behandeling, na behandeling en drie maanden na behandeling gemeten. Na afloop van behandeling hadden deelnemers in de controlegroep significant lagere gewichtstoename,
Behandeling Effectgrootte
Diëtist Gewichtstoename
Bewegingsbevordering -‐
Psychologische behandelingen 0.85 Farmacologische behandelingen 0.89
lagere toename in BMI en lagere toename in buikomtrek dan deelnemers in de
experimentele conditie. In de experimentele conditie ervoeren deelnemers een grotere verbetering in subjectieve kwaliteit van leven, algemene gezondheid, lichaamsbeeld en acitiviteitslevel. Na zes maanden was dit nog steeds het geval, behalve voor de buikomtrek omdat deze bij de follow-‐up niet meer werd vastgesteld. De gebruikelijke huidige
behandeling is dus wetenschappelijk onderbouwd, maar de power is relatief laag. Er werd geen gewichtsverlies, maar slechts een verminderde gewichtstoename bereikt (toename van 2 kg in de experimentele groep voor de laatste drie maanden).
Bewegingsinterventie. Behandelingen die gericht zijn op beweging veroorzaken wel
een afname van gewicht. Poulin (2007) onderzocht de effectiviteit van behandeling van atypische antipsychotica geïnduceerde gewichtstoename door middel van
bewegingsbeïnvloeding. Deelnemers met schizofrenie, schizo-‐affectieve stoornis of bipolaire stoornis ontvingen een toezichthoudende bewegingstherapie, of geen therapie. In de
experimentele conditie voerden ze twee keer per week gedurende een uur zowel kracht als conditietraining uit. De therapie bevatte ook een educatieve component waarin deelnemers eenmalig informatie kregen over zowel hun voeding als bewegen. Op twaalf verschillende momenten werd lichaamsgewicht, lengte, buikomtrek, BMI, bloed en plasma gemeten. Ook werden ter vaststelling van klinische significantie op drie verschillende momenten de Clinical
Global Impression Scale (CGI, maat van algemene vooruitgang), Brief Psychiatric Rating Scale
(BPRS, maat van aanwezigheid van symptomen) en de Short Form Health Survey (SFHS, algemene maat van gezondheid) afgenomen. Lichaamsgewicht, buikomtrek en BMI namen significant af in de experimentele groep vergeleken met de controlegroep, waar zelfs sprake was van gewichtstoename. Er werden significante verschillen gevonden voor verscheidene soorten cholesterol, hoeveelheid triglyceriden en glucoseconcentratie, maar niet voor prolactine. De CGI wees uit dat de behandelgroep vergeleken met baseline significant verbeterde. Uit de BPRS kwam een verbetering in beide groepen naar voren. Uit de
resultaten van de SFHS bleek dat de experimentele groep in fysieke gezondheid significant verbetert was en qua mentale gezondheid beide groepen. Behandeling met een
bewegingsgerichte interventie is dus effectief en klinisch significant. Dit betekent dat psychologische behandeling dus ook zonder theoretisch kader of volgens het
Psychologische behandeling. Naast interventies op gedragsniveau zijn er ook
behandelingen beschikbaar die zich op het mentale richten. Caemmerer et al. (2012) rapporteerden in hun meta-‐analyse een overall effect size van 0.85. Weber en Wyne (2006) onderzochten de effectiviteit van cognitieve gedragstherapie in groepsvorm als interventie voor gewichtstoename. Deelnemers voldeden aan de DSM-‐criteria voor schizofrenie of schizo-‐affectieve stoornis en ontvingen hiervoor behandeling met een atypisch
antipsychoticum. Ze werden toegewezen aan de cognitive behavioral (CB) groep of de
treatment as usual (TAU) groep. Er vond een voor en een nameting plaats van gewicht, BMI, waist-‐hip ratio en bloedsuiker. Dit laatste gebeurde door een druppel bloed af te nemen van
een vinger. Deelnemers in de CB groep verloren meer gewicht dan deelnemers in de TAU groep. Opvallend is dat hier in beide groepen geen sprake was van verminderde
gewichtstoename, maar zelfs van gewichtsverlies. Het feit dat een groepsbehandeling werkzaam is betekent dat er meerdere mensen in hetzelfde tijdsbestek behandelt kunnen worden. Geruststellend is ook dat alle deelnemers de behandeling ondanks de lange duur (12 weken) afmaakten. De vooruitzichten voor gewichtstoename door antipsychotica zijn dus eigenlijk vrij goed. Zhang (2012) ontdekte zelfs dat mensen met een psychotische stoornis als groep goed op behandeling van overgewicht reageren. Mensen met een psychotische stoornis, niet-‐psychotische stoornis of geen stoornis kregen gedurende één jaar een cognitieve gedragsbehandeling voor hun obesitas. Er werd een baseline vastgesteld en elk kwartaal werd gewicht en BMI gemeten. Voor absoluut gewichtsverlies werden er geen significante verschillen gevonden, maar in verhouding tot baseline verloren de psychotische deelnemers meer gewicht dan de deelnemers met een andere soort stoornis of geen stoornis. Zie Figuur1.
