Polyfarmacie en cognitieve bijwerkingen : hypothese genererend onderzoek naar de relatie tussen polyfarmacie en cognitieve bijwerkingen binnen de Nederlandse Farmacovigilantie Registratie (Lareb)

(1)

Polyfarmacie en cognitieve bijwerkingen

Hypothese genererend onderzoek naar de relatie tussen polyfarmacie en cognitieve bijwerkingen binnen de Nederlandse Farmacovigilantie Registratie (Lareb)

Masterthese Klinische Neuropsychologie, Universiteit van Amsterdam Anne Marleen ter Haar -‐ 10001502

Huib van Dis, begeleider Josch Bosch, 2e lezer

Juni 2015

Polyfarmacie, het gebruik van meerdere verschillende geneesmiddelen tegelijkertijd, is een risicofactor voor de ontwikkeling van delirium en amnesie. Het identificeren van de etiologie van deze cognitieve stoornissen bevordert de differentiaaldiagnostiek in de klinische (neuro)psychologie. Er zijn verschillende theorieën over de relatie tussen bijwerkingen van geneesmiddelen en cognitieve stoornissen maar dit gebied is nog weinig onderzocht. Deze studie onderzoekt hoe polyfarmacie de cognitie kan beïnvloeden, door de cognitieve bijwerkingen gemeld bij het Lareb, het Nederlands bijwerkingen instituut, te analyseren. Het doel van deze paper is om kennis over de cognitieve bijwerkingen van polyfarmacie te vergroten en zo bij te dragen aan het voorkomen van problematic polypharmacy.

Dit onderzoek is deel van het project Behavioral Pharmacovigilance, begonnen in oktober 2013 aan de Universiteit van Amsterdam. Dit project richt zich op het verduidelijken van de relatie tussen

(2)

Deze pagina is intentioneel leeg gelaten.

(3)

1. INLEIDING

...

4

1.1 Adverse Drug Events (ADR’s) ... 4

1.2 Middelengroepen ... 4

1.3 Ouderen ... 5

1.4 Polyfarmacie ... 5

2. METHODE

...

7

2.1 Cognitieve ADR groepen ... 7

2.2 Medicatiegroepen ... 7

2.3 Disproportionality analysis en Odds ratio’s ... 8

3. RESULTATEN

...

8

3.1 Wat is de prevalentie van polyfarmacie in deze sample? ... 9

3.1.1. Wat zijn de verschillen in prevalentie van polyfarmacie over ADR groepen? ... 9

3.1.2. Wat zijn de verschillen in prevalentie van polyfarmacie over de leeftijdsgroepen? ... 9

3.2. Wat is de relatie tussen de geneesmiddelen en cognitieve klachten? ... 11

3.2.1. Welke specifieke associaties zijn er tussen individuele middelen en cognitieve klachten? ... 12

3.2.2. Welke associaties zijn er tussen middelen groepen (ATC-‐codes) en cognitieve klachten? ... 12

3.3. Welke polyfarmaciepatronen zijn er in deze steekproef te vinden? ... 15

3.3.1 Cardiovasculair ... 16

3.3.2 Pijn ... 16

3.3.3 Osteoporose ... 16

3.3.4 Oncologie ... 16

3.3.5 Respiratoir ... 17

3.3.6 Stemming/slaap ... 17

4. CONCLUSIE & DISCUSSIE

...

17

4.1 Delier ... 18 4.2 Geheugen ... 19 4.3 Dementieel ... 18 4.5 Aandacht ... 20 4.6 Polyfarmaciegroepen ... 20

5. LITERATUUR

...

22

(4)

1. Inleiding

1.1 Adverse Drug Events (ADR’s)

ADR’s zijn ongewenste of onbedoelde schadelijke effecten die zijn toe te schrijven aan een geneesmiddel dat binnen de normale dosisrange wordt voorgeschreven (Waller, 2010). Circa 5% van de ziekenhuisopnames zijn het gevolg van ADR’s (Rademaker, 2001). Een hoge leeftijd en polyfarmacie gebruik zijn risicofactoren voor ADR’s. Het proces van identificeren, beoordelen en minimaliseren van risico’s, waaronder ADR’s, van al in de praktijk gebruikte geneesmiddelen wordt farmacovigilantie genoemd (Waller, 2010). Deze taken worden in Nederland uitgevoerd door het Lareb (Nederlands Bijwerkingen Centrum), in samenwerking met onder andere het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de World Health Organisation (WHO). De kerntaak van het Lareb is ‘het signaleren van risico’s van het gebruik van geneesmiddelen en vaccins in de dagelijkse praktijk en de kennis hierover’ (lareb.nl). Er zijn verschillende methoden om deze risico’s (ADR’s) te onderzoeken en elke methode heeft sterke en zwakke punten. Op basis van klinische trials kunnen geen definitieve conclusies worden getrokken, omdat deze beter opgezet zijn om de werkzaamheid te meten dan de veiligheid. Spontane rapportage blijft daarom tot nog toe de belangrijkste methode voor identificatie van bijwerkingen, ondanks tekortkomingen zoals onderrapportage of selectieve reportage (Montastruc, 2011). Het Lareb maakt gebruik van deze methode. ADR’s kunnen onder andere neuropsychiatrisch van aard zijn, zoals een medicatie-‐geïnduceerd(e) delier of cognitieve stoornis. 1.2 Middelengroepen

Van verschillende middelengroepen is bekend dat deze cognitieve bijwerkingen kunnen veroorzaken. Een daarvan is de groep anticholinergica. Deze middelen blijken zowel bij ouderen als jongeren veranderingen in het cognitief functioneren te weeg te kunnen brengen (Ancelin, 2006, Han, Agostini & Allore, 2008). Afname of belemmering van de cholinerge neurotransmissie speelt bijvoorbeeld een belangrijke rol in het ontstaan van het delirium (NHG standaard, 2014, de Vries, 2002). Dit wordt verklaard doordat het cholinerge system naar de cortex en hippocampus projecteert en betrokken is bij geheugenopslag en retrieval en bij arousal, perceptie en aandacht (Tannenbaum, 2012). Ouderen blijken nog gevoeliger voor anticholinergica dan jongere mensen, doordat met de leeftijd cholinerge neuronen verloren gaan in de basal forebrain en de cholinerge activiteiten in het brein veranderen (Shah, 2012). Aangenomen wordt dat het gebruik van anticholinerge middelen cognitieve achteruitgang veroorzaakt omdat de capaciteit van de hersenen om nieuwe informatie op te slaan vermindert, het episodisch geheugen verslechtert en ook het vermogen om herinneringen op te halen achteruitgaat. De meeste anticholinergica passeren niet de bloed hersenbarrière, maar deze is met het vorderen van de leeftijd makkelijker te penetreren.

