9ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspinn, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; li: 3^49-60.
9 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Secondary prevention ofvascu-lar disease by prolonged antiplatelet treatment. Br Med J 1988; 296: 320-31.
E.A.LOELIGER Oegstgeest, augustus 1993
Wij zijn het met collega Loeliger eens dat van orale anticoagu-lantia (OAC), gestart op de dag voor operatie, geen optimale antitrombotische werkzaamheid mag worden verwacht tijdens de daaropvolgende dagen. Door deze behandeling te combine-ren met postoperatief voortgezette heparinisatie of, alhoewel in de praktijk moeilijker uitvoerbaar, een week voor de operatie te starten met OAC, kan dit bezwaar worden ondervangen. De hartchirurgen hadden in 1987 echter overwegende bezwaren legen beide opties op grond van een door hen verondersteld hiermee gepaard gaand groter bloedmgsrisico. Deze beperking, die overigens eveneens geldt voor de in Nederland gangbare praktijk,1 werd bij het onderzoek geaccepteerd. Daarbij waren wij ons bewust van het mogelijk nadelige effect ten aanzien van het optreden van vroege veneuze-transplantaatafsluiting. De constatering van Loeliger dat het mitiele voordeel voor acetyl-salicylzuur (ASA) door een aanzienlijk grotere effectiviteit van goed ingestelde OAC tijdens de follow-up-periode is tenietge-daan, betreft een speculatie waarvoor geen ondersteuning kan worden ontleend aan de resultaten van ons of enig eerder klinisch onderzoek.
Uiteraard blijven onze conclusies beperkt tot het eerste jaar na de coronaire bypass-operatie; een redactionele correctie van het artikel in The Lancet is ons niet bekend. Op overtuigende wijze is aangetoond dat antitrombotische behandeling zinvol is tijdens het eerste jaar na de operatie. Daarna is de kans op veneuze-transplantaatafsluiting aanzienlijk kleiner. De nood-zaak van voortgezette behandeling is controversieel en is met aangetoond door middel van prospectief, gecontroleerd kli-nisch onderzoek.
Ons onderzoek betrof de vergelijking van verschillende behandelingsstrategieen en niet het werk van de Nederlandse trombosediensten. De conclusies doen geen afbreuk aan de onbetwiste kwaliteit van de trombosediensten; deze vormde zelfs een belangrijke voorwaarde voor een adequate uitvoering van het onderzoek.
L I T E R A T U U R
1 Galema TW, Verbeugt FWA. Antithrombotica bij coronaire bypass-operaties in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 1990; 134: 1632-6.
J . V A N DER MEER K.I.LIE,
CABADAS Research Group
Groningen, September 1993
Kennelijk is de kwaliteit van de antistollingsbehandelmg in de Zwitserse hartcentra van dien aard dat zelfs 6en ervan (met de meeste ervaring op dit gebied na coronaire bypass-chirurgie)1 werd gevraagd deel te nemen aan het CABADAS-onder-zoek.
AI is er na i jaar geen verschil tussen de behandelingsgroepen - in het CABADAS-onderzoek en al zijn de effecten op längere , termijn onbekend, de conclusies brengen het werk van de * trombosediensten zeker niet in diskrediet.
'•4 In het ISIS-2-onderzoek halveert ASA als interventie toege-';?: past bij het acute hartinfarct de kans op beroerte en
recidiefhart-infarct in de eerste 5 weken.2 Omdat bij de oudere onderzoeken met ASA na een hartinfarct patienten pas weken tot jaren na het infarct begonnen met de medicatie, zijn de daarin gevonden effecten niet goed vergelijkbaar met die in het ISIS-2-onder-zoek. De auteurs van het ISIS-2-verslag sluiten niet uit dat aan de grote winst verkregen in de eerste 5 weken nog een verdere vermindenng van het risico van ischemische beroerte en reci-diefhartinfarct kan worden toegevoegd. Hiermee kan het effect van ASA dat van orale antistollingsbehandeling overtreffen. Alleen een directe vergelijking van beide behandelingsstrate-gieen in een protocol zal dit duidelijk kunnen maken. Dergelij-ke onderzoeDergelij-ken zijn in Nederland en in het buitenland in voorbereiding.
Vooralsnog moeten wij het met de vergehjkende buitenland-se onderzoeken uit het verleden doen,'4 waarin niet alleen verouderde controletechnieken van de antistollingsbehande-ling werden gebruikt, maar ook moderne behandeantistollingsbehande-lingen van het hartinfarct zoals trombolyse, Dotter-behandeling en coro-naire bypass-chirurgie nog niet werden toegepast.
L I T E R A T U U R
1 Pfisterer M, Burkart F. Jockers G, et al. Tnal of low-dose aspinn plus dipyridamole versus anticoagulants for prevention of aortocoronary vein graft occlusion. Lancet 1989: li: 1-7.
: ISIS-2 (Second International Study of Infarct Surviva!) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspinn, both. or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction· ISIS-2. Lancet 1988; u: 349-60.
