Het doel van dit proefschrift is om meer inzicht te geven in klinische en biologische factoren die de kwaliteit van leven van patiënten met een inflammatoire darmziekte (IBD) beïnvloeden. Als artsen en onderzoekers zijn we meestal meer gefocust op objectieve ziekte parameters terwijl de patiënt de kwaliteit van leven juist belangrijk vindt. Hierdoor schiet de huidige kennis ten aanzien van (behandelbare) factoren die de kwaliteit van leven beïnvloeden tekort. Dit proefschrift begint daarom met een uitgebreid overzicht van de huidige literatuur over één van de door IBD patiënten meest gerapporteerde symptomen: vermoeidheid. Vervolgens wordt onderzocht wat het effect is van de relatief nieuwe immunotherapieën op symptomen die de kwaliteit van leven negatief beïnvloeden, zoals vermoeidheid, slaap, depressie en angst maar ook wat de invloed is van de reisafstand naar het ziekenhuis voor patiënten hierop. In het laatste gedeelte van dit proefschrift wordt gebruik gemaakt van nieuwe ontwikkelingen in de wetenschap: de ‘omics’ technologieën. Met deze nieuwe technieken onderzochten we de onderliggende pathofysiologie van vermoeidheid in IBD en voorts welke impact een bekende IBD familiegeschiedenis heeft op het ziektebeloop.
Kwaliteit van leven & psychosociale symptomen
Het leven met een chronische ziekte is een uitdaging voor de patiënt en is van grote invloed op het leven. Eerder onderzoek liet zien dat patiënten die recent gediagnosticeerd waren met IBD een hogere werkeloosheid meldden vijf jaar na diagnose in vergelijking met de algemene bevolking en dit was negatief gerelateerd aan kwaliteit van leven van de patient1. Een ander belangrijk en veelvoorkomend symptoom bij IBD patiënten met negatief effect op de kwaliteit van leven is vermoeidheid. Vandaar dat dit proefschrift begint met een overzicht van de huidige kennis van vermoeidheid (Hoofdstuk 2) In dit hoofdstuk geven wij meer inzicht over de mogelijke pathofysiologie van vermoeidheid. Hoewel de exacte etiologie van vermoeidheid niet bekend is, is het zeer waarschijnlijk multifactorieel bepaald met verschillende bijdragende factoren zoals actieve inflammatie, vitaminen deficiënties en een verstoorde samenstelling van de darmbacteriën. Er is een communicatiesysteem, dat in twee richtingen communiceert tussen het darmstelsel en het centrale zenuwstelsel, ook wel bekend als de “gut-brain axis”. Verstoring van het microbioom in de darm zou kunnen bijdragen aan het ontwikkelen van vermoeidheid en andere psychologische symptomen2, 3. Het hoofdstuk laat echter ook zien dat er nog veel meer fundamenteel onderzoek gedaan moet worden naar de exacte pathofysiologie van moeheid. Hierdoor schiet de behandeling van deze symptomen bij IBD patiënten te kort met als gevolg slechtere ziekte uitkomsten en kwaliteit van leven. Dit werd bevestigd in een onderzoek waarbij vermoeidheid een bepalende factor bleek te zijn voor permanente arbeidsongeschiktheid bij IBD patiënten4.
Biologicals & psychosociale symptomen
Zoals beschreven in hoofdstuk 2, is vermoeidheid multifactorieel en mogelijk dragen huidige medicamenteuze behandelingen bij aan het verbeteren van psychosociale symptomen, echter is er maar beperkt bewijs beschikbaar van wetenschappelijke onderzoeken. De focus van de meeste wetenschappelijke studies in IBD is gericht op het ontwikkelen van nieuwe therapieën die aangrijpen op specifieke delen van het immuunsysteem en het effect van deze therapieën op het verminderen van symptomen en behalen van ziekte remissie. Echter, IBD beperkt zich niet tot de darm maar manifesteert zich ook buiten de darm waarbij ook psychosociale symptomen horen maar deze symptomen worden zelden meegenomen als uitkomstmaten in farmaceutische onderzoeken. Daarom hebben we het effect van biologicals op vermoeidheidsklachten onderzocht (Hoofdstuk 3). Naast een verbetering in ziekteactiviteit werd bij een deel van de patiënten ook een verbetering in vermoeidheid gezien na start van een biological. Helaas bleek een meerderheid van de patiënten (61%) nog steeds vermoeidheidsklachten hebben 1 jaar na start van therapie. Zelfs als ziekte remissie werd bereikt, bleef één derde van de patiënten last houden van moeheid. We vermoeden zelfs dat onze resultaten een onderschatting kunnen zijn. Enkele patiënten hadden geen vervolg resultaten doordat ze geen effectieve respons op de therapie hadden en daarom met de therapie stopten; daardoor is het zeer waarschijnlijk dat deze patiënten een actieve ziekte hadden met als gevolg meer last van vermoeidheid. Overigens is bij andere auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis ook gerapporteerd dat een vergelijkbaar percentage patiënten last blijft houden van vermoeidheid na start van biological therapie. Een groot Brits onderzoek voor reumatoïde artritis rapporteerde dat 63% van de patiënten (n=271) last bleef hebben van moeheid, ondanks het behalen van ziekte remissie met anti-TNF therapie5. Derhalve menen wij te mogen concluderen dat verbetering van vermoeidheidsklachten gedeeltelijk te wijten is aan de verbetering in ziekte activiteit en verlaging van de inflammatie maar zeer waarschijnlijk is er ook nog een ander onbekend mechanisme.
Slecht slapen is een ander onderbelicht IBD symptoom dat zich buiten de darm manifesteert en een negatieve impact heeft op de kwaliteit van leven. Eerder onderzoek suggereert dat er een interactie is tussen actieve inflammatie en slecht slapen. Verhoogde inflammatie markers zoals C-reactive protein, IL-1, IL-6 en TNF-α lieten een sterke associatie zien met slaap kwaliteit6-9 en slecht slapen lijkt geassocieerd met een opvlamming10. Soortgelijke associaties zijn ook geobserveerd voor angst- en depressieklachten waar zelfs meer ziekenhuisopnames en operaties werden beschreven. Omdat wij weinig geïnformeerd zijn over de slaap en gemoedstoestand van onze patiënten hebben we onderzoek verricht en gekeken of therapieën zoals anti-TNF therapie mogelijk deze symptomen kunnen verbeteren. In Hoofdstuk 4 hebben we een prospectieve cohort studie uitgevoerd bij patiënten met matig-tot-ernstige IBD die startten met biological therapie vedolizumab