5
180
THERAPIE ACTUEEL
Cachexia and body composition changes: neglected factors in cancer treatment
drs. M.R. Aberle1*, drs. J. Ubachs2*, drs. G. van der Kroft3, dr. S.S.M. Rensen4 en prof. dr. S.W.M. Olde Damink5
Cachexie en veranderingen in
lichaamssamenstelling: onderbelichte factoren bij de behandeling van kanker
SAMENVATTING
Cachexie, een syndroom gekenmerkt door ongewenst gewichts- en spierverlies, heeft een sterk negatief ef- fect op het fysieke functioneren en de overleving van patiënten met kanker. De diagnose van cachexie is niet eenvoudig, omdat door patiënten gerapporteerde gewichtsafname vaak onbetrouwbaar is en het optre- den van cachexie kan worden gemaskeerd door obe- sitas of ascites. Bovendien is cachexie een dynamisch proces, waarbij interindividuele verschillen een be- langrijke rol spelen. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de invloed van cachexie op de behande- ling en prognose van kanker, en worden technieken besproken waarmee de mate en progressie van ca- chexie objectief kan worden vastgesteld.
Cachexie heeft een negatief effect in alle fases van
SUMMARY
Cancer cachexia is a syndrome characterized by in- voluntary weight loss and loss of muscle mass that negatively impacts survival and performance status
de behandeling. Het is geassocieerd met een ver- hoogde kans op complicaties na operatie, een ver- hoogde kans op chemotoxiciteit, een verlaging van de progressievrije overleving zowel na operatie als na chemotherapie, en een verlaging van de algehele overleving zowel in het curatieve als het palliatieve traject. Technologische ontwikkelingen en digitalise- ring maken het mogelijk om gewicht en lichamelijke activiteit accuraat in de thuissituatie te meten en op te volgen. Door middel van deze ‘patient-recorded integrated measures’ (PRIM’s) en door het bepalen van de lumbale skeletspiermassa via analyse van conventionele CT-scans kan een adequatere prog- nose worden gesteld en het behandelplan verder worden gepersonaliseerd.
(NED TIJDSCHR ONCOL 2018;15:180-8)
in cancer patients. Diagnosing cachexia is difficult because patient reported weight loss is often unre- liable and can be disguised by obesity and ascites.
Moreover, cachexia is a dynamic process in which
1arts-onderzoeker en promovendus, afdeling Chirurgie Maastricht Universitair Medisch Centrum+, 2arts-onderzoeker en promovendus, afdeling Heelkunde & Obstetrie en Gynaecologie, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, 3arts in opleiding tot chirurg en promovendus, afdeling Heelkunde, Maastricht Universitair Medisch Centrum+ en Universitäts Klinikum Aachen, 4universitair docent, afdeling Heelkunde, NUTRIM School of Nutrition and Translational research in Metabolism, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, 5strategisch hoogleraar, afdeling Heel- kunde, NUTRIM School of Nutrition and Translational research in Metabolism, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, *deze auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan het manuscript.
Correspondentie graag richten aan mw. M.R. Aberle, arts-onderzoeker en promovendus, afdeling Chirurgie, Maastricht Universitair Medisch Centrum+, Postbus 616, 6200 MD Maastricht, tel.: 043 388 15 26, e-mailadres: m.aberle@maastrichtuniversity.nl
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Trefwoorden: kankercachexie, overleving, ‘patient recorded integrated measurements’, sarcopenie Keywords: cancer cachexia, patient recorded integrated measurements, sarcopenia, survival
181
INLEIDING
De laatste jaren is grote vooruitgang geboekt in het verbete
ren van de overleving van patiënten met kanker, maar be
paalde vormen van kanker hebben nog steeds een zeer slechte prognose. Onderzoek naar verbetering van de overle
ving richt zich momenteel vooral op het verbeteren van de patiëntselectie door met behulp van tumorkarakteristieken de juiste behandelmodaliteit of combinatie te kiezen. Deze zogeheten ‘personalized medicine’benadering heeft veel po
tentieel, zoals wordt geïllustreerd door de effectiviteit van PD1blokkade bij tumoren met ‘mismatchrepair’deficiën
tie.1 Veel van deze nieuwe therapieën hebben echter bijwer
kingen en een substantieel deel van de patiënten vertoont geen respons.2
Dit gebrek aan effectiviteit komt mogelijk doordat eerste
lijnsbehandeling wordt geoptimaliseerd op geleide van tu
morkarakteristieken, waarbij de fysieke gesteldheid van de patiënt, die een grote rol speelt in de effectiviteit van de be
handeling, grotendeels buiten beschouwing wordt gelaten.3 Gewichtsverlies is een veelvoorkomende factor die een grote invloed heeft op zowel de respons op chemotherapie als de toxiciteit. Bij chirurgische behandeling is ongewenst ge
wichtsverlies geassocieerd met een hogere morbiditeit en mortaliteit.4 Gewichtsverlies bij kanker komt meestal voor als onderdeel van het ‘cachexiesyndroom’, waarbij verlies van spiermassa en spierkracht het meest op de voorgrond treden.5 De oorzaak van cachexie is multifactorieel en nog niet geheel ontrafeld. Cachexie kan niet adequaat worden behandeld met voedingsinterventies of trainingsprogram
ma’s.6 Mede door de negatieve impact van cachexie op de effectiviteit van alle gangbare kankerbehandelingen is ca
chexie een individuele voorspeller van kortere overleving.4 Aandacht voor onvrijwillig gewichtsverlies bij patiënten met kanker is daarom van groot belang in het behandelingspro
ces. Helaas blijkt de mate van gewichtsverlies vóór de diag
nose in de praktijk moeilijk te objectiveren en is het hierdoor
moeilijk in te voeren in het behandelalgoritme. Bovendien staan in de huidige richtlijnen voor kankertherapie geen aanbevelingen ten aanzien van performancestatus, li
chaamssamenstelling of ASAclassificatie, terwijl het belang van lichaamssamenstelling steeds meer wordt onderkend in de kliniek. In dit artikel geven wij een overzicht van de in
vloed van cachexie op de behandeling en prognose van pati
enten met kanker en bespreken wij de manieren waarop li
chaamssamenstelling objectief kan worden gemeten.