3 Breddm K. Loew D, Lechner K, Uberla K. Walter E. Secondary prevention of myocardial infarction: a comparison of acetylsalicylic acid, placebo and phenprocoumon. Haemostasis 1980: 9. 325-44. 4 The EPSIM Research Group A controlled compaiison of aspinn and
oral anticoagulants in prevention of death after myocardial infarc-tion. N Engl J Med 1982; 307: 701-8.
Γ . W . A . V E R B E U G T Amsterdam, September 1993
Met belangstelling hebben wij het artikel gelezen van Van der Meer en Lie alsmede het begeleidende commentaar van Ver-heugt, betreffende het gebruik van antistollingsmiddelen na coronaire bypass-chirurgie.
Het verheugt ons dat ook uit dit onderzoek is gebleken dat het gebruik van dipyridamol geen voordeel biedt. Er is tot op heden in geen enkel goed uitgevoerd klinisch onderzoek effectiviteit van dit middel aangetoond. voor welke indicatie dan ook.' Het is daarom te hopen dat deze informatie zal leiden tot het beeindigen van het gebruik van dit 'medicament'.
Voorts toonde het beschreven onderzoek aan dat het gebruik van cumarinederivaten (acenocoumarol en fenprocoumon) zelfs in een niet-adequaat per- en postoperatief regime en bij een slechts matige poliklinische instelling, even effectief is als het gebruik van acetylsalicylzuur (ASA) in läge dosering. Het
een dag voor de operatie starten met 6 mg fenprocoumon of 4 mg acenocoumarol is, gezien het werkingsmechamsme en de farmacokinetiek van deze medicamenten, onvoldoende. Het duurt ten minste 4-5 dagen voor met cumarinen een stabiel antistollingsniveau kan worden bereikt. Bij gebruik van fenpro-coumon is bovendien een adequate oplaaddosis noodzakehjk. Dit betekent dat in de direct postoperatieve periode het wel werkzame ASA (dat immers wel direct zijn werking uitoefent) werd vergeleken met de nog niet werkzame cumarinen. Dit is niet direct een juiste vergelijking te noemen. Het is Jammer dat, zoals de auteurs aangeven, de thoraxchirurgen in dit onderzoek terughoudend waren om onder effectieve antistollingstherapie te opereren. De grote inspanning van de onderzoekers gaat nu voor een deel verloren omdat de werking van cumarinen niet optimaal geevalueerd kon worden.
Het poliklinisch bereikte antistollingsniveau is, hoewel de behandeling grotendeels is uitgevoerd door de Nederlandse trombosediensten, van een kwaliteit die lageris dan wij gewend zijn in Nederland. Van de 4935 protrombinetijdmetingen bevond 49% zieh binnen de streefgrenzen. Dit is beduidend lager dan bij het onlangs in Nederland uitgevoerde
ASPECT-onderzoek.2 Hier was dit percentage in de eerste
maand na Start van de cumarine-behandeling 41, in de periode van 1-3 maanden 56, van 3-6 maanden 64 en van 6-12 maanden
66.2 Ook wanneer het percentage van de tijd binnen het
streefwaarde-gebied per patient werd berekend, was dit hoger (55 m het CABADAS-onderzoek, in het ASPECT-onderzoek 47 van o-i maand, 66 van 1-3 maanden, 76 van 3-6 maanden en
79 van 6-12 maanden).2 Het is zonder meer te verwachten dat
een betere antistollingsbehandeling zal leiden tot een grotere effectiviteit.
Verder is het opmerkelijk dat de sterfte van de met cumarinen behandelde patientengroep minder dan de helft is van die in de ASA-groep. Door de (te geringe) patientenaantallen kon dit verschil geen statistische significantie bereiken, hetgeen echter niet betekent dat het geen belangrijke observatie is. Ook is het belangrijk zieh te realiseren dat het patienten betreff met coronairafwijkmgen, die vaak (> 50%) een hartinfarct door-maakten. Uit recent onderzoek is gebleken dat cumarine-be-handeling bij deze patienten zeer effectief en veilig is bij de preventie van sterfte, recidiefmfarct en ischemisch
cerebrovas-culair accident.'4 Hoewel er niet in een onderzoek werd
vergeleken, is de effectiviteit van cumarine groter dan die van ASA, waarschijnlijk zelfs tweemaal zo groot.^ Het lijkt onwaar-schijnlijk dat dit verschil in effectiviteit verdwijnt als een patient een bypass-operatie heeft ondergaan.
Een ander belangrijk punt is dat het onderzoek alleen het eerste jaar na de operatie betreff. Hierdoor krijgen vroegtijdige complicaties, dat wil zeggen in de eerste maand na de operatie, een zwaar gewicht m de analyse. Juist in deze fase was de cumanne-therapie niet optimaal, zoals uiteengezet. In de prak-tijk zullen patienten vele jaren tot decennia met een bypass door het leven gaan en is dus het aandeel van de laattijdige complica-ties met een over de jaren cumulerend risico, veel belangrijker. Over deze effecten kan het onderzoek per definitie geen antwoord geven.
