Achtergrond
In Nederland zijn mebendazol, albendazol, praziquantel, ivermectine en niclosamide geregistreerd als anthelminthica. Voor behandeling van enterobius, spoel- en zweepwormen is echter alleen mebendazol geregistreerd. Onbekend is wat de effectiviteit is van mebendazol en de andere antihelminthica bij deze infecties.
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit van in Nederland beschikbare anthelminthica bij enterobius, spoel- en zweepwormen?
Uitkomstmaten
Genezing (geen wormei in de feces). Bij enterobius, spoel- en zweepwormen is de afwezigheid van eitjes in de ontlasting een teken dat er geen eitjesproducerende worm meer aanwezig is in het maag-darmkanaal.
Met de systematische zoekstrategie werd geen enkel onderzoek gevonden naar het effect van antiwormmiddelen op enterobius. Evenmin werd onderzoek gevonden met de in Nederland gangbare doseerschema’s in Nederlandse populaties. Bijna al het onderzoek betrof eenmalige giften van anthelminthica in het kader van massale ontwormingsprogramma’s in tropische gebieden.
De zoekstrategie vond 3 systematische reviews. Een review betrof alleen een eenmalige gift albendazol bij infectie met zweepwormen en was van lage kwaliteit (AMSTAR 3/11). 21 De tweede meta-analyse was in opzet hetzelfde als de 3e, maar van oudere datum en bevatte minder RCT’s. 22 Daarom diende de 3e systematische review naar het effect van eenmalig anthelminthica tegen onder andere spoel- en zweepwormen als uitgangspunt bij de beantwoording van de vraag. 23 De gebruikte anthelminthica waren: albendazol, mebendazol, levamisol en pyrantelpamoaat. De effectiviteit van levamisol en pyrantelpamoaat wordt buiten beschouwing gelaten omdat deze
middelen in Nederland niet verkrijgbaar zijn.
Omdat bekend is dat bij massale ontwormingsprogramma’s in tropische gebieden het effect van eenmalige giften albendazol of mebendazol laag is bij infectie met zweepwormen, zijn de laatste jaren onderzoeken gestart naar het effect van combinaties van anthelminthica of van meerdaagse giften. De zoekstrategie vond 4 RCT’s die het effect beschrijven van meerdaagse doseringen of combinaties van (in Nederland verkrijgbare) middelen op infectie met zweepwormen. 24 25 26 27 Resultaten meta-analyse van Moser
Beschrijving
De meta-analyse includeerde alleen onderzoek naar een eenmalige dosis albendazol 400 mg of mebendazol 500 mg, waarin de follow up tussen de 1 en 6 weken werd verricht. Er zijn 44 RCT’s (n = 7273) ingesloten naar het effect tegen spoelwormen en 38 RCT’s (n = 8841) naar het effect tegen zweepwormen.
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van de meta-analyse was matig met een AMSTAR-score van 6/11. De kwaliteit van de geïncludeerde RCT’s gemeten met de Jadad-score (schaal: 0 tot maximale score van 5) was
gemiddeld 2,5 (spoelwormen) en 2,6 (zweepwormen). Geen enkele RCT is verricht in Europa, bijna alle waren uitgevoerd in Afrika en het verre en Midden-Oosten.
Effectiviteit
Het gemiddelde percentage van spoelwormen genezen patiënten met albendazol was 95,7% (95%-BI 93,2% tot 97,3%), met mebendazol 96,2% (95%-(95%-BI 92,3% tot 98,1%) versus 12,7% (95%-(95%-BI 6,7% tot 22,7%) genezing bij gebruik van placebo. Beide middelen waren daarmee significant beter (beide p < 0,001) dan placebo. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide middelen.
Het gemiddelde percentage van zweepwormen genezen patiënten met albendazol was 30,7% BI 21,0% tot 42,5%) en met mebendazol 42,1% BI 25,9% tot 60,2%) versus 8,6% (95%-BI 4,1% tot 17,1%) genezing met placebo. Beide middelen waren significant beter (beide p < 0,001) dan placebo. Er was geen statistisch significant verschil tussen beide middelen.