WAT IS CACHEXIE?
Het cachexiesyndroom wordt gekarakteriseerd door een combinatie van ongewenst gewichtsverlies, spierverlies, anorexie, moeheid en algehele zwakte.4 In essentie ontstaat gewichtsverlies door een onbalans tussen energieopname en energieverbruik (zie Figuur 1). Bij kanker zijn meerdere sig
naalcascades die deze processen reguleren verstoord.7 Syste
mische inflammatie wordt hierbij gezien als belangrijkste onderliggende factor, dat zorgt voor een verminderde ei
witsynthese en een verhoogd rustenergiemetabolisme.7 Daarnaast is bij veel patiënten met kanker het hongergevoel verminderd door misselijkheid, pijn, depressie, angst en een verstoring van het voedselbeloningssysteem in de herse
interindividual differences play an important role.
This review addresses the influence of cachexia on cancer treatment, survival and prognosis, and dis- cusses how to quantify cachexia severity and pro- gression using novel techniques.
Cancer cachexia has a negative effect at all stages of cancer treatment. It is associated with higher complication rates after surgery and higher rates of chemotoxicity. Progression-free survival is negative- ly impacted by cancer cachexia after surgery and
chemotherapy. Overall survival is shorter in cachec- tic cancer patients in both the curative and the palli- ative setting. Recent technological advances and digitalization enable the accurate real-time monito- ring of weight loss and habitual physical activity.
These ‘patient-recorded integrated measurements’
(PRIMs), together with assessment of the skeletal muscle mass using CT-scans, help to establish a more accurate prognosis and support further perso- nalization of treatment strategies.
Opbouw Afbraak
Eiwitsynthese Rustmetabolisme
Hongergevoel
Tumorfactoren
Energie-opname (darm)
Inflammatie
Cachexie
FIGUUR 1. Balans in opbouw en afbraak van vet en spieren bij patiënten met cachexie.
5
182
THERAPIE ACTUEEL
nen.8,9 Deze factoren resulteren gezamenlijk in ongewild ge
wichtsverlies (cachexie), spierverlies (sarcopenie), verlies van vetmassa en verminderde performancestatus.10 De in
vloed van de afzonderlijke factoren verschilt per kankertype.
Bij kanker van de bovenste spijsverteringsorganen (bijv.
slokdarmkanker en maagkanker) is vaak een grotere compo
nent van verminderde eetlust aanwezig, terwijl bij alvlees
klierkanker verminderde opname van nutriënten in de darm door exocriene alvleesklierinsufficiëntie en bij dikkedarm
kanker buikklachten op de voorgrond staan.1013
Het is van belang om het verschil tussen cachexie en onder
voeding te benadrukken. Terwijl ondervoeding kan worden tegengegaan door de voedingsstatus te verbeteren, reageert cachexie niet goed op een verhoging van de energieinna
me.4,13 Desalniettemin kan het gewichtsverlies in de vroege stadia (precachexie en cachexie) worden afgeremd, bijvoor
beeld door voedingsinterventies, medicatie tegen misselijk
heid en pijnbestrijding.13 Het tegengaan van spierverlies is echter moeilijk gebleken.14 Om deze reden wordt actief ge
zocht naar manieren om specifiek de afbraak van eiwitten tegen te gaan. Meerdere ‘targets’ zijn in dierexperimenten onderzocht, maar in klinische studies niet werkzaam geble
ken (zoals in 2016 door VosGeelen en collega’s besproken in het NTvO15). Desondanks is de diagnostiek van cachexie belangrijk voor patiënten en behandelaars vanwege de grote invloed van cachexie op de prognose en de potentiële com
plicaties van de behandeling.
DE DIAGNOSE VAN CACHEXIE
Cachexie wordt vaak gezien als een kenmerk van het eind
stadium van kanker. Hierbij wordt vooral gedacht aan de klassieke presentatie van een uitgemergelde, bedlegerige pa
tiënt. Cachexie is echter een chronisch proces, vaak al be
staand in het asymptomatische stadium van kanker, dat kan worden opgedeeld in verschillende klinisch relevante stadia:
precachexie, cachexie en refractaire cachexie (zie Figuur 2).