Figuur 1. Gewichtsverlies op afzonderlijke meetmomenten als procentuele verandering ten opzichte van het
baseline BMI.
Deelnemers met een psychotische stoornis zetten hun behandeling bovendien langer door dan de andere twee groepen, zoals te zien op Figuur 2. Een groter deel van hen had de behandeling afgemaakt en ook met het uitval meegenomen bleven ze gemiddeld langer in behandeling. Men hoeft dus niet bang te zijn als dat nodig is een langer behandeltraject aan te bieden.
Figuur 2. Therapietrouw voor mensen met een psychotische stoornis (PSD) andere psychiatrische stoornis (OPD)
Farmacologische behandeling. De meest effectieve interventie blijkt de keuze voor
additieve, gewicht-‐reducerende medicatie. In een recente review (Maayan et al. 2010) van 32 studies en 15 verschillende middelen werden er 5 werkzaam bevonden, met een totale
effect size van 0.89. Zie Figuur 3.
Figuur 3. Verschil van Gewichtsverandering Tussen Medicijn en Placebo.
Metformine bleek het best te werken, met een gemiddeld gewichtsverlies van 2.94 kg. Wu et al. (2008) ontdekten bovendien dat een combinatie van metformine en
gedragsinterventie een betere oplossing is dan één van de twee apart.
Narula et al. (2010) onderzochten de werkzaamheid van topiramaat als
farmacologische interventie. Topiramaat is eigenlijk een anti-‐epilepticum, maar hiervan is gewichtsverlies een bekende bijwerking (Ben-‐Menachem et al. 2003). Deelnemers waren patiënten met een eerste episode van schizofrenie. Ze slikten in de experiementele conditie olanzapine met topiramaat en in de controleconditie olanzapine met een placebo. Er vond een voormeting en een nameting van gewicht, BMI, glucoselevel (FBG), insulinelevel, insulineresistentie, leptine, lipiden en bloeddruk plaats. Gewicht en BMI namen in de experimentele conditie significant af, terwijl het in de controleconditie significant toenam. Zowel binnen de experimentele conditie als tussen condities was er een significante daling van FBG, cholesterol, trygliceride, hoge dichtheidslipide, leptine en bloeddruk. In de
controleconditie vond bovendien een stijging van FBG, insuline, insulineresistentie, leptine, cholesterol, tryglyceride en cholesterol plaats. Topimaraat is dus een effectieve behandeling van gewichtstoename als bijwerking van atypische antipsychotica. In plaats van een
zijn geheel te stoppen. Het vroegtijdig stoppen met olanzapine bij risico op
gewichtstoename kan de dreiging aanzienlijk beperken (Marder et al. 2006, aangehaald in Zhang et al. 2012). Het is dan wel nodig om tijdig te kunnen identificeren voor welke individuen dit nodig is, aangezien de onnodige beëindiging van de behandeling van een psychose een kwalijke zaak zou zijn. De afweging die hierbij een rol speelt is de verhouding tussen benefit en harm. De bestrijding van de symptomen van psychose kan onder benefit geschaard worden en de ongewilde bijwerkingen onder harm. De vraag is in hoeverre de balans tussen deze twee aspecten het doorzetten van het gebruik rechtvaardigt.
Kinon et al. (2005) onderzochten de relatie tussen vroege en latere
gewichtstoename, als gevolg van behandeling met een atypisch antipsychoticum. Deelnemers hadden een DSM-‐diagnose van schizofrenie of schizo-‐affectieve stoornis en kregen ter behandeling olanzapine toegediend. Er vond een baseline meting van gewicht plaats. Na drie weken behandeling werd opnieuw gewogen en werden deelnemers ingedeeld in een van twee groepen: één voor snelle toename (RWG groep: stijging van minstens 7% lichaamsgewicht) en één voor niet-‐snelle toename (NRWG groep: stijging van minder dan 7%, geen verandering, of gewichtsverlies). Na 6 weken werd opnieuw gewogen en werden de groepen vergeleken. Deelnemers in de RWG groep kwamen significant meer gewicht aan en rapporteerden bovendien een grotere toename in eetlust dan deelnemers in de NRWG groep. Geconcludeerd kan worden dat een vroege danwel snelle stijging in
lichaamsgewicht als gevolg van behandeling met olanzapine een goede indicatie van latere gewichtstoename is. Dit geeft mogelijk een handvat voor het identificeren van
risicogevallen.