Conclusie
Een eenmalige gift albendazol 400 mg of mebendazol 500 mg geneest waarschijnlijk ongeveer 96% van de besmettingen met spoelwormen.
Een eenmalige gift albendazol 400 mg of mebendazol 500 mg geneest waarschijnlijk respectievelijk circa 30 en 42% van de besmettingen met zweepwormen.
Er is geen bewijs gevonden voor het effect van mebendazol tegen enterobius. Resultaten vier RCT’s
In de RCT van Adegnika werden 175 kinderen in Gabon die besmet waren met spoel-, mijn- of zweepwormen verdeeld in 3 groepen die 1, 2 of 3 dagen 1 dd 400 mg albendazol kregen. De effectmaat genezing werd beoordeeld na follow-up van 6 weken door controle van een fecesmonster. Het genezingspercentage was respectievelijk 40% (95%-BI 26 tot 54%), 67% (95%-BI 52 tot 82%) en 83% (95%-BI 73 tot 93%).
In de RCT van Mekonnen werden 425 (waarvan 10% uitviel) kinderen in Ethiopië die zwaar besmet waren met zweepwormen (> 1000 wormeitjes/g ontlasting) verdeeld in 4 groepen: 1 of 2 dagen mebendazol 1 dd 500 mg of albendazol 1 dd 400 mg. Het gemiddelde aantal eitjes per gram ontlasting in deze 4 groepen varieerde vooraf tussen de 1075 en 1262, maar dit verschil was niet significant. De effectmaat was reductie van het gemiddelde aantal wormeitjes per groep na follow-up van 2 weken door controle van een fecesmonster. De resultaten met albendazol waren slechter dan van mebendazol. Alleen de gegevens over mebendazol worden hier gegeven. Mebendazol eenmalig gaf 60% reductie (95%-BI 48,5 tot 70,9). Mebendazol gedurende twee dagen gaf 87,1% reductie (95%-BI 81,4 tot 91,2). Dit verschil (27,1%) was significant.
In de RCT van Steinmann werden 378 (uitval 17%) kinderen uit China die besmet waren met mijnwormen verdeeld in 4 groepen: 1 of 3 dagen 1 dd mebendazol 500 mg of albendazol 400 mg. De effectmaat was genezing na 3 tot 4 weken. Ook de effectiviteit tegen zweepwormen (n = 234) werd beoordeeld. Genezing in deze 4 groepen trad op in respectievelijk 39,7% (95%-BI 27,6 tot 52,8), 70,7% (95%-BI 57,3 tot 81,9), 33,8% (95%-BI 22,6 tot 46,6) en 56,2% (95%-BI 41,2 tot 70,5). De meest effectieve therapie tegen zweepwormen was mebendazol gedurende 3 dagen. Het verschil tussen 1 dd en 3 dd behandelen met hetzelfde middel is bij beide middelen significant (albendazol: 22,4%; 95%-BI 4,3 tot 40,5 (p = 0,05); mebendazol: 31,0%; 95%-BI 14,2 tot 47,8 (p < 0,001)). Het verschil van 14,4% tussen behandeling gedurende 3 dagen met albendazol of mebendazol is niet significant (95%-BI 32,7 tot - 3,8).
In de RCT van Namwanje werden 611 (uitval 18% na 1 week en 13% na 4 weken) kinderen uit Uganda die besmet waren met zweepwormen verdeeld in 6 groepen. Drie groepen kregen een eenmalige dosis mebendazol 500 mg (n = 90), albendazol 400 mg (n = 94) of de combinatie van beide middelen (n = 68). 3 andere groepen kregen tweemaal op een dag dezelfde middelen (n = respectievelijk 91, 78 en 80). De effectmaat was genezing na 1, 2, 3 en 4 weken. Na 1 week waren de genezingspercentage 25,6% (eenmalig mebendazol), 36,2 (eenmalig albendazol), 50,0% (eenmaal de combinatie), 31,9% (tweemaal mebendazol), 50,0% (tweemaal albendazol) en 57,5% (tweemaal daags de combinatie). Genezingspercentages na 2 en 3 weken waren alle lager dan na een week. Na 4 weken waren de genezingspercentages 20,4% (eenmalig
mebendazol), 15,4 (eenmalig albendazol), 54,2% (eenmaal de combinatie), 41,9% (tweemaal mebendazol), 43,4% (tweemaal albendazol) en 56,5% (tweemaal daags de combinatie).