De criteria die deze stadia definiëren zijn vastgelegd tijdens een internationale consensusmeeting in 2011.5
Met behulp van deze criteria lijkt het gemakkelijk om de di
agnose ‘kankercachexie’ te stellen, maar in de praktijk is dit niet het geval. Ten eerste vinden patiënten het moeilijk om nauwkeurig aan te geven wat hun gewicht was vóór zij ziek werden. Daarnaast verloopt het ziekteproces meestal lang
zaam en wordt de ernst van het gewichtsverlies onderschat of wordt het door andere symptomen gemaskeerd, bijvoor
beeld door ascitesvorming bij ovariumkanker. In de litera
tuur is het dan ook moeilijk om eenduidige cijfers te vinden over de prevalentie van cachexie bij patiënten met kanker.
Bovendien worden verschillende definities van cachexie ge
hanteerd, waarbij gewichtsverlies varieert van 5% tot meer dan 10% en de periode waarover wordt gerapporteerd ver
schilt.16 De redenen hiervoor zijn veelal praktisch: onderzoe
kers willen zeker weten dat er sprake is van ‘ongewild’ ge
wichtsverlies en niet enkel ‘normale’ schommelingen in gewicht. Wel is duidelijk dat gewichtsverlies bij sommige
Refractaire cachexie Cachexie
Pre-cachexie
<5% gewichtsverlies >5% gewichtsverlies OF
BMI <20 met gewichtsverlies >2%
OF
Sarcopenie met gewichtsverlies >2%
Anorexie
Metabole veranderingen
>5% gewichtsverlies EN
Lage performancescore
<3 maanden verwachtte overleving
Verminderde voedselinname
Systemische inflammatie Terminaal stadium
Internationale consensus- criteria
Asymptomatische ziekte Chemotherapie, radiatie of resectie Terminale ziekte
Diagnose
Slechtere prognose bij cachexie:
Lagere effectiviteit behandeling Hogere morbiditeit behandeling
Ziekte onbehandelbaar Cachexie onbehandelbaar
Dood
FIGUUR 2. Internationale consensusdefinitie van pre-cachexie, cachexie en refractaire cachexie bij patiënten met kanker. Ge- wichtsverlies wordt door de patiënt gerapporteerd: aan patiënten wordt gevraagd wat zij zes maanden vóór diagnose wogen. De onderliggende processen van cachexie zijn meestal al vóór diagnose aanwezig en hebben ook in een vroeg stadium een negatief effect op de prognose. Tijdens het ziekteproces en door (chemo)therapie wordt de cachexie vaak verergerd. Refractaire cachexie komt meestal voor in de terminale fase, en is resistent tegen voedingsinterventies. Gebaseerd op Fearon et al., 2011.5
183
soorten kanker meer op de voorgrond staat dan bij andere soorten (zie Figuur 3). Bij alvleesklierkanker, longkanker en kanker van de bovenste spijsverteringsorganen (hoofd
halskanker, slokdarmkanker en maagkanker) verloopt het proces vaak sneller en is de mate van gewichtsverlies in het algemeen groter (zie Figuur 3). Daarnaast blijken inter individuele verschillen in lichaamssamenstelling een grote invloed te hebben op cachexieontwikkeling, vooral door de huidige obesitasepidemie. Dit is ook de reden dat in de con
sensuscriteria is opgenomen dat bij patiënten met een ‘body mass index’ (BMI) <20 al bij 2% gewichtsverlies wordt ge
sproken van cachexie.
HET EFFECT VAN CACHEXIE OP PROGNOSE De invloed van cachexie op de overleving van patiënten met kanker werd reeds in 1932 beschreven. Door bij 500 patiën
ten gestorven aan kanker een autopsie uit te voeren bleek cachexie, gedefinieerd als ernstig spier en gewichtsverlies, de belangrijkste doodsoorzaak, bij alvleesklierkanker bij wel 22% van de patiënten.22 Sindsdien is de interesse in cachexie naar de achtergrond verdwenen en onderzoek naar de be
handeling van de tumor werd de prioriteit. Cachexie komt nu weer meer onder de aandacht van clinici, zoals blijkt uit de succesvolle oprichting van het ‘Journal of Cachexia, Sar
copenia, and Muscle’ (IF 9.7 in 2016) en het verschijnen van steeds meer studies die een verband aantonen tussen ca
chexie en een slechtere overleving.2325
In 1997 hebben Andreyev en collega’s al laten zien dat ge
wichtsverlies bij patiënten met kanker gerelateerd is aan een
kortere progressievrije overleving en algehele overleving.17 Recentere studies namen BMI als onderscheidend criterium, waarbij obese patiënten een overlevingsvoordeel bleken te hebben.26 Het bleek echter dat niet BMI, maar spiermassa de prognose het beste voorspelt.27,28 Mensen met een hoog BMI hebben namelijk een significant hogere spiermassa dan mensen met een normaal of laag BMI. De groep obese pati
enten die voor behandeling sarcopeen was, of tijdens behan
deling spiermassa verloor, had een slechtere prognose dan de nietsarcopene, nietobese patiënten.28,29 Deze relatie tus
sen een lage spiermassa, of spiermassaverlies gedurende chemotherapie, en een kortere overleving is in meerdere ar
tikelen aangetoond.16,19,26,3043 Therapie wordt gewoonlijk ge
doseerd door de dosis aan te passen naar lichaamsoppervlak (cytotoxische chemotherapie) of lichaamsgewicht (monoklo
nale antilichamen).44 Patiënten met minder spiermassa heb
ben echter een kleiner distributievolume en minder eiwit
