Dementie is een groeiend sociaal, maatschappelijk en economisch probleem. De ziekte van alzheimer, gekenmerkt door progressieve cognitieve achteruit- gang en neuronenverlies, is het meest prevalente type dementie. De veranderingen die gepaard gaan met deze neurodegeneratieve aandoening, beginnen jaren voor de klinische diagnose gesteld kan worden. Het is van belang voor patiënten, familie en zorgverleners te weten of er sprake is van dementie. Toekomstige therapieën zullen in een vroeg stadium gegeven moeten worden, wanneer het neuronenverlies nog beperkt is. Tot op heden is geen biomarker beschikbaar die accuraat genoeg de diagnose kan stellen. Hiernaast is er behoefte aan nauwkeurige prognostische factoren om de ziekte te vervolgen. mrI biedt de mogelijkheid om de structurele verandering van de hersenen in vivo af te beelden. Cross-sectionele analyse heeft echter last van interindividuele variatie in hersenstructuur en veroudering. Longitudinale beeldvorming heeft deze beperking niet.
We hebben een cohort van 150 geheugenpolipatiënten
verzameld die het hele cognitieve spectrum beslaan: van gezond, mensen met subjectieve klachten, patiën- ten met mild Cognitive Impairment (mCI - objectiveer- bare cognitieve klachten, niet klinisch dement), tot de ziekte van alzheimer. elke patiënt heeft een tweetal mrI-scans op dezelfde scanner en uniforme parame- ters ondergaan, met een interval van twee jaar. We bepaalden prospectief het hersenvolume op baseline, de whole-brain atrofiesnelheid en regionale atrofiesnel- heid, met resp. SIENAX (segmentatie-algoritme), SIENA (Figuur 1 - affine registratie-algoritme) en fluid (Figuur 2 - robuust en accuraat non-lineair registratie- algoritme) [1,2].
We toonden aan dat de longitudinale atrofiesnelheid beter discrimineert tussen controles, patiënten met mCI en de ziekte van alzheimer dan cross-sectioneel hersenvolume. Bovendien was de atrofiesnelheid van de hersenen sterk geassocieerd met de cognitieve achteruitgang, in tegenstelling tot volume op baseline. In bij aanvang van het onderzoek niet-demente deelne- mers was een hogere atrofiesnelheid geassocieerd met een sterk verhoogd risico om dementie te ontwikkelen, tot wel 16 keer zo hoog bij snelle mediale temporaal- kwabatrofie.
ook concluderen we dat atrofie zich volgens een spe- cifiek patroon verspreidt door de hersenen gedurende het ontwikkelen van de ziekte van alzheimer: controles hebben meer gegeneraliseerde atrofie (0,5 %/j). mCI wordt gekenmerkt door sneller weefselverlies, vooral in de temporaalkwab (1,5 %/j). Bij de ziekte van alzheimer blijft de mediale temporaalkwab-atrofiesnelheid vergelijkbaar met mCI, terwijl de atrofie van de rest van de temporaalkwab (2,2 %/j) en overige neocorticale kwabben verder versnelt.
Tot slot hebben we onderzocht wie na de diagnose van de ziekte van alzheimer sneller achteruitgaan. onze resultaten suggereren dat er een subgroep van alzhei- merpatiënten is die het risico heeft sneller hersenvo-
Dit proefschrift beschrijft het gebruik van longitudinale whole-brain en regionale MRI-maten bij de vroegdetectie, diagnose en prognose van de ziekte van Alzheimer. Hiernaast wordt de samenhang van deze atrofiematen met klinische, genetische en liquorbiomarkers onderzocht, met als doel een beter begrip van het ziektebeloop te krijgen, en uiteindelijk de patiëntenzorg te verbeteren.
jasper sluimer
aPoe apolipoproteine e is een gen betrokken bij de trigly- ceridehuishouding. De ε4 variant is geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte van alzheimer.