Benzodiazepinen kunnen eveneens cognitieve ADR’s veroorzaken (Gorissen, 1999, Bierman, 2007, Barker, 2004, Tannenbaum, 2012). Ze leiden bijvoorbeeld tot een verminderde prestatie op

(5)

cognitieve taken. Wederom zijn met name 60+ers al gevoelig voor een lage dosis. Benzodiazepinen met lange halfwaardetijd (chloordiazepoxide, nitrazepam, diazepam; de Vries, 2002). Andere geneesmiddelen die kunnen bijdragen aan cognitieve achteruitgang zijn eerste generatie antihistaminica (Tannenbaum, 2012). De blokkade van histamine H1 receptoren kan sedatie, verminderde aandacht en verminderde psychomotorische snelheid veroorzaken. Daarnaast lijken opiaten een negatieve invloed te hebben op de cognitie; opiaatgebruik kan axonale schade, tau afzetting en neuro inflammatie veroorzaken (Anthony, 2010, Butnner, 2006) en verhoogt de kans op delier, met name langzaam werkende opiaten als tramadol en codeïne (de Vries, 2002). Tannenbaum (2012) vindt ook aanwijzingen voor invloed van oxydone en morphine op de cognitie. Statines lijken zowel over positieve effecten (via de vasculaire hypothese) als negatieve effecten op cognitie (directe effecten van de medicatie/ADR’s) te hebben (Padala, 2006). Tenslotte zijn meerdere neuropsychiatrische bijwerkingen gemeld bij het gebruik van kinines zoals mefloquine, waaronder anterogade amnesie (Ritchie, 2013).

1.3 Ouderen

Cognitieve stoornissen komen veel voor in de oudere populatie. Tegelijkertijd is de prevalentie van ADR’s het hoogst bij ouderen, doordat deze groep meer geneesmiddelen gebruikt en door een veranderde farmacokinetiek (Shepler, 2006, Smithard, 2012). Er is binnen deze populatie sprake van een grote heterogeniteit in de farmacokinetiek en –dynamiek, wat zowel een goede werking van het geneesmiddel bemoeilijkt, als het voorkomen van ADR’s doet toenemen (Ballentine 2008). Door deze heterogeniteit zijn studies naar de oudere populatie weinig populair. Studies die ouderen niet uitsluiten van deelname zijn er eveneens weinig. Deze punten leiden ertoe dat er nog steeds onvoldoende bekend is over de werking en bijwerkingen van geneesmiddelen bij ouderen.

1.4 Polyfarmacie

Polyfarmacie is het gebruik van meerdere verschillende geneesmiddelen tegelijkertijd. Logischerwijs neemt de kans op ADR’s toe bij polyfarmacie. Daarnaast kunnen er interacties optreden (Ballentine, 2008). Eerder onderzoek toont een negatieve relatie tussen polyfarmacie en het cognitieve functioneren (Alic et al., 2011, Starr et al., 2004, Jyrrka, et al., 2011). Polyfarmacie is hiermee een bekende risicofactor voor delier en amnesie (Nederlands Huisartsen Genootschap, 2014).

In Nederland, net als in de rest van de wereld, neemt polyfarmaciegebruik toe door de groei van de ontwikkeling van geneesmiddelen voor chronische aandoeningen. Andere factoren, zoals meerdere behandelaren voor een patiënt en de vergrijzing dragen hier eveneens aan bij (Pervin, 2008). Het gebruik van meerdere middelen tegelijk is zoals hierboven beschreven dus niet zonder risico’s. Er dient daarom te worden gestreefd naar adequaat gebruik van polyfarmacie (‘appropriate polyfarmacy’, Steinman, 2007). Wanneer geneesmiddelen worden voorgeschreven volgens de beste evidentie kan

(6)

problematisch gebruik van polyfarmacie (‘problematic polypharmacy’), bijvoorbeeld het gebruik van middelen zonder inzicht in de mogelijke ADR’s of voorbij het punt van optimal benefit, het risico verhogen op interacties, ADR’s, een lage therapietrouw en een lage kwaliteit van leven. In 2013 is de ‘Multidisciplinaire Richtlijn Polyfarmacie bij ouderen 2012’ uitgebracht. Deze richtlijn wil een bijdrage leveren aan een veilige inzet van medicatie bij ouderen en daarmee de risico’s van onbedoelde schade door polyfarmacie reduceren. Hierin staat medicatiebeoordeling centraal: dit houdt in dat het geneesmiddelengebruik van een individuele patiënt periodiek op gestructureerde wijze wordt geëvalueerd op basis van de medische, farmaceutische en gebruiksinformatie.

Medische/farmaceutische informatie over de relatie tussen polyfarmacie en cognitieve achteruitgang als ADR is er alleen nog weinig. Deze kennis over de rol van polyfarmacie in de etiologie van cognitieve stoornissen kan de differentiaaldiagnostiek bevorderen en bijdragen aan preventie en behandeling. Tevens kan het prescribing cascades voorkomen, wanneer telkens meer en nieuwe geneesmiddelen worden voorgeschreven om de bijwerkingen van de vorige middelen te hanteren (Wise, 2013). Dit onderzoek wil de relatie tussen polyfarmacie en cognitieve stoornissen verduidelijken en onderzoekt hiervoor de prevalentie en demografische variabelen van polyfarmacie, verschillende geneesmiddelen en geneesmiddelengroepen die cognitieve bijwerkingen kunnen veroorzaken en of deze middelen een rol kunnen spelen in de invloed van polyfarmacie op de cognitie. In dit onderzoek worden drie vragen gesteld met betrekking tot de relatie tussen cognitie en polyfarmacie. Ten eerste is er binnen het onderzoek naar polyfarmacie en cognitie veel diversiteit in de manier waarop polyfarmacie gedefinieerd wordt, de wijze waarop cognitieve verslechtering geoperationaliseerd wordt en de demografische variabelen van de deelnemers (zie bijvoorbeeld Alic et al, 2011, Jyrrka et al, 2011, Starr, 2004). Hierdoor worden zeer uiteenlopende prevalentiecijfers gerapporteerd. In dit onderzoek wordt daarom polyfarmacie als continue variabele genomen. Vervolgens wordt gekeken naar de prevalentie van polyfarmacie bij verschillende definities, verschillende demografische groepen en verschillende geneesmiddelengroepen.