binding in het plasma, waardoor de plasmaconcentratie veel hoger kan zijn dan gewenst. Dit is belangrijk, omdat patiën
ten met een lage spiermassa bij lagere doseringen chemothe
rapie al bijwerkingen krijgen.26,4449
De negatieve impact van cachexie op de prognose is evident in alle fasen van de ziekte: na operatieve behandeling, bij chemotherapie, radiotherapie en immuuntherapie, en ook tijdens het palliatieve traject (zie Tabel 1). Cachexie is geas
socieerd met een verhoogde kans op complicaties na opera
tie, een verhoogde kans op chemotoxiciteit, een verlaging van de progressievrije overleving, zowel na operatie als na chemotherapie, en een verlaging van de algehele overleving, FIGUUR 3. Overzicht van in verschillende studies gerapporteerd gewichts- of spierverlies bij verschillende typen kanker. Per studie werden verschillende criteria gebruikt om gewichts- en spierverlies vast te stellen (uiteenlopend van 5% tot 10% voor gewichtsverlies en met verschillende meetmethoden voor spiermassaverlies). Gebaseerd op Andreyev et al., 1998, Ozola Zalite et al., 2015, Von Haehling et al., Levolger et al., Shachar et al. en Pamoukdjian et al.16-21
5
184
THERAPIE ACTUEEL
TABEL 1. Gevolgen van de aanwezigheid van cachexie bij verschillende typen kankertherapie. GewichtsverliesSarcopenieSarcopene obesitasLage viscerale vetmassa Bij diagnoseLagere kwaliteit van leven Meerdere GI-tumoren17Lagere performancestatus Long- en GI-tumoren27, 28 Na operatieGrotere kans op complicaties Meerdere GI-tumoren, eierstokkanker23,25,50-53
Grotere kans op complicaties en grotere kans op ernstige complicaties Meerdere GI-tumoren23,33,35,41,51-56 Hogere mortaliteit binnen 90 dagen na operatie Alvleesklierkanker50Hogere mortaliteit binnen 1 jaar na operatie Meerdere GI-tumoren, niercelkanker54,57 Hogere 3 jaar-mortaliteit Alvleesklierkanker37 Kortere algehele overleving Alvleesklierkanker58Kortere algehele overleving Alvleesklier-36, slokdarmkanker33Kortere algehele overleving Alvleesklierkanker23 Bij systemische therapie*Grotere kans op stomatitis en plantair-palmair syndroom Meerdere GI-tumoren17
Grotere kans op chemotoxiciteit Grotere kans op chemotoxiciteit Borstkanker48Slokdarmkanker45 Lagere progressievrije en algehele overleving Stabilisatie van gewicht tijdens chemotherapie verlengt de algehele overleving Maag-, dikkedarm-17, alvleesklier- en borstkan- ker48
Lagere progressievrije en algehele overleving Borstkanker48, B-cellymfoom59,60
Kortere algehele overleving Alvleesklier-29,36,61-64, galweg-63,65, long-, blaas- en meerdere andere GI-tumoren27,28
Kortere algehele overleving Alvleesklierkanker61, B-cellym- foom60 Verminderde objectieve respons op chemotherapie Meerdere GI-tumoren17 Bij radiotherapieStabiel gewicht verlengt de algehele overleving Alvleesklierkanker66
Kortere algehele overleving Longkanker67
VAT-verlies verkort de algehele overleving Alvleesklierkanker68 PalliatiefKortere algehele overleving Alvleesklierkanker58 Kortere algehele overleving Alvleesklier-64 en longkanker69Kortere algehele overleving Alvleesklierkanker64 Artikelen in deze tabel gebruiken verschillende criteria en tijdsperioden om cachexie, sarcopenie of lage viscerale vetmassa te diagnosticeren. GI=gastro-intestinaal, VAT=viscerale vetmassa. *hieronder vallen chemotherapie en immuuntherapie.
185
zowel in het curatieve als palliatieve traject. De wisselwer
king tussen cachexie en kanker is echter moeilijk te bestu
deren doordat therapie op zichzelf ook een negatief effect kan hebben op het gewicht. Daarnaast is er discussie in de literatuur of cachexie ook een negatieve invloed heeft op de directe effectiviteit van de therapie. Bovendien wordt het be
palen van oorzaak en gevolg bemoeilijkt door de retrospec
tieve aard van de studies. Er is daarom grote behoefte aan prospectief onderzoek waarbij chemotherapie wordt gedo
seerd naar vetvrije lichaamsmassa, en waarin dosisverlagin
gen, therapieveranderingen en complicaties nauwkeurig worden bijgehouden. Onafhankelijk hiervan is het voor be
handelaars nu al van belang om te weten dat gewichtsverlies en een verlaagde spiermassa een slechtere prognose geven, en om het gewichts en spierverlies tijdens het behandelpro
ces nauwgezet in de gaten te houden.
VERBETEREN VAN DE DIAGNOSTIEK VAN CACHEXIE
Gezien het verband tussen cachexie, therapierespons en prognose is het essentieel om objectief te kunnen oordelen over de mate van cachexie bij elke kankerpatiënt. De routi
nematige afname van CT en MRIscans bij veel patiënten met kanker kan hiervoor een uitkomst zijn, omdat deze ge
makkelijk kunnen worden ingezet om spier en vetmassa vast te stellen (zie Figuur 4). Met name CTscans zijn eenvou
dig te analyseren met speciale software waardoor een over
zicht van de lichaamssamenstelling in enkele minuten te verkrijgen is door een getrainde gebruiker.