CSF cerebrospinal fluid
Jacobiaan wiskundige term die de lokale vervorming van de voxels beschrijft.
mCI mild cognitive impairment
SIENA(X) Structural Image Evaluation, using Normalisation, of Atrophy (X-sectional)
Proefschriften
lume te verliezen. Patiënten met meer gegenera- liseerde in plaats van focale hippocampusatrofie (vaak beginnend vóór de leeftijd van 65 jaar) en die aPoe
ε
4-negatief zijn, gaan sneller achteruit dan de meer voorkomende seniele alzheimerpatiënten, die ouder dan 65 jaar en aPoeε
4-positief zijn en uitgesproken hippocampusatrofie hebben. Dit impliceert dat er verschillende fenotypen binnen de ziekte van alzheimer zijn.Take home points
Longitudinale atrofiematen zijn klinisch relevant. ze zijn sensitiever voor ziekte en ziekteprogres- sie dan cross-sectionele atrofie. Dit blijkt uit het onderscheidend vermogen, de samenhang met cognitieve achteruitgang en de associatie van een hogere atrofiesnelheid met een verhoogd risico van dementie.
Het patroon van atrofie verandert bij het ontwik- kelen van de ziekte. Temporaalkwabatrofie, vooral hippocampusatrofie, is een kenmerk van overgang van gezond naar mCI, terwijl neocor- ticale atrofie juist de overgang van mCI naar de ziekte van alzheimer markeert. Het patroon volgt de stapeling van tau-eiwitten door de hersenen. er is een subtype van alzheimer waarbij patiënten sneller achteruitgaan. Deze variant ma- nifesteert zich op jongere leeftijd (<65 jaar), heeft andere genetische kenmerken en gaat gepaard met meer gegeneraliseerde, bipariëtale atrofie en een relatief gepaarde hippocampus.
n amsterdam, 28 april 2011 Dr. J.D. Sluimer Promotoren: Prof.dr. F. Barkhof Prof.dr. Ph. Scheltens Copromotoren: Dr.ir. H. Vrenken Dr. W.m. van der Flier
Vu medisch centrum amsterdam Literatuur
1. Smith Sm, zhang Y, Jenkinson m, Chen J, matthews Pm, Federico a, De Stefano n. accurate, robust, and au- tomated longitudinal and cross-sectional brain change analysis. neuroimage 2002;17:479-89.
2. Freeborough PA, Fox NC. Modeling brain deformations in alzheimer disease by fluid registration of serial 3D mr images. J Comput assist Tomogr 1998;22:838-43. Figuur 2. Voorbeelden van fluid: baseline mrI (links), repeat mrI (midden) en kleurenoverlay op baseline mrI (rechts) van vier indi-
viduen. Baseline en repeat zijn affine-geregistreerd. Het resultaat van de non-lineaire registratie is als kleurenoverlay op de baseline mrI geprojecteerd (kleuren representeren de lokale Jacobiaan van het berekende deformatieveld). groen-blauw: milde tot ernstige lokale contractie (atrofie); geel-rood: milde tot ernstige expansie. De kleurenoverlay is weergegeven met een gedilateerd masker om ook expansie van CSF-ruimten weer te geven. [A] 50 jaar, subjectieve klachten; [B] 72 jaar, stabiele MCI-patiënt; [C] 69 jaar, progres- sieve mCI-patiënt; [D] 64 jaar, ziekte van alzheimer.
Figuur 1. Voorbeelden van SIENA: individuele edge-displacement maps, met een overlay op baseline axiale MR images. Donker- tot lichtblauw is milde tot ernstige lokale contractie, als weerspiegeling van atrofie. Rood tot geel is milde tot ernstige expansie van hersenweefsel. (a) Patiënt met subjectieve klachten (leeftijd, baseline hersenvolume, whole-brain atrofiesnelheid: 74 j, 1471 mL, -0,7%/j); (B) stabiele patiënt met mCI (80 j, 1607 mL, -0,6%/j); (C) progressieve patiënt met mCI (67 j, 1548 mL, -1,9 %/j), en (D) patiënt met ziekte van alzheimer (63 j, 1286 mL, -4,2%/j).