Ten tweede wordt gekeken naar de relaties tussen specifieke geneesmiddelen(groepen) en de verschillende cognitieve ADR’s.

Polyfarmacie komt volgens Calderón-‐Larrañaga (2013) in de algemene populatie in 7 verschillende patronen voor: cardiovasculair, depressie-‐angst, acute respiratory infection (ARI), chronic obstructive pulmonary disease (COPD), rhinitis-‐asthma, pijn en menopause. Binnen deze patronen zou een verschil kunnen bestaan in welke mate de polyfarmacie de cognitie beïnvloedt. Inzicht in de verschillende patronen zou handvatten kunnen bieden om alert te zijn bij patiënten die voldoen aan de criteria voor een dergelijk ‘risicovol’ patroon. Daarom wordt ten derde gekeken naar welke patronen in deze populatie voorkomen en welke patronen worden geassocieerd met een verslechtering van de cognitie.

(7)

2. Methode

Een cross-‐sectionele studie is uitgevoerd gebaseerd op basis van data uit de Lareb Database, met meldingen van 2994 patiënten van alle leeftijden. Deze meldingen zijn verzameld tot en met juli 2014 uit de publiekelijk toegankelijke database. De meldingen zijn gedaan door een arts, apotheker of andere zorgverlener of door een patiënt. Deze geeft aan welk geneesmiddel wordt verdacht van het veroorzaken van welke bijwerking (ADR). Dit wordt een associatie genoemd. Het Lareb geeft elke melding een nummer, hierna genoemd Larebnummer (het meldnummer). Daarnaast omvat elke melding de variabelen ADR(‘s), Medicatie, Leeftijd van de patiënt, Meldjaar, Afloop, Ernst en Bron. Tabel 7 in de bijlage weergeeft meer informatie over deze variabelen. Deze studie betreft dus geen interventies bij individuelen, het gebruik van menselijke biologische samples of de analyse van persoonlijk identificeerbare data. Aangezien dit onderzoek is gebaseerd op de statistische analyses van anonieme data, opgeslagen in een al bestaande database is consent niet van toepassing.

2.1 Cognitieve ADR groepen

De ADR’s in de Lareb database zijn gecodeerd volgens het MedDRA-‐codering systeem (Brown, 2007). Hierin behoren een groep van MedDRA-‐termen tot een ‘System Organ Class’ (SOC) en bijbehorende subcategorieën. De plaats van de cognitieve stoornissen binnen MedDRA is niet geheel eenduidig; cognitieve bijwerkingen worden vooral geclassificeerd binnen de SOC’s ‘Psychisch’ en ‘Zenuwstelsel’ (Zie tabel 8 in de bijlage). Vanwege de overlap in de terminologie zijn voor dit onderzoek de cognitieve ADR’s opnieuw geclusterd in een viertal hoofdcategorieën in toenemende mate van klinische complexiteit en prognose en met theoretische inpasbaarheid in psychologische functies en/of de DSM en ICD-‐classificaties van psychiatrische syndromen. Deze hercodering maakt de gegevens toegankelijk en te interpreteren voor klinisch neuropsychologische praktijk. Tabel 13 in de bijlage geeft een overzicht.

2.2 Medicatiegroepen

De geneesmiddelen in de database zijn gegroepeerd aan de hand van de het Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classificatie systeem (World Health Organisation, 2008). In dit systeem worden de middelen ingedeeld in verschillende groepen, ten eerste gebaseerd op het orgaan of lichaamssysteem waarop het middel werkzaam is en daarna op therapeutische en chemische eigenschappen. De indeling geschiedt op vijf niveaus:

1. Anatomische hoofdgroep (één letter, zo veel mogelijk conform de eerste letter van de Engelse benaming van de groep);

2. Therapeutische hoofdgroep (twee cijfers);

3. Therapeutische/farmacologische subgroep (één letter);

(8)

2.3 Disproportionality analysis en Odds ratio’s

In dit onderzoek is gekozen voor disproportionality analysis. Dit is een snelle methode welke, wanneer goede voorzorgsmaatregelen worden genomen, waardevolle informatie kan geven over ADR’s en de veiligheid van geneesmiddelen (Montastruc, 2011) en wordt eveneens gebruikt door het Lareb. Deze methode wordt toegepast om hypotheses over potentiele associaties tussen specifieke middelen en ADR’s te bevestigen of te ontkrachten. Tevens kunnen associaties tussen middelen en zeldzame of niet specifieke ADR’s aan het licht komen, waarmee hypotheses worden gegenereerd voor toekomstig onderzoek. Geheugenstoornissen zijn een voorbeeld van een niet specifieke ADR met ook verschillende andere niet-‐farmacologische oorzaken (Chavant, 2011). Disproportionaliteit analyse geeft de mate weer waarin de gemelde ADR geassocieerd wordt met het verdachte geneesmiddel, in vergelijking met de andere geneesmiddelen in de database. De prevalentie van ADR’s bij andere middelen in de database wordt gebruikt als een schatting van de achtergrondincidentie van ADR’s. Berekeningen van disproportionality zijn altijd gebaseerd op een twee-‐bij-‐twee kruistabel (Tabel 1). In dit onderzoek is gekozen voor de odds ratio (OR). Een OR hoger dan 1 wijst op een verhoogd risico op de ADR bij ‘blootstelling’ aan het geneesmiddel. Vervolgens kan de significantie berekend worden.