Het spieroppervlak op L3niveau, mits gecorrigeerd voor lengte, correleert goed met de hoeveelheid spiermassa in het gehele lichaam, waardoor maar één enkele coupe nodig is om een totaalbeeld van de lichaamssamenstelling te krij
gen.70 Daarnaast geeft deze techniek een weerspiegeling van de kwaliteit van de spier doordat de vetinfiltratie in de spier kan worden gemeten.23 Het bepalen van spierverlies als prognostische indicator is met name van belang bij obese patiënten, omdat dit bij hen lang onopgemerkt kan blijven.28 Bij sterk cachexieinducerende tumoren, zoals alvleesklier
tumoren, kan men aan een enkele scan al een prognostische waarde toekennen.16,37,64 Bij andere tumoren, zoals ovarium
carcinomen of longtumoren, waar cachexie minder uitge
sproken is en het proces minder snel verloopt, kan men door middel van sequentiële scans een af of toename in spier
massa of een progressieve vervetting van het spiercomparti
ment berekenen, en op basis daarvan de prognose bepalen.43 In tegenstelling tot het relatieve gemak waarmee de li
chaamssamenstelling van patiënten objectief in kaart kan worden gebracht is het, zoals hierboven reeds beschreven, nog steeds moeilijk om gewichtsverlies, functieverlies en voedingsstatus accuraat vast te stellen. Daarom is recentelijk in het Maastricht Universitair Medisch Centrum+ en het Universitätsklinikum Aachen een onderzoek gestart met zo
genoemde ‘patientrecorded integrated measurements’ (de PRIMsstudie). Het doel van deze studie is om het ‘cachecti
sche fenotype’ van de patiënten met kanker voor, tijdens en na de behandeling exact in beeld te brengen, gebruikma
kend van innovatieve, recent ontwikkelde technologieën.
Patiënten zullen vanaf de eerste doorverwijzing of diagnose nauwkeurig worden gemonitord, ook in de thuissituatie.
Concreet betekent dit dat gewichtsfluctuaties worden gere
gistreerd met behulp van ‘WiFiconnected’ weegschalen, li
chaamsactiviteit (een goede maat voor (spier)functieverlies) in kaart wordt gebracht via bewegingssensoren en het voe
dingspatroon wordt gemonitord door middel van fotoappge
baseerde technologie. Op de PHYSICal fItness And Nutriti
FIGUUR 4. Een transversale coupe op het derde lumbale niveau. 1: spierweefsel (rood). 2: intramusculair vet (groen). 3: in- tra-abdominaal vet (geel). 4: subcutaan vet (blauw). Bron: Rutten et al., EJSO 2017.24
5
186
THERAPIE ACTUEEL
on assessment (PHYSICIAN)poli worden de patiënten daarnaast uitgebreid gescreend door gespecialiseerde ‘physi
cian assistants’ en fysiotherapeuten. De screening bestaat uit een diversiteit aan gevalideerde testen zoals de ‘Timed Up and Go test’, ‘Chair Stand Test’, 2minutenwandeltest, handknijpkrachtmeting, ‘steep ramp test’, ‘cardiopulmo
nary excercise test’ (CPET) en de ‘short nutritional assess
ment procedure’ (SNAP). Gecombineerd met reguliere CTscananalyse geeft dit een objectief en compleet beeld van de cachectische status van patiënten. Op deze manier hoe
ven clinici hun handelen niet meer te onderbouwen met vaak onbetrouwbare anamnestische gegevens en kunnen nieuwe inzichten in de etiologie en progressie van cachexie in relatie tot therapierespons worden verworven. Het combi
neren van PROM’s met PRIM’s zal tevens een beter beeld scheppen van de impact van de fysieke situatie van de pati
ent op de kwaliteit van leven, een aspect waar recentelijk veel aandacht voor is ontstaan in het kader van bijvoorbeeld het PROCTCAEinitiatief. PRIM’s kunnen ook worden toe
gepast als uitgangsmeting bij toekomstige interventiestu
dies, zoals bijvoorbeeld de prehabilitatiestudie die binnen
kort van start gaat in het Maximá Medisch Centrum in Veldhoven, waarvan de effectiviteit al in meerdere studies is onderbouwd.7178
CONCLUSIE EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN Cachexie is een belangrijke voorspeller van overleving bij patiënten met kanker en heeft een sterke negatieve invloed op de kwaliteit van leven. Cachexie is tevens geassocieerd met een hoge complicatiefrequentie na operatie en geduren
de chemotherapie. Het is daarom van belang om tijdens de workup en behandeling van patiënten meer aandacht voor cachexie te hebben en de ernst ervan accuraat en objectief vast te stellen. Met de komst van CTanalyses en innovatieve methoden om cachexiegerelateerde factoren zoals gewichts
verlies accuraat te meten, is het eenvoudiger geworden om de aanwezigheid en ernst van cachexie objectief in kaart te brengen. In het huidige tijdperk van ‘personalized medicine’
kan deze informatie worden gebruikt om patiëntkarakteristie
ken centraler te stellen bij het opstellen van het behandelplan.
Een belangrijke reden voor implementatie van lichaamssa
menstellinganalyses en PRIM’s is het kunnen afstemmen van chemotherapiedosering op de lichaamssamenstelling en conditie van de patiënt, om daarmee chemotoxiciteit te re
duceren. Dit kan zowel de effectiviteit van de chemothera
peutische behandeling als de kwaliteit van leven verbeteren.
