Tijdschrift voor Artsen voor Verstandelijk GehandicaptenJaargang 33- nr. 1Juni 2015I

(1)

Tijdschrift voor Artsen voor

Verstandelijk Gehandicapten Jaargang 33- nr. 1 Juni 2015

I

(2)

Jaargang 33 - nr. 1 Juni 2015

Over T A VG...

Het TAVG is het verenigingsblad van de Nederlandse Vereniging van Artsen voor Verstan- delijke Gehandicapten (NVAVG). Deze vereniging, opgericht in 1981, stelt zich ten doel:

het handhaven, c.q. verbeteren van de kwaliteit van de medische dienstverlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke beperking, onder meer door:

- het bevorderen van de onderlinge gedachtewisseling en samenwerking van artsen in de zorg voor mensen met een verstandelijke beperking;

- het bevorderen van meningsvorming en standpuntbepaling t.a.v. onderwerpen die van belang kunnen zijn voor de organisatie en het functioneren van de medische dienst-verlening in de zorg voor mensen met een verstandelijke beperking.

De vereniging telt ongeveer 275 leden. Het lidmaatschap staat open voor artsen, werk- zaam in de zorg voor mensen met een verstandelijke beperking.

Het TAVG streeft ernaar minimaal driemaal per jaar te verschijnen. De redactie stelt zich ten doel alle artsen, die werkzaam zijn in de zorg voor mensen met een verstandelijke beperking, op de hoogte te stellen van ontwikkelingen binnen dit vakgebied. Daartoe maakt zij gebruik van verslagen van studiedagen, congressen, van oorspronkelijke artike- len, casuïstiek, boekbesprekingen, het aankondigen van nieuwe initiatieven, van ingezon- den stukken en voorts van alles wat aan het bereiken van de doelstelling kan bijdragen.

Verenigingsadressen Bestuur

(te bereiken via mail of het secretariaat) Mw. M. (Marian) de Jeu, voorzitter E-mail: marian.de.jeu@nvavg.nl Dhr. M. (Matijn) Coret, secretaris E-mail: matijn.coret@nvavg.nl

Mw. D. (Danielle) Peet, penningmeester E-mail: danielle.peet@nvavg.nl Dhr. B. (Bas) Castelein E-mail: bas.castelein@nvavg.nl Mw. S. (Saskia) de Klein E-mail: saskia.de.klein@nvavg.nl Mw. A. (Anne) van Roosmalen E-mail: anne.van.roosmalen@nvavg.nl

Secretariaat

Mw. P. (Petra) Noordhuis Postbus 6096, 7503 GB Enschede E-mail: secretariaat@nvavg.nl Tel. 0878-759338 (parttime bezet)

Lidmaatschap NVAVG:

€ 400,- per jaar.

Voor aios-AVG en gepensioneerde leden geldt een gereduceerd tarief van € 250,- per jaar.

Website

www.nvavg.nl

Inhoudsopgave

“Echt??” 2 I Raoul CM Hennekam

Genetische Kromspraak 6 I

Mozaïcisme in het Cornelia de Lange syndroom 8 I

Sylvia Huisman, Bert Redeker & Raoul Hennekam

Prevalentie van oorzaken van verstandelijke beperking in een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking 11 I

Sophie A.M. de Crom

Psychiatric Disorders From Childhood to Adulthood in 22q11.2 Deletion Syndrome: Results From the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome 18 I

Health information exchange in general practice care forpeo- ple with intellectual disabilities - A qualitative review of the literature 31 I M. Mastebroek, J. Naaldenberg, A.L. Lagro-Janssen & H. van Schrojenstein Lantman de Valk

A view at the intellectual disability healthcare in Chile 40 I

Dr. F.H. Boot & Prof. dr. J. Rodriguez Ormazabal

Verstandelijk beperkt en de grote appel 49 I Ilse Zaal-Schuller

Polikliniek voor volwassenen met het Prader Willi Syndroom in het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam 51 |

Dr. Laura de Graaff

Tijdschrift voor Artsen voor Verstandelijk Gehandicapten Jaargang 33- nr. 1

Juni 2015

I

(3)

Redactioneel

De klok is weer verzet en de korte koude donkere dagen worden weer langer, warmer en lichter. Nog fijner is dat ik snel mag gaan genieten van een heerlijke vakantie.