Tabel 1. Kruistabel voor het berekenen van Odds Ratio’s

ADR Niet-‐ADR

Middel a b Totaal in steekproef

a + b Niet-‐

Middel

c d Totaal overige middelen in

steekproef c + d Totaal in steekproef

a + c

Totaal overige ADR in steekproef b + d

Totale steekproef N = a + b + c + d

Figuur 1. Formule voor het berekenen van Odds Ratio’s

3. Resultaten

Sommige meldingen (Larebnummers) kwamen meerdere malen voor in de database (N=714). Er zijn drie stappen genomen om dubbele larebnummers te hanteren, afhankelijk van de aard van de analyse (Zie tabel 11 in de bijlage). Ten eerste was er sprake van dubbele registratie (N=33). Deze werden uitgesloten, waarna er 2961 meldingen beschikbaar bleven voor analyse. Ten tweede was er bij 40% van deze meldingen sprake van meer dan één associatie tussen middelen en cognitieve bijwerkingen (zie bijlage, tabel 9). Dit komt bijvoorbeeld voor wanneer het niet duidelijk is aan welk van de gebruikte medicatie de ADR moet worden toegeschreven of wanneer het middel meerdere bijwerkingen veroorzaakt. Bij 83,5% van deze meldingen met meerdere associaties was er sprake van

(9)

meerdere ADR’s (Bijlage, tabel 10). Van alle vaker voorkomende larebnummers met meerdere ADR, werd in eerste instantie het larebnummer met de meest complexe ADR ingesloten. Rangorde van complexiteit werd bepaald aan de hand van categorisatie volgens Meddra, DSM-‐IV en -‐V en de ICD. Deze stap werd vervolgens ook uitgevoerd in omgekeerde rangorde; bij larebnummers met meerdere ADR’s werd de minst complexe ADR ingesloten. De gegevens werden vergeleken met de eerste exclusie en gegevens van voor de exclusie (zie Bijlage, tabel 12). Gezien de grootte van het verschil tussen exclusiemethode 1 en 2, is toen besloten om te excluderen via randomisatie. De derde stap was het randomiseren van alle data, en vervolgens van elk Larebnummer de eerste kiezen. Statistisch is dit de meest veilig methode. Na deze exclusie blijven er 2247 meldingen over voor analyse.

Tabel 2a. Demografische gegevens Tabel 2b. Vervolg demografische gegevens

Leeftijd (N) 2131 Bijwerkingen (N) 2247 Mean (SD) 46.7 (19.4) Mean (SD) 3,8 (3,2) Range 1-‐71 Range 1-‐29 <10 67 Afloop (N) 1376 11-‐20 79 Hersteld 715 21-‐30 189 Hersteld met restverschijnselen 53

31-‐40 299 Nog niet hersteld 240

41-‐50 355 Niet hersteld 345 51-‐60 363 Overleden 23 61-‐70 294 Bron (N) 1477 >70 485 Industrie 45 Sekse (N) 2228 Apotheker 492 Vrouw N (%) 1275 (56,7) Arts 649 Man N (%) 953 (42,4) Zorgverlener 2 Middelengebruik (N) 2247 Patiënt 289 Mean + SD 2,9 (2,7) Ernst (N) 2247

Range 1-‐24 Niet ernstig 1457

Ernstig 790

De studiesteekproef is opgebouwd uit 2247 patiënten van alle leeftijden met een gemiddelde leeftijd van 47 jaar (Tabel 2). Hiervan is 56,7% vrouw en 42,4% man. In totaal gebruikt 59,7% van de patiënten 2 geneesmiddelen of meer tegelijkertijd, in de 60+ groep stijgt dit percentage naar 68,9% (Tabel 3). Meldingen van delirante bijwerkingen komen het meeste voor in deze database (41,5%), gevolgd door geheugen (28%), aandacht (22,8%) en dementiële bijwerkingen (7,7%; zie tabel 4).

Tabel 3. Polyfarmacie criteria, leeftijd en sekse in percentages

Definitie Totaal Man Vrouw

20-‐40 40-‐60 60+ 20-‐40 40-‐60 60+

2+ 59,7 40,6 60,5 68,9 50,3 62,7 74,6

3+ 40,9 17,6 40,7 55,7 26,1 42,4 60,2

5+ 18,5 4,7 16 32,3 7,5 17,3 31,4

7+ 9 2,4 8 15,5 1,9 8,6 16,5

3.1 Wat is de prevalentie van polyfarmacie in deze sample?

In tabel 3 (en 14 in de bijlage) is te zien dat de prevalentie/mate van polyfarmacie verschilt per definitie, per sekse en per leeftijdscategorie. De prevalentie cijfers zijn lager naarmate de definitie van

(10)

polyfarmacie een hoger aantal middelen hanteert, wordt hoger naar mate de leeftijd stijgt en iets hoger bij mannen dan bij vrouwen.

3.1.1. Wat zijn de verschillen in prevalentie van polyfarmacie over de leeftijdsgroepen?

Om deze vraag te beantwoorden is eveneens een ANOVA uitgevoerd, met leeftijd als factor en polyfarmacie als afhankelijke variabele. Er werd een significant verschil gevonden in mate van polyfarmacie tussen alle drie de leeftijdsgroepen (Tabel 16 in de bijlage). In overeenstemming met de verwachting lijkt er een positieve relatie te bestaan tussen polyfarmacie en leeftijd: hoe hoger de leeftijd van de patiënt, hoe meer middelen er gemiddeld worden gebruikt. Patiënten tussen de 20 en 39 jaar gebruiken gemiddeld 2 middelen, terwijl patiënten boven de 60 gemiddeld 3 middelen gebruiken (Tabel 5). In figuur 2 is dit overzichtelijk geïllustreerd.

Tabel 4. Polyfarmacie en leeftijd

Leeftijdsgroep N Gemiddelde Std. Dev. Min Max

20-‐39 488 2.03 1.90 1 14 40-‐59 718 2.86 2.54 1 23 60+ 779 3.88 3.18 1 16 Totaal 1985 3.06 2.78 1 24

Figuur 2 Polyfarmacie en leeftijd

3.1.2. Wat zijn de verschillen in prevalentie van polyfarmacie over ADR groepen?

Om deze vraag te beantwoorden is een ANOVA uitgevoerd, met ADR groep als factor en polyfarmacie als afhankelijke variabele. Er werd een significant verschil gevonden in mate van polyfarmacie tussen alle verschillende ADR groepen, behalve tussen dementieel en delirant en dementieel en geheugen (zie tabel 15 in de bijlage). Patiënten in de deliergroep gebruiken gemiddeld 3,34 middelen, terwijl patiënten in de aandachtgroep gemiddeld 2,30 middelen gebruiken (tabel 4). In figuur 1 hieronder is dit overzichtelijk geïllustreerd.