Implementatie van PRIM’s direct na diagnose zou in de toe
komst mede de basis kunnen vormen van het behandelplan:
wel of niet opereren of bestralen, al dan niet toedienen van immuuntherapie of chemotherapie, selectie van therapie en dosering. Daarnaast zal PRIM’simplementatie het mogelijk maken om patiënten in de vroegere stadia van cachexie te identificeren én te classificeren, wanneer de progressie van cachexie nog te remmen is door middel van prehabilita
tieinterventies. De verschuiving van re naar prehabilitatie is een behandelconcept dat het afgelopen decennium in aca
demische kringen de aandacht heeft gekregen, maar nog niet is doorgedrongen tot de dagelijkse praktijk. Hierbij kan worden gedacht aan multimodale interventies door diëtisten en chirurgen, en prehabilitatie in de vorm van cardiopulmo
nale en/of weerstandstraining door fysiotherapeuten. Het vroegtijdig identificeren van patiënten met cachexie en sar
copenie zal het mogelijk maken deze vorm van behandeling in de dagelijkse behandelalgoritmen te incorporeren en het effect van deze interventies beter te monitoren. Ten slotte kunnen PRIM’s bijdragen aan het ophelderen van de etiolo
gie van cachexie; betere karakterisering van patiënten zal zorgen voor betere en uniformere patiëntselectie in klini
sche studies gericht op het identificeren van de oorzakelijke mechanismen.
AANWIJZINGEN VOOR DE PRAKTIJK
1 Cachexie, een syndroom van ongewenst gewichtsverlies, spierverlies, anorexie, moeheid en algehele zwakte, komt veel voor bij kanker.
2 Cachexie en spierverlies zijn geassocieerd met een verhoogde kans op complicaties na operatie, een verhoogde kans op chemotoxiciteit en een verlaging van de overleving.
3 Accurate patiëntspecifieke gegevens ten aanzien van gewichts- en spierverlies, lichamelijke activi- teit en voeding kunnen automatisch worden verkregen vóór en tijdens de behandeling met behulp van CT-scananalyses en door recente technologische ontwikkelingen en digitalisering.
4 Deze ‘patient-recorded integrated measurements’ (PRIM’s) kunnen worden gebruikt om patiëntkarakte- ristieken bij het opstellen van het behandelingsplan centraler te stellen, en daarmee de effectiviteit van de behandeling en de kwaliteit van leven verbeteren.
187
REFERENTIES
1. Siegel RL, et al. Cancer Statistics, 2017. CA 2017;67(1):7-30.
2. Kleger A, et al. Smarter drugs emerging in pancreatic cancer therapy. Ann Oncol 2014;25(7):1260-70.
3. Fearon K, et al. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol 2013;10(2):90-9.
4. Fearon K, et al. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol 2012;10:90.
5. Fearon K, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an internatio- nal consensus. Lancet Oncol 2011;12(5):489-95.
6. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002;2:862.
7. Argiles JM, et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer 2014;14(11):754-62.
8. Tisdale MJ. Mechanisms of cancer cachexia. Physiol Rev 2009;89(2):381-410.
9. Petruzzelli M, et al. Mechanisms of metabolic dysfunction in cancer-associa- ted cachexia. Genes Develop 2016;30(5):489-501.
10. Attar A, et al. Malnutrition is high and underestimated during chemotherapy in gastrointestinal cancer: an AGEO prospective cross-sectional multicenter study. Nutr Cancer 2012;64(4):535-42.
11. Sikkens EC, et al. A prospective assessment of the natural course of the exocrine pancreatic function in patients with a pancreatic head tumor. J Clin Gastroenterol 2014;48(5):e43-6.
12. Shintakuya R, et al. Sarcopenia is closely associated with pancreatic exocri- ne insufficiency in patients with pancreatic disease. Pancreatology 2017;17(1):70-5.
13. Del Fabbro E. Current and future care of patients with the cancer anor- exia-cachexia syndrome. Am Soc Clin Oncol Educ Book 2015:e229-37.
14. Bosaeus I. Nutritional support in multimodal therapy for cancer cachexia.
Support Care Cancer 2008;16(5):447.
15. Vos-Geelen J, et al. Medicamenteuze behandeling van kankercachexie.
Ned Tijdschr Oncol 2016;13(3):72-80.
16. Ozola Zalite I, et al. Influence of cachexia and sarcopenia on survival in pan- creatic ductal adenocarcinoma: a systematic review. Pancreatology 2015;15(1):19-24.
17. Andreyev HJ, et al. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Can- cer 1998;34(4):503-9.
18. Von Haehling S, et al. Cachexia as a major underestimated and unmet me- dical need: facts and numbers. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2010;1(1):1-5.
19. Levolger S, et al. Systematic review of sarcopenia in patients operated on for gastrointestinal and hepatopancreatobiliary malignancies. Br J Surg 2015;102(12):1448-58.
20. Shachar SS, et al. Prognostic value of sarcopenia in adults with solid tu- mours: a meta-analysis and systematic review. Eur J Cancer 2016;57:58-67.
21. Pamoukdjian F, et al. Prevalence and predictive value of pre-therapeutic sarcopenia in cancer patients: a systematic review. Clin Nutr 2018;37(4):1101-13.