Genezing trad significant vaker op in de tweemaal daags doseergroep dan in de eenmaal daags doseergroep als werd vergeleken tussen dezelfde middelen (p < 0,0005). De combinatie van middelen gaf ook een significant hoger genezingspercentage dan 1 van beide middelen apart in zowel de een- als in de tweemalige doseergroep (p < 0,0005). In alle groepen was het
genezingspercentage echter laag.
Kwaliteit van bewijs
De kwaliteit van bewijs van alle 4 RCT’s wordt afgewaardeerd vanwege twijfel over de blindering, twijfel over de methode om genezing vast te stellen (slechts 1 fecesmonster werd bekeken; bij beoordeling van meerdaagse fecesmonsters worden meer infecties ontdekt) en indirect bewijs (populatie in endemisch wormbesmettingsgebied in ander continent met mogelijk andere resistentie, andere voedingsstatus en dieet en comorbiditeit).
Conclusie
Uit deze 4 RCT’s komt het beeld naar voren dat meerdaagse regimes effectiever zijn dan
eendaagse kuren, dat mebendazol 500 mg effectiever is tegen zweepwormen dan albendazol 400 mg, maar dat ook een driedaagse kuur geen volledige genezing geeft.
Van bewijs naar aanbeveling
Bijwerkingen mebendazol
De systematische review geeft geen informatie over bijwerkingen. Bijwerkingen van mebendazol zijn: zeer zelden (< 0,01%): diarree, buikpijn. Verder: overgevoeligheidsreacties zoals huiduitslag, urticaria, angio-oedeem, anafylactische en anafylactoïde reacties, exantheem,
Stevens-Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), en bij zuigelingen: koorts, convulsies en erythema multiforme (Farmacotherapeutisch Kompas, geraadpleegd 20-11-2017). Zie detail 'Mebendazol en kinderen < 2 jaar' bij Spoel- en zweepwormen voor meer informatie over bijwerkingen bij kinderen.
Enterobiasis
Bij gebrek aan bewijs conformeert deze behandelrichtlijn zich aan het enige in Nederland geregistreerde middel tegen infectie met enterobius (mebendazol) en aan de doseeradviezen uit de registratietekst. Dit is conform de eerste keus uit de therapierichtlijn Parasitaire infecties van de Nederlandse Vereniging voor Parasitologie. 17
Mebendazol wordt minder uit de darm opgenomen dan albendazol met minder kans op systemische bijwerkingen en heeft daarom ook de voorkeur boven albendazol.
De adviesdosering in de registratietekst voor volwassenen en kinderen ouder dan een maand: 100 mg en na 14 dagen opnieuw 100 mg. Indien geen genezing wordt verkregen, wordt aanbevolen deze kuur (2 tabletten met 14 dagen tussenpoos) te herhalen.
De rationale achter het herhalen van de kuur na 14 dagen is dat mebendazol beperkt effectief is tegen het larvale stadium. Larven die mogelijk niet zijn gedood door de eerste gift zijn 14 dagen daarna uitgegroeid tot wormpjes, maar hebben nog geen nieuwe larven voortgebracht.