20-‐39 40-‐59 60+ 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 G em id d el d m id d el en ge b ru ik Leeftijd groep

(11)

Tabel 5 Polyfarmacie (gemiddeld aantal middelen) in relatie tot ADR

ADR groep N Gemiddeld

Aantal middelen Std. Dev. Min Max

Aandacht 513 2.30 1.930 1 14 Geheugen 630 2.82 2.482 1 23 Dementieel 172 2.91 2.649 1 16 Delirant 932 3.34 3.099 1 24 Totaal 2247 2.92 2.693 1 24

Figuur 3 Polyfarmacie en ADR

3.2. Wat is de relatie tussen individuele geneesmiddelen en geneesmiddelengroepen en cognitieve klachten?

Tabel 6 Odds ratios individuele geneesmiddelen

Totaal aantal cognitieve

ADR meldingen (a+b) Aantal meldingen binnen specifieke ADR-‐groep (a) Odds Ratio Z P-‐waarde

Dementieel Nitisinon 5 5 136,3015 3,322 0,0009 Mirtazapine 23 5 3,4215 2,403 0,0163 Valproinezuur 61 24 8,9321 7,946 <0,0001 Delirant Nitrofurantoine 22 20 14,3969 3,59 0,0003 Clozapine 29 21 3,7661 3,175 0,0015 Olanzapine 30 20 2,8618 2,698 0,007 Tramadol 34 20 2,0379 2,028 0,0426 Pregabaline 53 24 1 0,569 0,5697 Mefloquine 108 23 0,3661 4,203 <0,0001 Geheugen Zolpidem 25 19 8,3494 4,509 <0,0001 Simvastatine 41 21 2,7534 3,205 0,0014 Atorvastatine 43 33 8,8829 5,998 <0,0001 Paroxetine 55 24 2,0262 2,558 0,0105 Valproinezuur 61 19 1,1661 0,548 0,5838 Aandacht Buproprion 32 15 3,0422 3,109 0,0019 Venlafaxine 35 11 0,8921 0,333 0,739 Simvastatine 41 12 1,4082 0,987 0,3239 Pregabaline 53 11 0,8828 0,364 0,7158 Mefloquine 108 71 7,3674 9,525 <0,0001 Aandacht

Geheugen Dementie Delier

0 1 2 3 4 Ge midde ld m id d el en ge b ru ik ADR groep

(12)

3.2.1. Welke specifieke associaties zijn er tussen individuele middelen en cognitieve klachten? Over de 2247 gefilterde meldingen zijn OR’s uitgerekend voor de meest gemelde geneesmiddelen per ADR groep (tabel 17 in de bijlage). In tabel 6 wordt een overzicht weergeven van de OR’s per geneesmiddel en ADR groep.

3.2.2. Welke associaties zijn er tussen middelen groepen (ATC-‐codes) en cognitieve klachten? Dementiële ADR’s

Om deze vraag te beantwoorden is alle medicatie omgezet in ATC-‐codes. De volgende analyse zijn gebaseerd op de totale steekproef (N=2961). Hierbij is een streng significantieniveau (P≤0.01) gehanteerd. Als eerste is voor elke anatomische hoofdgroep (ATC1) de OR berekend per ADR groep. In de dementiële groep waren de OR’s van de antineoplasie en immunomodulerende stoffen (L) significant (OR=3.8, P<0.0001). Deze groep is verder geanalyseerd op therapeutische hoofdgroep (ATC3). Binnen deze groep waren de antineoplastica, immunostimulantia en immunosupressiva significant (L01, L03 en L04; resp. OR=4.6, P<0.0001; OR=3.8, P=0.0001; OR=2.7, P=0.001). Met deze groepen zijn verdere analyses uitgevoerd op het niveau van de therapeutische/farmacologische subgroep (ATC4). Hierin worden de immunostimulantia en immunosupressiva niet verder gespecificeerd. Van de antineoplastica waren de antimetabolieten (L01B) en ‘overige’ antineoplastica (L01X) significant (resp. OR=2.6, P=0.0098; OR=3.6, P=0.0003). Andere subgroepen kwamen niet genoeg voor om verder te analyseren.

Hierna werden de chemische/therapeutische/farmacologische subgroepen geanalyseerd (ATC5) wanneer deze een prevalentie van 5 of meer hadden. Alleen de subgroepen interferonen (L03AB, OR=5.2, P=0.0004), monoclonal antibodies (L01XC, OR=9.8, P<0.0001) en selectieve immunosupressiva (L04AA, OR=3.8, P<0.0001) waren groot genoeg voor analyse en bleken alle drie significant. Tenslotte werd hiervan de subgroepen voor de chemische stof geanalyseerd (ATC7). Deze waren allen niet groot genoeg voor analyse.

Figuur 4 Stroomdiagram significante associaties dementiële ADR en geneesmiddelengroepen

(13)

Delirante ADR’s

In de delirante groep waren de OR’s van de middelen voor het bloed en bloedvormende organen (B, OR=2.2, P=0.0027), anti-‐infectiemiddelen voor systemisch gebruik (J, OR=2.6, P<0.0001) en de middelen voor het bewegingsapparaat (M, OR=1.8, P=0.0005) significant. Deze groepen zijn verder geanalyseerd op therapeutische hoofdgroep (ATC3). Binnen de bloed en bloedvormende organen groep zijn geen significante uitkomsten gevonden. Binnen de anti-‐infectie middelen voor systemisch gebruik waren de antibacterials voor systemisch gebruik significant (J01, OR=4.5, P<0.0001). In de groep van de middelen voor het bewegingsapparaat waren de drugs for treatment of bone disease significant (M05, OR=2.7, P=0.0033). Met deze groepen zijn verdere analyses uitgevoerd op het niveau van de therapeutische/farmacologische subgroep (ATC4). In de antibacterials voor systemisch gebruik zijn de beta-‐lactam antibacterials en penicilines (J01C, OR=5.2, P<0.0001) en de quinolone antibacterials (J01M, OR=3.5, P=0.0003) significant. Van de drugs for treatment of bone disease zijn de middelen affecting bone structure and miniralisation (M05B, OR=2.7, P=0.0033) significant. Hierna werden de chemische/therapeutische/farmacologische subgroepen geanalyseerd (ATC5). In de groep ‘quinolone antibacterials’ zijn alleen de combinatiepreparaten van penicillinen (J01CR, OR=5.1, P=0.0012) en de fluoroquinolones (J01MA, OR=3.7, P=0.0003) groot genoeg om te analyseren en beiden zijn significant. Van de middelen voor bone structure en mineralisation is alleen de subgroep bisfosfonaten (M05BA, OR=3.3, P=0.0026) groot genoeg voor analyse en deze is significant. Tenslotte werd van deze subgroepen de subgroepen voor de chemische stof geanalyseerd (ATC7). Hieruit bleek van de fluoroquinolones geen subgroep groot genoeg voor analyse. Van de combinatiepreparaten van penicilline is de amoxicilline en enzym inhibitor (J01CR02, OR=5.1, P=0.0012) significant en van de bisfosfonaten is zoledroninezuur significant (M05BA08, OR=4.5, P=0.0013.