22. Warren S. The immediate causes of death in cancer. Am J Med Sci 1932;184(5):610-5.
23. Van Dijk DP, et al. Low skeletal muscle radiation attenuation and visceral adiposity are associated with overall survival and surgical site infections in pa- tients with pancreatic cancer. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2017;8(2):317-26.
24. Rutten IJ, et al. The influence of sarcopenia on survival and surgical compli- cations in ovarian cancer patients undergoing primary debulking surgery. Eur J Surg Oncol 2017;43(4):717-24.
25. Bozzetti F, et al. Postoperative complications in gastrointestinal cancer pa- tients: the joint role of the nutritional status and the nutritional support. Clin Nutr 2007;26(6):698-709.
26. Lodewick TM, et al. Are sarcopenia, obesity and sarcopenic obesity predic- tive of outcome in patients with colorectal liver metastases? HPB 2015;17(5):438-46.
27. Martin L, et al. Cancer cachexia in the age of obesity: skeletal muscle deple- tion is a powerful prognostic factor, independent of body mass index. J Clin Oncol 2013;31(12):1539-47.
28. Prado CM, et al. Prevalence and clinical implications of sarcopenic obesity in patients with solid tumours of the respiratory and gastrointestinal tracts: a population-based study. Lancet Oncol 2008;9(7):629-35.
29. Tan BH, et al. Sarcopenia in an overweight or obese patient is an adverse prognostic factor in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2009;15(22):6973-9.
30. Fukushima H, et al. Prognostic significance of sarcopenia in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Urol 2016;195(1):26-32.
31. Fukushima H, et al. Prognostic significance of sarcopenia in upper tract urothelial carcinoma patients treated with radical nephroureterectomy. Cancer Med 2016;5(9):2213-20.
32. Fukushima H, et al. Sarcopenia as a prognostic biomarker of advanced urothelial carcinoma. PloS One 2015;10(1):e0115895.
33. Harada K, et al. Prognostic and clinical impact of sarcopenia in esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus 2016;29(6):627-33.
34. Harimoto N, et al. Sarcopenia as a predictor of prognosis in patients follo- wing hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2013;100(11):1523-30.
35. Huang DD, et al. Sarcopenia, as defined by low muscle mass, strength and physical performance, predicts complications after surgery for colorectal can- cer. Colorectal Dis 2015;17(11):O256-64.
36. Ninomiya G, et al. Clinical impact of sarcopenia on prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma: a retrospective cohort study. Intern J Surg 2017;39:45-51.
37. Peng P, et al. Impact of sarcopenia on outcomes following resection of pan- creatic adenocarcinoma. J Gastrointest Surg 2012;16(8):1478-86.
38. Sharma P, et al. Sarcopenia as a predictor of overall survival after cytoreductive nephrectomy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2015;33(8):339.e317-23.
39. Tamandl D, et al. Markers of sarcopenia quantified by computed tomograp- hy predict adverse long-term outcome in patients with resected oesophageal or gastro-oesophageal junction cancer. Eur Radiol 2016;26(5):1359-67.
40. Voron T, et al. Sarcopenia impacts on short- and long-term results of hepa- tectomy for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2015;261(6):1173-83.
41. Wang SL, et al. Sarcopenia adversely impacts postoperative clinical outco- mes following gastrectomy in patients with gastric cancer: a prospective study.
Ann Surg Oncol 2016;23(2):556-64.
42. Yip C, et al. Assessment of sarcopenia and changes in body composition after neoadjuvant chemotherapy and associations with clinical outcomes in oesophageal cancer. Eur Radiol 2014;24(5):998-1005.
43. Rutten IJ, et al. Loss of skeletal muscle during neoadjuvant chemotherapy is related to decreased survival in ovarian cancer patients. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016;7(4):458-66.
5
188
THERAPIE ACTUEEL
44. Hopkins JJ, et al. A review of body composition and pharmacokinetics in oncology. Expert Rev Clin Pharmacol 2017;10(9):947-56.
45. Anandavadivelan P, et al. Sarcopenic obesity: a probable risk factor for dose limiting toxicity during neo-adjuvant chemotherapy in oesophageal cancer pa- tients. Clin Nutr 2016;35(3):724-30.
46. Huillard O, et al. Sarcopenia and body mass index predict sunitinib-induced early dose-limiting toxicities in renal cancer patients. Br J Cancer 2013;108(5):1034-41.
47. Mir O, et al. Sarcopenia predicts early dose-limiting toxicities and pharmaco- kinetics of sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma. PloS One 2012;7(5):e37563.
48. Prado CM, et al. Sarcopenia as a determinant of chemotherapy toxicity and time to tumor progression in metastatic breast cancer patients receiving cape- citabine treatment. Clin Cancer Res 2009;15(8):2920-6.
49. Reisinger KW, et al. Functional compromise reflected by sarcopenia, frailty, and nutritional depletion predicts adverse postoperative outcome after colorec- tal cancer surgery. Ann Surg 2015;261(2):345-52.
50. Pausch T, et al. Cachexia but not obesity worsens the postoperative outcome after pancreatoduodenectomy in pancreatic cancer. Surg 2012;152(3 Suppl 1):S81-8.
51. Ida S, et al. Sarcopenia is a predictor of postoperative respiratory complica- tions in patients with esophageal cancer. Ann Surg Oncol 2015;22(13):4432-7.