De hoeveelheid effectieve interventies is groot. Behandeling is zowel farmacologisch als psychologisch mogelijk. Naast bovengenoemde voorbeelden bespreken Gabriele et al. (2004) in hun review bijvoorbeeld 16 artikelen die bewijs leveren voor de effectiviteit van een spectrum aan gedragsinterventies. Het betrof hier zowel between group als within-‐
subject studies waarbij in ieder geval een meting van gewicht als uitkomstvariabele werd
gebruikt. Een voordeel van dit grote aantal is dat het relatief waarschijnlijk is dat de patiënt een keuze geboden kan worden , hetgeen de therapietrouw en behandelingsuitkomst uiteraard ten goede kan komen. Ondanks het feit dat er zoveel behandelingen bekend zijn, zijn er nog maar weinig studies waarbij therapie en medicatie worden vergeleken. Dit betekent dat een uitspraak over de voornaamste behandeling lastig blijft, al lijkt de
effectgrootte de kant van de farmacologische behandeling op te wijzen. Om behandeling te perfectioneren is het wenselijk huidige kennis te gebruiken. Het blijkt dat er nog weinig theoretische achtergrond of achterliggende kennis van mechanismen wordt toegepast. Psychologische behandeling is gebaseerd op heersende algemene paradigma’s, terwijl een probleem-‐specifieke interventie misschien meer vruchten afwerpt. Wanneer de
kernelementen van het probleem geïdentificeerd worden kan de behandeling hierop worden toegespitst. Door de sterke aspecten te exploiteren kan behandeling
geoptimaliseerd worden.
Conclusies en discussie
Atypische antipsychotica veroorzaken gewichtstoename. Dit grootte van dit effect verschilt per specifiek middel, maar is het sterkst aangetoond voor olanzapine en clozapine. De pathofysiologie die hieraan ten grondslag ligt is opgebouwd uit drie factoren. Het betreft een biologische verstoring van glucoseregulatie, een psychosociale kwetsbaarheid van zowel mentale als gedragsmatige krachtsbeperkingen en een genetische basis van deze processen. Voor deze problematiek is een groot aantal werkzame behandelingen beschikbaar, zowel farmacologisch als psychologisch. Het lijkt deze interventies echter enigszins aan
theoretische fundering te ontbreken.
Op het mechanisme valt aan te merken dat de veelvuldigheid van factoren ten koste gaat van de zuinigheid van de wetenschappelijk theorie. Dit geld tot op zekere hoogte, uit de gebruikte literatuur blijkt namelijk wel dat het nou eenmaal om een complexe relatie gaat. Alleen de psychosociale factor valt al uiteen in meerdere elementen, zoals
contextuele barrières, gedragsverandering en beperkingen van coping.
Er kan ook in tegengestelde richting geredeneerd worden. Beschrijving van het mechanisme is in plaats van overvloedig misschien juist onvolledig. Vanwege de
complexiteit van de relatie zijn bepaalde factoren mogelijk nog niet geïdentificeerd of over het hoofd gezien. Deze bevinden zich dan waarschijnlijk op het biologische vlak, aangezien mensen zo ingewikkeld zijn dat er voor deze lijn van onderzoek voornamelijk met
dierenmodellen gewerkt is. Toekomstig studies kunnen zich erop richten de bevindingen van dieronderzoek bij mensen te repliceren. Verder blijft de optie om te stoppen met antipsychotica tot nu toe onderbelicht. Ook hier kan in de toekomst naar gekeken worden.
Psychologen en psychiaters moeten zich bewust zijn van de gewichtsbijwerkingen van atypische antipsychotica en pogen om de aversieve gevolgen hiervan voorkomen. Om risicogevallen te identificeren dient men alert te zijn bij mensen die al overgewicht hebben of in de eerste fase van medicatie snel gewicht aankomen. Een andere optie is het vragen naar familiegeschiedenis van obesitas. Deze mensen lopen een acuut risico. Door gebrek aan theoretische achtergrond krijgen zij momenteel mogelijk niet de beste behandeling. Dit overzicht heeft door een uitdieping van het achterliggende mechanisme een theoretische fundering gelegd, wat een handvat geeft voor het kiezen en het ontwikkelen van
behandeling.