Figuur 5 Stroomdiagram significante associaties delirante ADR en geneesmiddelengroepen Geheugen ADR’s

(14)

In de geheugen groep waren de OR’s van de middelen werkzaam op het cardiovasculaire systeem (C, OR=2.0, P<0.0001) en de middelen werkzaam op het zenuwstelsel (N, OR=1.2, P=0.0037) significant. Deze groepen zijn verder geanalyseerd op therapeutische hoofdgroep (ATC3). Van de hoofdgroepen binnen het zenuwstelsel was geen van de subgroepen significant. Binnen de cardiovasculaire middelen waren de lipid modifying agents (C10, OR=4.2, P<0.0001) significant. Met deze groep zijn verdere analyses uitgevoerd op het niveau van de therapeutische/farmacologische subgroep (ATC4). Van de lipid modifying agents kwam alleen de ‘plain’ variant (C10A, OR=4.2, P<0.0001) genoeg voor om verder te analyseren en deze bleek significant. Hierna werden de chemische/therapeutische/farmacologische subgroepen geanalyseerd (ATC5). De groep HMG CoA reductase inhibitors (C10AA, OR=4.4, P<0.0001) was groot genoeg voor analyse en bleek significant. Tenslotte werd van deze subgroep de subgroepen voor de chemische stof geanalyseerd (ATC7). Hieruit bleek dat simvastatine (C10AA01, OR=3.1, P<0.0001), atorvastatine (C10AA05, OR=4.4, P<0.0001) en rosuvastatine (C10AA07, OR=6.1, P=0.0001) vaak genoeg voor kwamen voor analyse en deze waren alle drie significant.

Figuur 6 Stroomdiagram significante associaties geheugen ADR en geneesmiddelengroepen Aandacht ADR’s

In de aandacht groep waren de OR’s van de dermatologica (D, OR=6.8, P=0.0002) en de antiparasitische middelen, insecticiden en reppelents (P, OR=5.1, P<0.0001) significant. Deze groepen zijn verder geanalyseerd op therapeutische hoofdgroep (ATC3). Van de hoofdgroepen binnen de dermatologica was geen van de subgroepen significant. Binnen de groep antiparasitische middelen waren de antiprotozoals (P01, OR=5.5, P<0.0001) significant. Met deze groep zijn verdere analyses uitgevoerd op het niveau van de therapeutische/farmacologische subgroep (ATC4). Van de antiprotozoals waren de antimalarials (P01B, OR=6.6, P<0.0001) significant. Hierna werden de chemische/therapeutische/farmacologische subgroepen geanalyseerd (ATC5). Binnen de antimalarials was de methanolquinoline groep (P01BC, OR=7.1, P<0.0001) groot genoeg voor analyse en deze was eveneens significant. Tenslotte werd van deze subgroepen de subgroepen voor de

(15)

chemische stof geanalyseerd (ATC7, OR=7.1, P<0.0001). Hieruit bleek alleen de mefloquine (P01BC02) groep groot genoeg voor analyse en significant.

Figuur 7 Stroomdiagram significante associaties aandacht ADR en geneesmiddelengroepen 3.3. Welke polyfarmaciepatronen zijn er in deze steekproef te vinden?

Er is een principale componenten analyse (PCA) uitgevoerd over de 48 medicatie subgroepen (eerste drie letters van de ATC code) met een orthogonale rotatie (varimax). Groepen met meer dan 1% prevalentie werden geïncludeerd in de analyse om epidemiologisch relevante resultaten te verkrijgen.

De Kaiser-‐Meyer-‐Olkin meting bevestigde dat de steekproef adequaat was voor analyse, KMO = 0.69 (middelmatig volgens Field, 2009) en de KMO waarden van individuele hoofdgroepen waren groter dan de acceptabele limiet van .5, behalve voor A07, J01, J05, N01, N03, N06 en N07. Bij deze variabelen was de KMO waarde net iets onder de acceptabele limiet van .5. De analyse is daarom uitgevoerd met en zonder deze variabelen en de uitkomsten zijn vergeleken. De verschillen waren minimaal en gezien de grootte van de steekproef en het aantal variabelen in de PCA is gekozen voor het behoud van deze variabelen in de analyse. Bartlett’s test van bolvormigheid/sphericity was significant (p < .000), wat indiceert dat de correlaties tussen de hoofdgroepen groot genoeg waren voor PCA.

In tegenstelling tot bij Calderon-‐Larranaga (2013) et al is de analyse gebaseerd op een Pearson correlation matrix in plaats van een tetrachoric correlation voor binaire data. Het aantal te extraheren factoren is in eerste instantie gebaseerd op de eigenwaardes voor elk component van de data. Zeventien componenten hadden eigenwaardes boven Kaiser’s criterium van 1 en tezamen verklaarden zij 56% van de variantie. De scree plot toont een knik in de curve na de zesde factor en op basis hiervan is gekozen voor 6 factoren. Tabel 0-‐12 in de bijlage laat de factor loadings zien na rotatie. Om te bepalen welke medicatie tot ieder patroon behoorde, is medicatie met een score van 0,3 voor elke factor geselecteerd. De klinische interpretatie van de patronen is uitgevoerd door drie personen,

(16)

osteoporose-‐, oncologie-‐, respiratoir-‐ en stemming/slaap-‐component (zie tabel 18 in de bijlage). Om de prevalentie van de individuele patronen te schatten, is besloten dat een patiënt tot een patroon behoort als deze tenminste 3 van de medicaties in het patroon gebruikt. Vervolgens is met odds ratios gekeken of er associaties te vinden zijn tussen patronen en ADR’s.