Dit keer is de bestemming Frankrijk. In welk land we ook komen, op een gegeven moment komen we op de een of andere manier altijd wel iemand tegen met een verstan- delijke beperking (vaak geven dysmorfieën een duidelijke hint in die richting), met als gevolg dat we ons afvragen hoe de zorg voor mensen met een verstandelijke beper- king in het betreffende land is geregeld.

In dit nummer beschrijven twee AIOS-en hun ervaringen in het buitenland. Zelf heb ik tijdens mijn opleiding tot AVG ook stage in het buitenland mogen lopen, wat een hele bijzondere en waardevolle ervaring was en welke met mo- menten nog steeds invloed heeft op mijn handelen in de zorg aan mijn cliënten. Het is altijd leuk om ergens anders in de keuken te mogen kijken en daarvan te leren, maar ook te waarderen wat je hebt. Ik las dan ook met grote interesse de resultaten van het onderzoek van Fleur Boot in Chili en de ervaringen van Ilse Zaal-Schuller (overigens

inmiddels AVG) in New York. Twee verschillende landen, twee verschillende ervaringen, op twee verschillende manieren beschreven.

Ook wordt in dit TAVG de etiologie van verstandelijke beperkingen op verschillende manieren belicht. Er is een up- date over de veranderingen in de genetica, een artikel over de resultaten van een dossieronderzoek naar de prevalentie van oorzaken van verstandelijke beperkingen en verder is er uitgebreid aandacht voor verschillende syndromen.

Zoals jullie misschien ook al hebben opgemerkt in het colofon: we hebben twee nieuwe redactieleden. Deborah Brinkman-Traas, AVG, en Bertil Lenderink, ziekenhuis- apotheker (betrokken bij een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking en medeoprichter van de NVApVG (Nederlandse Vereniging van Apothekers voor Verstandelijk Gehandicapten). We zijn natuurlijk heel blij met hun komst en ze stappen er met veel enthousiasme, nieuwe ideeën en eigenheid in. Er is overigens nog steeds ruimte voor nieuwe (gast)redacteuren!

Van de redactie

Naomi van den Broek

(4)

Artikelen

“ Geef me uw DNA, dan zal ik u zeggen wie u bent”

“Echt??”

Raoul CM Hennekam

Afd. Kindergeneeskunde, AMC, Amsterdam

Introductie

Er zijn weinig gebieden in de geneeskunde die de laatste decades zo zijn veranderd als de genetica. De toegenomen inzichten, de technische vooruitgang, en daardoor weer verder toegenomen inzichten: genetica is veranderd van een deelgebied dat zich bezig houdt met een beperkt deel van de geneeskunde tot een belangrijk onderdeel bij studies van ook veel voorkomende ziektebeelden die zich kunnen uitstrekken tot elke discipline binnen de geneeskunde.

Een volledig overzicht geven van alle veranderingen en alle mogelijkheden is in het bestek van een enkel artikel niet mogelijk. Daarom wordt hier slechts een globaal overzicht gegeven, om vooral inzicht te geven, en om een aantal problemen aan te stippen die op dit moment binnen de genetica spelen. Details en meer technisch onderbouwde uitleg van technieken zijn ruimschoots voor handen in de (inter-)nationale literatuur en leerboeken. Er valt niet aan te ontkomen om af en toe begrippen te han- teren. Een kort genetisch lexicon is daarom beschikbaar in "Genetische Kromspraak". Termen worden alleen daar uitgelegd, en daarom niet ook nog in de tekst zelf.

Chromosomen

De klassiek manier van chromosomenonderzoek is karyotypering waarbij de 46 chromosomen ieder apart zichtbaar gemaakt worden met een bandstructuur. De aanwezigheid of afwezigheid van zo’n bandje kon met redelijke zekerheid bepaald worden, vooral door ervaren analisten. Om inzicht te geven: een enkel bandje bevatte vaak 10

⁷

of 10

⁸

baseparen.

FISH kwam geleidelijk aan tot ontwikkeling begin 90er ja- ren, en was al een enorme sprong vooruit, want daarmee kon een in het laboratorium gemaakt stukje DNA zicht- baar gemaakt worden. Dat stukje paste als een sleutel op een slot op een specifiek stuk DNA van een chromo- soom. Het ontbreken van heel kleine stukjes DNA kon zo aangetoond worden. Maar wel alleen die stukjes waar de FISH probe op paste. Dus waren er enkele stukken van chromosomen die we behoorlijk precies konden bekijken, maar andere niet. Natuurlijk kozen we als stukken die we gedetailleerd bekeken die stukken, waarvan we wisten dat ze met relatief veel voorkomende syndromen gepaard gin- gen, zoals Prader-Willi syndroom en Williams syndroom.