Wat wel geleerd kan worden, is dat het belangrijk is om in de vroege postoperatieve periode voor een afdoende antitromboti-sche therapie te zorgen. Evenals bij de profylaxe en de behande-ling van veneuze trombo-embolie met heparine of bij het acute myocardinfarct met ASA wordt gedaan, zou er iets voor te zeggen zijn om de periode van ongeveer een week die het duurt om met cumarinen een therapeutisch antistollingseffect te bereiken, te overbruggen door een combinatietherapie met andere antithrombotica (bijvoorbeeld ASA).
Dit alles te zamen nemend, zijn wij van mening dat de resultaten van het beschreven onderzoek helaas loch te weinig zekerheid bieden om aan de thans bestaande verscheidenheid van antitrombotische therapie na bypass-chirurgie een eind te maken. Vooralsnog lijkt er een zeer goede plaats te blijven bestaan voor cumarine-therapie, die weliswaar iets meer belas-tend is maar in het algemeen loch niet als bezwaarlijk wordt ervaren.
LITERATUUR
1 FitzGerald GA. Dipyndamole N Engl J Med 1987; 316: 1247-57. - Azar AJ. Deckers JW, Rosendaal FR, et al. Assessment of
therapeu-tic achievement in a long-term antherapeu-ticoagulant trial m post-myocardial infarction patients. In: Azar AJ. Therapeutic achievement with long-term oral anticoagulants in post-myocardial infarction patients. Rotterdam: Erasmus Umversiteit, 1993. Proefschnft.
2224 Ned Tijdschr Geneeskd 1993; 137, nr 43
3 Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarm on mortalityan_ reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990· 323·!
J
147-52. l
4 Jonker JJC, Azar AJ, Bergen PFMM van. The effect of long-term* treatment with oral anticoagulants on mortality and cardiovasculaf? morbidity after myocardial infarction (Abstract). Thromb Haemos-'ί
tas 1993; 69: 981. 5|
5 Antiplatelet trialists' collaboration. Secondary prevention of vascifiS lar disease by prolonged antiplatelet treatment. J3r Med J 1988, 296:'J 320-31- ,'
F . J . M . V A N DER MEER F.R.ROSENDAAL
Leiden, September 1993 ·
De collega's Van der Meer en Rosendaal wijzen erop dat de werkzaamheid van cumarinen afhankelijk is van het bereikte antistollingsniveau. In Nederland, met een uniek netwerk van trombosediensten voor de noodzakelijke controle, is het rnoge-lijk het gewenste antistollingsniveau bij langdurige cumari-ne-behandeling gedurende 70-80% van de tijd te handhaven. Daardoor leende Nederland zieh bij uitstek voor een betrouw-bare vergelijking van cumarinen en acetylsalicylzuur (ASA), als onderdeel van het CABADAS-onderzoek. Onze bevindingen maken evenwel duidelijk dat, zelfs in Nederland, het bereikte antistollingsniveau niet altijd overeenkomt met het gestelde ideaal. De resultaten van het onderzoek worden hierdoor niet minder relevant. Voor de klinische toepassing van cumarinen is de daadwerkelijk gemeten en in de praktijk te verwachten effectiviteit van meer belang dan de veronderstelde potentiele, maar niet reahseerbaar gebleken, effectiviteit van de cuma-nne-behandeling.
Een toegenomen bloedingsrisico, inherent aan elke antitrom-botische behandeling, beperkt de mogelijkheden van de cuma-rine-behandeling vooral bij operaties. Het uitvoeren van een grote operatie tijdens afdoende antistollingsbehandeling sluit bij een groot deel van de Chirurgen, niet alleen hartchirurgen, op bezwaren. Deze bezwaren werden gerespecteerd, onder meer omdat het onderzoek een vergelijking beoogde van klinisch toepasbare behandelingsstrategieen. Opgemerkt dient te worden dat het optimale antistollingsniveau ter preventie van veneuze-transplantaatafsluiting niet bekend is. Derhalve is ook het door ons gehanteerde streefniveau arbitrair. In hoeverre een beter resultaat met de cumarine-behandeling zou zijn verkregen indien deze eerder was gestart, is niet te beoordelen. Een recent ander onderzoek levert hiervoor echter geen
aan-wijzingen.1 Dit onderzoek vergeleek warfarine en ASA
plus dipyridamol. De behandeling met warfarine werd ten minste 2 weken voor de operatie gestart. Het gewenste antistol-lingsniveau (protrombinetijd 5-15%) werd bereikt bij 88% van de patienten voor de operatie en bij alle patienten voor ont-slag uit het ziekenhuis. Er was geen verschil in incidentie van vroege transplantaatafsluiting. Daarentegen traden er signi-ficant meer perioperatieve complicaties op in de warfanne-groep.