3.3.1 Cardiovasculaire farmaca

Tot deze component behoren de antithrombotica (B01), bèta-‐blokkers (C07), middelen aangrijpend op het renine-‐angiotensine systeem (C09), cardiaca (C01), diuretica (C03), antilipaemica (C10) en de calciumantagonisten (C08). Een overzicht hiervan is te vinden in de bijlage (Component 1-‐7). Van de 2247 meldingen behoren 247 tot dit patroon, dit is 11% van het totaal. Hiervan betreft 123 (12,9%) meldingen een man en 124 (9,7%) meldingen een vrouw. De gemiddelde leeftijd is 62 en individuen in deze groep gebruiken gemiddeld 7 verschillende geneesmiddelen. In deze groep worden geen significante associaties gevonden met ADR groepen

3.3.2 Pijn farmaca

Tot deze component behoren de anti-‐inflammatoire en anti reumatische middelen (M01), de analgetica (N02), de middelen bij obstipatie (A06) en de middelen bij zuur gerelateerde afwijkingen (A02). Een overzicht hiervan is te vinden in de bijlage. Van de 2247 meldingen behoren er 82 tot dit patroon, dit is 3,6% van het totaal. Hiervan betreft 32 (39%) meldingen een man en 50 (61%) meldingen een vrouw. De gemiddelde leeftijd is 55 en individuen in deze groep gebruiken gemiddeld 9 verschillende geneesmiddelen. In deze groep worden geen significante associaties gevonden met ADR groepen

3.3.3 Osteoporose farmaca

Tot deze component behoren de mineraalsupplementen (A12) en middelen bij botziekten (M05). Van de 2247 meldingen gebruikt slechts 1 individu drie of meer middelen behorende tot dit patroon. Dit is een vrouw van 70+, zij gebruikt 12 verschillende geneesmiddelen en zij meldt een delirante ADR. Er wordt geen odds ratio uitgerekend wegens de lage prevalentie (N=1).

3.3.4 Oncologie farmaca

Tot deze component behoren de corticosteroïden voor systemisch gebruik (H02), de oncolytica (L01) en de immunosuppressiva (L04). Een overzicht hiervan is te vinden in de bijlage. Van de 2247 meldingen behoren er 18 tot dit patroon, dit is 0,8% van het totaal. Hiervan betreft 9 (50%) meldingen een man en 9 (50%) meldingen een vrouw. De gemiddelde leeftijd is 57 en individuen in deze groep gebruiken gemiddeld 6 verschillende geneesmiddelen. In deze groep worden geen significante associaties gevonden met ADR groepen. Wel is er een trend (P≤0.05) geobserveerd tussen de oncologische groep en dementiële ADR’s (OR=4.7, P=0.0052).

(17)

3.3.5 Respiratoire farmaca

Tot deze component behoren de antihistaminica voor systemisch gebruik (R06), de middelen voor nasaal gebruik (R01) en middelen bij astma/COPD (R03). Een overzicht hiervan is te vinden in de bijlage. Van de 2247 meldingen behoren er 38 tot dit patroon, dit is 1,7% van het totaal. Hiervan betreft 17 (44,7%) meldingen een man en 21 (55,3%) meldingen een vrouw. De gemiddelde leeftijd is 43 en individuen in deze groep gebruiken gemiddeld 8 verschillende geneesmiddelen. In deze groep worden geen significante associaties gevonden met ADR groepen. Wel is er een trend geobserveerd tussen de respiratoire groep en aandacht ADR’s (OR=2.64, P=0.0118).

3.3.6 Stemming/slaap farmaca

Tot deze component behoren de psycholeptica (N05) en de psychoanaleptica (N06). Van de 2247 meldingen behoren er 71 tot dit patroon, dit is 3,2% van het totaal. Hiervan betreft 28 (39,4%) meldingen een man en 43 (60,6%) meldingen een vrouw. De gemiddelde leeftijd is 50 en individuen in deze groep gebruiken gemiddeld 6 verschillende geneesmiddelen. In deze groep worden geen significante associaties gevonden met ADR groepen.

Samenvattend wordt er geen duidelijke relatie tussen polyfarmaciegroepen en ADR gevonden.

4. Conclusie & Discussie

Het doel van deze studie was meer inzicht verkrijgen in de relatie tussen polyfarmacie en cognitieve ADR’s door middel van het onderzoeken van de relatie tussen geneesmiddelen en ADR’s en het ontdekken van polyfarmaciepatronen gerelateerd aan cognitieve ADR’s.

Ondanks het vanzelfsprekende belang van klinische trials, zijn deze echter niet toereikend aangezien zulke trials zich focussen op efficacy (Montastruc, 2011). Tevens bestaan deze veelal uit te kleine steekproeven om zeldzame effecten te kunnen ontdekken (Chavant, 2011). De in deze studie gebruikte methode is een zeer nuttige methode om associaties tussen ADR’s en geneesmiddelen te onderzoeken en te ontdekken. De methode is simpel en snel. Verschillende studies waarin deze methode wordt toegepast zijn de laatste jaren gepubliceerd (Chavant, 2011).

De beperkingen van deze methode betreffen met name onderrapportage van ADR’s in het algemeen en speciaal in de oudere populatie. Daarnaast is er waarschijnlijk sprake van een notoriety bias; wanneer bijwerkingen van medicatie bekend zijn bij behandelaar of patiënt, worden deze niet gemeld bij verzamelende centra zoals het Lareb (Chavant, 2011). Ondanks de tekortkomingen van deze methode, is de case/noncase methode nuttig om signalen te genereren, met name in farmacovigilantie (Chavant, 2011).

Gevonden associaties tussen ADR’s en middelengroepen vanaf ATC-‐niveau 5 zullen worden besproken.