In de praktijk deden we eerst een klassieke karyotypering,

en dan op geleide van wat we zagen bij de patiënt nog gericht FISH onderzoek.

Rond 2004 kwam de array CGH: het vergelijken van het DNA van een patiënt met DNA van een gezonde controle persoon, zodat verschillen goed zichtbaar gemaakt kun- nen worden. Aanvankelijk ging dat met grote stukken DNA tegelijk, zodat een heel klein stukje dat ontbrak niet opviel en we dat misten. Maar het werden steeds kleinere stukjes DNA van de patiënt die we met de con- trole persoon vergeleken en daardoor misten we steeds minder. In feite konden we hiermee van al het DNA van een persoon tenminste net zoveel zeggen als we vroeger van een klein stukje konden met FISH. De stukjes die we bekijken zijn nu ongeveer 104 baseparen groot. Duizend keer meer details dan bij een klassiek chromosomenon- derzoek! Geen wonder dat we veel meer afwijkingen vonden, en vinden, dan voorheen. De techniek was zo’n succes dat rond 2007-2008 alle cytogenetische laboratoria in Nederland overstapten op micro-arrays, die de klassieke manier van karyotypering vrijwel geheel verdreven. Er zijn nog wel redenen om de klassieke manier van onderzoek te gebruiken, bijvoorbeeld dragerschap van een transloca- tie, maar het is een kwestie van tijd voordat ook dat door DNA onderzoek verdreven is.

DNA

De grootste sprong in de genetische laboratorium onderzoe- ken is gemaakt in het DNA onderzoek. Het gewone DNA onderzoek wordt meestal Sanger sequencing of sangeren genoemd. Het kon mondjesmaat al wel eerder maar werd pas in de jaren 80 veel in de patiëntenzorg toegepast. We konden er één enkel gen per keer mee onderzoeken. Toen we de kinderziektes onder de knie hadden was de betrouw- baarheid groot, en dat is het nog steeds. Sanger sequencing is nog steeds de gouden standaard, maar je kunt je afvragen hoe lang dat nog zal duren.

Want rond 2009 leerden we andere manieren van het bepalen van de basevolgorde van ons DNA (het sequen- cen), die we nieuwe manieren noemden: Next Generation Sequencing. In de praktijk gebruiken we nu Whole Exoom Sequencen, dat meestal verkort wordt tot WES. In één experiment kunnen we hiermee alle coderende stukken DNA van een persoon bepalen. Dus base-paar voor base-paar.

Een verbetering van nog eens 10.000 keer ten opzichte van

micro-arrays! Nog sneller dan bij de micro-arrays heeft dit

(5)

Artikelen

een weg gevonden in de patiëntenzorg: in België werd al in

2009, binnen de zorg, onderzoek naar borstkanker aange- boden dat verricht werd door middel van WES, en in 2010 en 2011 startten vrijwel alle DNA laboratoria in Nederland er mee. Nederland loopt hierin voorop, zelfs wereldwijd gezien.

Dat is deels te danken aan een groep van onderzoekers uit 4 verschillende academische ziekenhuizen die er voor zorgden dat er onderling tussen de laboratoria goede afspraken werden gemaakt. Het is ook te danken aan de verzekeraars die toestonden dat vrij snel WES vergoed werd door hen. En het is deels te danken aan de Gezondheidsraad die aandacht besteedde aan WES en allerlei problemen er om heen en aan het veld adviezen gaf hoe er mee om te gaan. De snel dalende prijzen werkten natuurlijk ook mee, maar dat heeft in alle landen gespeeld.

De snelle en effectieve manier van het bepalen van de base-paar volgorde zorgde niet alleen voor versnelling in het bestaande onderzoek, maar maakte ook dat het toepas- singsgebied zich sterk uitbreidde. Dat laatste werd verder gestimuleerd door het inzicht dat vele frequent voorkomende ziektebeelden moeten bestaan uit series van weinig frequent voorkomende ziektebeelden, en dat die door middel van DNA technieken het meest effectief uit elkaar gehaald kun- nen worden. Cardiomyopathiën zijn een goed voorbeeld:

vroeger werden ze allemaal samen genomen onder 2 grote noemers, nu worden ze onderverdeeld in enkele tientallen aparte ziektebeelden, ieder met een eigen genetische ach- tergrond, beloop, en reactie op therapie. Pas nu beseffen we dat één op elke 6 patiënten die een academisch ziekenhuis binnenstapt, een zeldzame genetische aandoening heeft, en het zou best kunnen dat dit in feite nog een flinke onder- schatting is.