Literatuur
Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler L, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ.
Antipsychotic-‐induced weight gain: a comprehensive research synthesis. American Journal of
Psychiatry, 1999, 1686-‐96.
Avella J, Wetli C, Wilson J, Katz M, Hahn, T. Fatal Olanzapine-‐induced hyperglycemic
ketoacidosis. American Journal of Forensic Medicine and pathology, 2004, 172-‐175.
Bai YM, Lin CC, Chen JY, Chen TT, Su TP, Chou P. Association of weight gain and metabolic
syndrome in patients taking clozapine: An 8 year cohort study. Clinical Psychiatry, 2011, 751-‐
756
Baptista T, Lacruz A, Meza T. Prevalence of obesity in outpatients receiving antipsychotic
drugs: correlation with serum prolactin levels. Venezuelan Psychiatric Association Press,
1998.
Ben-‐Menachem E, Axelsen M, Johanson EH, Stagge A, Smith U. Predictors of weight loss in
adults with topiramate-‐treated epilepsy. Obesity Research, 2003, 722-‐733.
Berg, van den PA, Mond J, Eisenberg M, Ackard D, Neumark Sztainer D. The link between
body dissatisfaction and self-‐esteem in adolescents: similarities across gender, age, weight status, race/ethnicity, and socioeconomic status. Journal of Adolescent Health, 2010, 290-‐
296.
Brandl EJ, Frydrychowicz C, Tiwari AK, Lett TAP, Kitzrow W, Büttner S, Ehrlich S, Meltzer HY, Lieberman JA, Kennedy JL, Müller DJ, Puls I. Association study of polymorphisms in leptin and leptin receptor genes with antipsychotic-‐induced body weight gain. Progress in
Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 2012, 134-‐141.
Caemmerer J, Correll CU, Maayan L. Acute and maintenance effects of non-‐pharmacologic
interventions for antipsychotic associated weight-‐gain and metabolic abnormalities: a meta-‐ analytic comparison of randomized controlled trials. Schizophrenia Research, 2012, 159-‐168.
Chintoh AF, Mann SW, Lam L, Giacca A, Fletcher P, Nobrega J, Remington G. Insulin
resistance and secretion in vivo: effects of different antipsychotics in an animal model.
Shizophrenia Research, 2009, 127-‐133.
Christoph CU, Manu P, Olshanskiy V, Napolitano B, Kane JM, Mahotra AK. Cardiometabolic
risk of second-‐generation antipsychotic medication during first-‐time use in children and adolescents. Journal of the American Medical Association, 2009, 1765-‐73
Evans S, Newton R, Higgins S. Nutritional intervention to prevent weight gain in patients
commenced on olanzapine: A randomized controlled trial. Australian and New Zealand
Gabriele JM, Dubbert PM, Reeves RR. Efficacy of behavioural interventions in managing
atypical antipsychotic weight gain. Obesity Review, 2009, 442-‐455.
Green AI, Patel JK, Goisman RM, Allison DB, Blackburn G. Weight gain from novel
antipsychotic drugs: need for action. General Hospital Psychiatry, 2000, 224-‐235
Hummer M, Kemmler G, Kurz M, Kurzthaler I, Oberbauer H, Fleischhacker WW. Weight gain
induced by clozapine. European Neuropsychopharmacology, 2012, 437-‐440.
Kao ACC, Kuzman R, Tiwari AK, Zivkovic MV, Chowdhury NI, Medved V, Kekin I, Zai CC, Lieberman JA, Meltzer HY, Bozina T, Bozina N, Kennedy JL, Sertic J, Müller DJ.
Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and antipsychotic-‐induced weight gain and metabolic disturbances. Journal of Psychiatric Research, 2014, 36-‐42.
Kapur S, Vandespek SC, Brownlee BA, Nobrega JN. Antipsychotic dosing in preclinical models
is often unrepresentative of the clinical condition: a suggested solution based on in vivo occupancy. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeurics, 2006, 625-‐631.
Kinon BJ, Kaiser CJ, Ahmed S, Rotelli MD, Kollack-‐Walker S. Association between early and
rapid weight gain and change in weight over one year of olanzapine therapy in patients with schizophrenia and related disorders. Journal of Clinical Psychofarmacology, 2005, 255-‐258.
Kolotkin R, Crosby R, Corey-‐Lisle P, Hong L, Swanson J. Performance of a weight-‐related
measure of quality of life in a psychiatric sample. Quality of Life Research, 2006, 587-‐596.
Leadbetter R, Shutty M, Pavalonis D, Vieweg V, Higgins P, Downs M. Clozapine-‐induced
weight gain: prevalence and clinical relevance. American Journal of Psychiatry, 1992, 68-‐72.