52. Lieffers JR, et al. Sarcopenia is associated with postoperative infection and delayed recovery from colorectal cancer resection surgery. Br J Cancer 2012;107(6):931-6.
53. Van Vugt JL, et al. Skeletal muscle depletion is associated with severe postoperative complications in patients undergoing cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis of co- lorectal cancer. Ann Surg Oncol 2015;22(11):3625-31.
54. Buettner S, et al. Inclusion of sarcopenia outperforms the modified frailty index in predicting 1-year mortality among 1,326 patients undergoing gastroint- estinal surgery for a malignant indication. J Am Coll Surg 2016;222(4):397-407.e2.
55. Joglekar S, et al. Sarcopenia is an independent predictor of complications following pancreatectomy for adenocarcinoma. J Surg Oncol 2015;111(6):771-5.
56. Amini N, et al. Impact total psoas volume on short- and long-term outcomes in patients undergoing curative resection for pancreatic adenocarcinoma: a new tool to assess sarcopenia. J Gastrointest Surg 2015;19(9):1593-602.
57. Psutka SP, et al. Decreased skeletal muscle mass is associated with an in- creased risk of mortality after radical nephrectomy for localized renal cell cancer.
J Urol 2016;195(2):270-6.
58. Bachmann J, et al. Cachexia worsens prognosis in patients with resectable pancreatic cancer. J Gastrointest Surg 2008;12(7):1193-201.
59. Lanic H, et al. Sarcopenia is an independent prognostic factor in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with immunochemotherapy.
Leuk Lymphoma 2014;55(4):817-23.
60. Camus V, et al. Prognostic impact of fat tissue loss and cachexia assessed by computed tomography scan in elderly patients with diffuse large B-cell lymp- homa treated with immunochemotherapy. Eur J Haematol 2014;93(1):9-18.
61. Cooper AB, et al. Characterization of anthropometric changes that occur during neoadjuvant therapy for potentially resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol 2015;22(7):2416-23.
62. Pecorelli N, et al. Effect of sarcopenia and visceral obesity on mortality and pancreatic fistula following pancreatic cancer surgery. Br J Surg 2016;103(4):434-42.
63. Rollins KE, et al. The impact of sarcopenia and myosteatosis on outcomes of unresectable pancreatic cancer or distal cholangiocarcinoma. Clin Nutr 2016;35(5):1103-9.
64. Choi Y, et al. Skeletal muscle depletion predicts the prognosis of patients with advanced pancreatic cancer undergoing palliative chemotherapy, indepen- dent of body mass index. PloS One 2015;10(10):e0139749.
65. Mir O, et al. Feasibility of gemcitabine and oxaliplatin in patients with advan- ced biliary tract carcinoma and a performance status of 2. Anticancer Drugs 2012;23(7):739-44.
66. Naumann P, et al. Outcome after neoadjuvant chemoradiation and correla- tion with nutritional status in patients with locally advanced pancreatic cancer.
Strahlenther Onkol 2013;189(9):745-52.
67. Kadar L, et al. The prognostic value of body protein in patients with lung cancer. Ann N Y Acad Sci 2000;904:584-91.
68. Dalal S, et al. Relationships among body mass index, longitudinal body composition alterations, and survival in patients with locally advanced pancrea- tic cancer receiving chemoradiation: a pilot study. J Pain Symptom Manage 2012;44(2):181-91.
69. Stene GB, et al. Changes in skeletal muscle mass during palliative chemo- therapy in patients with advanced lung cancer. Acta Oncol 2015;54(3):340-8.
70. Mourtzakis M, et al. A practical and precise approach to quantification of body composition in cancer patients using computed tomography images ac- quired during routine care. Appl Physiol Nutr Metab 2008;33(5):997-1006.
71. Adamsen L, et al. Effect of a multimodal high intensity exercise intervention in cancer patients undergoing chemotherapy: randomised controlled trial. BMJ 2009;339:b3410.
72. Boden I, et al. Preoperative physiotherapy for the prevention of respiratory complications after upper abdominal surgery: pragmatic, double blinded, multi- centre randomised controlled trial. BMJ 2018;360:j5916.
73. Dunne DF, et al. Randomized clinical trial of prehabilitation before planned liver resection. Br J Surg 2016;103(5):504-12.
74. Glass OK, et al. Effect of aerobic training on the host systemic milieu in pa- tients with solid tumours: an exploratory correlative study. Br J Cancer 2015;112(5):825-31.
75. Jensen W, et al. Exercise training in patients with advanced gastrointestinal cancer undergoing palliative chemotherapy: a pilot study. Support Care Cancer 2014;22(7):1797-806.
76. Schneider CM, et al. Exercise training manages cardiopulmonary function and fatigue during and following cancer treatment in male cancer survivors. In- tegr Cancer Ther 2007;6(3):235-41.
77. Van Moll CC, et al. The effect of training during treatment with chemotherapy on muscle strength and endurance capacity: a systematic review. Acta Oncol 2016;55(5):539-46.
78. West MA, et al. Effect of prehabilitation on objectively measured physical fitness after neoadjuvant treatment in preoperative rectal cancer patients: a blin- ded interventional pilot study. Br J Anaesth 2015;114(2):244-51.
ONTVANGEN 7 FEBRUARI 2018, GEACCEPTEERD 9 APRIL 2018.