Targeted vs Untargeted

Men kan op twee essentieel verschillende manieren WES verrichten. De ene manier is dat je tevoren bedenkt in welke genen er afwijkingen zouden kunnen zitten bij een patiënt:

men noemt dit targeted. Dat doe je dan op basis van de ken- merken bij iemand. Als iemand staar heeft kies je alle genen uit die staar kunnen geven. Als iemand epilepsie heeft kies je alle genen die epilepsie kunnen geven, en als iemand een verstandelijke handicap heeft kies je alle genen die verstan- delijke handicap kunnen geven. Zo’n serie genen die gericht is op een bepaald verschijnsel bij een patiënt wordt een panel genoemd. Een panel kan klein zijn en bijvoorbeeld 10 genen bevatten, maar ook groot zijn, zoals verstandelijke handicap dat ~850 genen bevat. Het verrichten van WES met zo’n pa- nel is in feite goed te vergelijken met het verrichten van een groot aantal Sanger sequencing studies. De kans dat er iets bij gevonden wordt dat je liever niet had geweten (nevenbe- vinding) is erg klein (zie onder).

Bij untargeted onderzoek ligt dat heel anders. Dan kijk je naar alle eigenschappen van het DNA, zonder eerst de filter

te gebruiken die je in feite toepast als je iemands verschijn- selen leidend in je onderzoek laat zijn. Je kunt dus van alles tegenkomen. De kans op nevenbevindingen, bijvoorbeeld dat iemand een sterk verhoogde kans heeft op kanker of dementie, is erg groot. Untargeted onderzoek bij een enkel persoon wordt bijna nooit verricht omdat de meeste mensen het er over eens zijn dat je dan tegen grote ethische proble- men aan kunt lopen vanwege onbedoelde of niet te duiden bevindingen. Het wordt wel gebruikt via trio onderzoek. Een trio bestaat uit vader, moeder en kind, waarbij alleen het kind het probleem heeft waarvan je wilt onderzoeken wat de oorzaak er van is. Er wordt van uit gegaan dat de afwijking in het DNA wel bij het kind en niet bij de ouders aanwezig is. Er wordt WES bij alle drie gedaan; alle kenmerken die bij ouders aanwezig zijn worden weggestreept bij het kind. Dat gebeurt geautomatiseerd, dus niemand weet welke eigenschappen dit zijn. De kenmerken (varianten) in de WES die alleen het kind heeft, worden preciezer bekeken want die kunnen de verschijnselen bij het kind verklaren. Het aantal ervan varieert maar ligt meestal tussen 0-4 varianten bij een enkel trio. Er kunnen zich zo nog wel nevenbevindingen voordoen maar de kans erop is beperkt. Untargeted onderzoek wordt door sommigen beschouwd als onderdeel van patiëntenzorg.

Deze groep stelt dat het het enige onderzoek is wat men een patiënt nog kan bieden om achter de oorzaak van diens pro- blemen te komen. Anderen beschouwen het als onderdeel van research. Die groep redeneert dat je niet weet waarnaar je op zoek gaat, niet weet wat je vindt, en als je iets vindt, je eerst verder onderzoek moet doen voordat je weet wat de betekenis van je bevinding is.

Syndromen

Syndromen zijn altijd vastgesteld op basis van klinische her- kenning. Iemand zag twee of meer patiënten die in uiterlijk of aangeboren afwijkingen en soms ook in gedrag op elkaar leken, herkende dit, en schreef dit op in een wetenschap- pelijke publicatie. Anderen herkenden het beeld weer in hun eigen patiënten, en reageerden er op. Geleidelijk aan begon- nen we zo te begrijpen wat het syndroom inhield, gingen alle kenmerken in meer detail bestuderen, en na een tijd wisten we zelf, en daarmee onze patiënten en hun families, waar we aan toe waren als iemand dat syndroom had. Via micro- arrays en Sanger sequencing waren we toenemend in staat afwijkingen te vinden die de klinische diagnose bevestigden.