(18)

4.1 Dementiele ADR

Interferon (L03AB). De aangenomen relatie tussen interferon en neuropsychologische en

neuropsychiatrische symptomen komt oorspronkelijk uit studies naar de behandeling van hepatitis C patiënten met interferon alfa (Montalban & Rio, 2005). De meest beschreven bijwerkingen zijn achteruitgang in concentratie, alertheid, verbaal geheugen, mentale traagheid, visuoconstructieve tekorten en verminderd vermogen tot rekenen en het ophalen van informatie uit het geheugen. Deze bijwerkingen kunnen ernstig zijn, maar in de meeste gevallen reversibel. Theorieën over het mechanisme dat is aangedaan waardoor de neuropsychologische schade optreedt zijn nog speculatief, maar omvatten neuro-‐endocrine, cytokine en neurotransmitter paden. Interferonen die worden gemeld in onze database zijn L03AB04, L03AB05, L03AB07, L03AB10 en L03AB11. Dit betreft met name alfa-‐interferonen, Deze individuele groepen zijn te klein voor analyse, maar samen dus wel significant.

Monoclonal Antibodies (L01XC). Monoklonale antilichamen zijn antilichamen die buiten het lichaam zijn nagemaakt, waardoor bij toediening hiervan de werking van het immuunsysteem zou moeten

worden versterkt (http://repository.kwfkankerbestrijding.nl/PublishingImages/Brochure-‐

behandeling-‐Immunotherapie.pdf). Systemische immunologische responsen lijken cognitieve schade te kunnen veroorzaken, ook zonder inflammatoire cascade (Kowal, 2004). Dit lijkt met name te gelden voor antilichamen die invloed hebben op het DNA, wat kan leiden tot apoptose van de cel en bij patiënten waarbij de bloed-‐hersenbarrière makkelijk te penetreren is.

Tevens is de associatie gevonden met Selective immunosupressants (L04AA) immunosupressants (L04A). Hiervoor is geen verklaring gevonden.

4.2 Delirante ADR

Afname of belemmering van de cholinerge neurotransmissie speelt een belangrijke rol in het ontstaan van het delirium (de Vries & van Melick, 2002). Van de neurotransmitters dopamine, gamma-‐ amino-‐boterzuur (GABA) en serotonine wordt ook wel verondersteld dat zij een belangrijke rol spelen in het ontstaan van symptomen van een delirium. Ook catecholaminen, endorfinen en glucocorticosteroiden worden in verband gebracht met het optreden van delirium, met name gebaseerd op dierexperimenteel of observationeel onderzoek. Tenslotte is de relatie tussen zowel onttrekking van als intoxicatie met hypnotica, sedativa en opioiden met een delirium frequent beschreven.

Zoledroninezuur (M05BA08). Dit middel wordt voorgeschreven bij botontkalking, de ziekte van Paget en bij een te veel aan calcium in het bloed door bijvoorbeeld kanker (Farmacotherapeutisch kompas, 2015). Volgens het farmacotherapeutisch kompas komen nierinsufficiëntie, hypocalciëmi en verhoogde creatinine en ureum waarden in het bloed vaak (1-‐10%) voor bij dit middel. Deze factoren zouden kunnen leiden tot delirante symptomen. Verwardheid komt zelden (0,01-‐0,1%) voor bij

(19)

gebruik van zoledroninezuur. Dit symptoom kan worden geïnterpreteerd als een symptoom van een delier.

Amoxicilline (J01CR02). Amoxicilline is een penicilline combinatie (J01CR). Penicillines zijn zwakke

GABA receptor antagonisten (Antoniadis, Muller & Wollert, 1980). Hoewel vooral een toename in GABA geassocieerd wordt met delier (de Vries & van Melick, 2002), zou een plotselinge afname in GABA transmissie ook een rol kunnen spelen in de pathofysiologie. Dit zou bijvoorbeeld kunnen doordat GABA een rol speelt in het mesolimbische circuit, welke wordt geassocieerd met de positieve symptomen van schizofrenie, waaronder hallucinaties en wanen, ook symptomen van delier (Stahl, 2008). Het zou zo kunnen zijn dat een verminderde hoeveelheid GABA leidt tot minder inhibitie van dopaminepaden, waardoor er meer dopamine vrijkomt in het mesolimbische circuit. Dit is vergelijkbaar met de NMDA receptor hypofunctie hypothese en de positieve symptomen van schizofrenie, welke stelt dat door een tekort aan glutamaat stimulatie van de GABAerge pathway, de normaliter tonische inhibitie van het mesolimbische dopamine pad omzet naar een hyperactiviteit van dit pad, wat zou leiden tot de positieve symptomen van schizofrenie (Stahl, 2008). Dit zou een hypothese kunnen zijn over de relatie tussen amoxicilline/penicillines en delier.

Fluoroquinolones (J01MA). De fluoroquinolones behoren tot de quinolone antibiotica. Deze groep

antibiotica activeert GABA-‐A receptoren, vooral in combinatie met non-‐steroïde anti-‐inflammatoire middelen (Flacker & Lipsitz, 1999). Zoals eerder beschreven wordt aangenomen dat GABA een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van het delier.

4.3 Geheugen ADR

Van alle neurotransmitters worden de cholinerge, histaminerge, GABAerge en opioide receptor paden het meest geassocieerd met geheugenproblemen (Tannenbaum, 2012). Het geheugen is geen enkelvoudige functie en studies laten zien dat verschillende delen van de hersenen betrokken zijn bij de verschillende vormen van leren en geheugen. Subjectief disfunctioneren van het geheugen wordt ook beïnvloed door het functioneren van andere cognitieve functies, zoals aandacht, executief functioneren en taal (woordvinding).

Statines (C10). Van deze groep worden in deze studie simvastatine (C10AA01), atorvastatine

(C10AA05) en rosuvastaine (C10AA07) geassocieerd met bijwerkingen in het geheugen. Andere groepen blijken te klein voor analyse (groepen 3 en 4: resp. 8 van 12 en 1 uit 1). Hoewel observationele studies welke keken naar statinegebruik ten tijde van de dementie diagnose suggereerden dat statines een beschermend effect hadden bij de diagnose dementie, kan hier reverse causation een rol spelen (Power et al, 2015). RCT’s en observationele onderzoeken naar baseline statinegebruik en daaropvolgende cognitie over een aantal jaar bevestigen geen causaal beschermend effect van statinegebruik op cognitieve achteruitgang. Tegelijk worden er steeds meer casussen