Maayan L, Vakhrusheva J, Correll CU. Effectiveness of medications used to attenuate
antipsychotic-‐related weight gain and metabolic abnormalities: a systematic review and meta-‐analysis. Neuropsychopharmacology, 2010, 1520-‐30.
Marder SR, Noordsy DL, Glynn SM, O’Keefe C, Almeida MA. Two year outcomes on
risperidone and olanzapine in stable patients with schizophrenia. Neuropsychopharmacology
2006.
Mathews J, Newcomer J, Mathews JR, Fales CL, Pierce KJ, Akers BK, Marcu I, Barch, DM.
Neural correlates of weight gain with olanzapine. Journal of the American Medical
Association, 2012, 1226-‐37.
Meyer, JM. A retrospective comparison of weight, lipid and glucose changes between
risperidone-‐ and olanzapine-‐treated inpatients: metabolic outcomes after one year. J. Clin
Narula PK, Rehan HS, Unni KES, Gupta N. Topiramate for prevention of olanzapine
associated weight gain and metabolic dysfunction in schizophrenia: A double-‐blind, placebo-‐ controlled trial. Shizophrenia Research, 2010, 218-‐223.
Poulin MJ, Chaput JP, Simard V, Vincent P, Bernier J, Gauthier Y, Lanctot G, Saindon J, Vincent A, Gagnon S, Tremblay A. Management of antipsychotic induced weight-‐gain:
prospective naturalistic study of the effectiveness of a supervised exercise programme.
Australian and New Zealand Journal of Psychiatry, 2007, 980-‐9896.
Robinson RG, McHugh PR, Folstein MF. Measurement of appetite disturbances in psychiatric
disorders. Journal of Psychiatric Research, 1975, 59-‐68.
Schwartz TL, Nihalani N, Virk S, Jindal S, Chilton M. Psychiatric medication-‐induced obesity:
treatment options. Obesity Reviews, 2004, 233-‐238.
Smith GC, Chaussade C, Vickers M, Jensen J, Shepherd PR. Atypical antipsychotic drugs
induce derangements in glucose homeostasis by acutely increasing glucagon secretion and hepatic glucose output in the rat. Diabetologia, 2008, 2309-‐17.
Treuer T, Hoffmann VP, Chen AK, Irimia V, Ocampo M, Wang G, Singh P, Holt S. Factors
associated with weight gain during olanzapine treatment in patients with schizofrenia or bipolar disorder: Results from a six month prospective, multinational, observational study.
The World Journal of Biological Psychiatry, 2009, 729-‐740.
Tulipano G, Rizzetti C, Bianchi I, Fanzani A, Spano P, Cocchi D. Clozapine-‐induced alteration
of glucose homeostasis in the rat: the contribution of hypothalamic-‐pituitary-‐adrenal axis activation. Neuroendicronology, 2007, 61-‐70.
Victoriano M, Hermier D, Even P, Fromentin G, Huneau JF, Tomé D, Beaurepaire R de. Early
perturbation in feeding behaviour and energy homeostasy in olanzapine-‐treated rats.
Psychofarmacology, 2009, 167-‐176.
Weber M, Wyne K. A cognitive/behavioral group intervention for weight loss in patients
treated with atypical antipsychotics. Schizophrenia Research, 2006, 95-‐101.
Wirshing DA, Wirshing WC, Kysar L, Berisford MA, Goldstein D, Pashdag J, Mintz J, Marder SR. Novel antipsychotics: comparison of weight gain liabilities. Journal for Clinical Psychiatry, 1999, 358-‐363
Wu RR, Zhao JP, Jin H, Shao P, Fang MS, Guo XF, He YQ, Liu YJ, Chen JD, Li LH. Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-‐induced weight gain: a
randomized controlled trial. Journal of the American Medical Association, 2008, 185-‐193.
Xiao S, Baker C, Oyewumi LK. Psychosocial processes influencing weight management
among persons newly prescribed atypical antipsychotic medications. Journal of Psychiatric
and Mental Health Nursing, 2012, 241-‐247.
Zhang JP, Weiss JJ, McCardle M, Klopchin H, Rosendahl E, Maayan L, Convit A, Kane JM, Manu P, Correll CU. Effectiveness of a cognitive behavioral weight management intervention
in obese patients with psychotic disorders compared to patients with non-‐psychotic disorders or no psychiatric disorders: Results from a 12-‐month real-‐world study. Journal for Clinical
Psychofarmachology, 2012, 458-‐464.