In de registratietekst van mebendazol (SmPC) staat in paragraaf 4.4 (‘Bijzondere
waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik’): ‘Om herinfectie na behandeling te voorkomen dient bij enterobiasis het hele gezin te worden behandeld.’ Er is echter geen onderzoek bekend dat dit advies ondersteunt. Gezien de goedaardigheid van de infectie is een beleid waarin alleen het besmette gezinslid wordt behandeld voldoende. Zo wordt onnodig anthelminthicumgebruik voorkomen. Vaak betreft de infectie kinderen. Het lijkt erop dat volwassenen enige weerstand hebben opgebouwd, wat de noodzaak om het hele gezin te behandelen ook beperkt. Ook het Farmacotherapeutisch Kompas heeft de tekst onder de indicatie worminfecties in 2018 minder stringent geformuleerd, namelijk: ‘Wanneer in een gezin meer dan 1 persoon besmet is en/of wanneer de besmetting frequent terugkomt, is het te overwegen alle gezinsleden te behandelen. In de praktijk treft de besmetting voornamelijk de kinderen binnen een gezin.’
Daarom wordt dit advies niet overgenomen.
Vanwege de hoge besmettelijkheid van de eitjes adviseert deze behandelrichtlijn om als meerdere gezinsleden besmet zijn of als een herhaling van een kuur nodig is, wel te overwegen om alle gezinsleden te behandelen. Aanvullend moet dan nog steeds instructie over niet-medicamenteuze adviezen om besmetting te voorkomen worden gegeven.
Spoelwormen
Uit de meta-analyse van Moser blijkt dat mebendazol 400 mg als eenmalige gift effectief is. In Nederland is het gebruikelijk om spoelwormen conform de registratietekst te behandelen met 2 dd 100 mg gedurende 3 dagen en als er na 3 weken geen volledige genezing is verkregen, de behandeling te herhalen.
Gegevens over de effectiviteit van dit doseerschema zijn niet gevonden in de systematische zoekstrategie.
Deze behandelrichtlijn overweegt dat uit de praktijk geen problemen van therapiefalen bekend zijn bij gebruik van de geregistreerde doseringen en conformeert zich aan de registratietekst. Dit is conform de eerste keus uit de therapierichtlijn Parasitaire infecties van de Nederlandse Vereniging voor Parasitologie. 17
Zweepwormen
Een genezingspercentage van een eenmalige gift albendazol en mebendazol tegen
zweepwormen in de 4 beschreven onderzoeken is ruwweg 50% of minder, wat onvoldoende is. Moser meldt dat de gevoeligheid van zweepwormen voor albendazol en mebendazol in 2017 lager is dan in 1995 en vraagt zich af of dit het gevolg is van resistentieontwikkeling. In Nederland is het gebruikelijk om bij aangetoonde besmetting met zweepwormen te
behandelen met 2 dd 100 mg gedurende 3 dagen en als er na 3 weken geen volledige genezing is verkregen, de behandeling te herhalen. Dit advies is conform de registratietekst en de eerste keus uit de therapierichtlijn Parasitaire infecties van de Nederlandse Vereniging voor
Parasitologie. 17
De resultaten uit de 4 RCT’s roepen de vraag op of de geregistreerde adviesdosis (2 dd 100 mg gedurende 3 dagen) voldoende effectief is. Omdat er geen aanwijzingen uit de Nederlandse praktijk zijn dat deze dosis niet effectief is, conformeert deze behandelrichtlijn zich aan de geregistreerde dosering conform de therapierichtlijn van de NVP.
Uit ander onderzoek blijkt dat een combinatie van albendazol met oxantelpamoaat effectiever is dan albendazol met ivermectine, albendazol met mebendazol of mebendazol alleen. 18 19 20 De combinatie van albendazol met oxantelpamoaat wordt niet overwogen omdat oxantelpamoaat niet in Nederland is geregistreerd.
Aanbevelingen
Geef, als geneesmiddelgebruik geïndiceerd is, bij enterobiasis een tablet mebendazol 100 mg en na 14 dagen nog een tablet (een kuur). Herhaal deze kuur met 2 tabletten zo nodig indien geen genezing optreedt. Overweeg als meerdere gezinsleden besmet zijn of als een herhaling van een kuur nodig is om alle gezinsleden te behandelen. Geef altijd niet-medicamenteuze adviezen om besmetting te voorkomen.
Geef bij spoel- en zweepwormen 2 dd 100 mg mebendazol gedurende 3 dagen en herhaal dat na 3 weken als er geen volledige genezing is.