Het leek zo duidelijk…

Maar toen kwam WES, en daarmee het zoeken naar veran-

deringen in genen die we op basis van de kenmerken bij een

patiënt nooit onderzocht zouden hebben. En we vonden

wel degelijk ook veranderingen in genen die gewoonlijk een

goed herkenbaar syndroom geven, maar nu aanwezig waren

in mensen die daar in de verste verte niet op leken. Moeten

we nu zeggen dat dat toch nog het syndroom is dat we ken-

nen, en dat het syndroom dus veel breder en gevarieerder

(6)

Artikelen

is dan we altijd dachten? Of moeten we zeggen dat dit een ander syndroom is dat alleen met het bekende syndroom gemeen heeft dat het ook door veranderingen in dezelfde eigenschap veroorzaakt kan worden, en we in de tijd wel zullen begrijpen hoe het komt dat de kenmerken zo verschillend zijn? Het lijkt een vergezocht probleem maar in de praktijk is het schering en inslag. Het lijkt waarschijn- lijk dat beide manieren van redeneren juist kunnen zijn, en dat pas in de loop van de tijd duidelijk zal worden welke redenering in welke situatie het beste klopt. De leidraad die bijna iedereen hierin neemt is de patiënt: de informa- tie die gegeven wordt aan een patiënt (en diens familie) moet juist zijn en op die patiënt van toepassing zijn. Dat is meer dan alleen semantiek: als iemand een variant in zijn of haar DNA heeft die past bij een syndroom dat gepaard gaat met kanker, en waarvoor bijvoorbeeld een heel surveillance programma bestaat, dan maakt het een groot verschil als de variant in deze persoon helemaal niet gepaard gaat met kanker. Het betekent dat de informatie die we geleerd hebben in de loop der jaren over syndro- men, met de nodige voorzichtigheid toegepast wordt in de patiëntenzorg: die informatie kan wel eens niet klop- pen, en patiënten schaden als we die wel als vaststaand aan hen doorgeven.

Variatie

Het vinden van een mutatie in iemands DNA maakt dat we kennis hebben gekregen wat dit voor die persoon betekent en wat we kunnen verwachten. Daar schuilt wel een gevaar in: het gevaar dat we vergeten dat iemands gezondheid en functioneren niet bepaald wordt door alleen die variant in een enkel gen. Het wordt ook bepaald door al die andere genen die iemand heeft, en de variatie die daarin voorkomt.

Vandaar dat binnen een familie met Marfan syndroom de ene aangedane persoon al op jonge leeftijd de progressie in zijn scoliose moet laten stoppen met het vastzetten van de wervels, en nog voor het 18e jaar een prothese in de aorta heeft, en het andere familielid op veel latere leeftijd nog nauwelijks last heeft. Variatie kan, mede afhankelijk van het ziektebeeld, enorm zijn. Het betekent dat we nog steeds moeten nagaan wat de betekenis van een bepaalde variant is bij elke persoon, en fenotypering onverminderd noodza- kelijk blijft. Het kan wel veel gerichter gedaan worden, en erg invasieve of anderszins vervelende onderzoeken kunnen wellicht weggelaten worden. Er is dus wel degelijk winst.

Wellicht komt er een tijd dat we nog veel meer weten van iemands genoom, en we ook vele varianten begrijpen en de onderlinge samenhang van de eiwitten die ze maken.

Dan kunnen we wellicht wel tevoren goed bepalen wat een enkele mutatie bij die persoon betekent, louter op basis van het DNA onderzoek. De complexiteit van zulke analyses is echter enorm, ook al omdat het aflezen van ons DNA ook weer onder invloed staat van invloeden van buitenaf

(“epigenetica”, zoals bijvoorbeeld imprinting). Het gaat nog minstens vele tientallen jaren duren voor we zover zijn.

Genotype eerst of fenotype eerst

Er wordt in Nederland en daarbuiten door genetici en anderen betoogd dat we in de huidige tijd beter eerst iemands genotype kunnen bepalen en daarna pas diens fenotype. De prijs van WES begint zo laag te liggen dat het verantwoord wordt om dat eerst te doen, omdat het onderzoek daarna veel beperkter en gerichter kan zijn, en daarmee ook veel goedkoper. Deze redenering klopt. Toch zitten er addertjes onder het gras. Stel dat er een patiënt is met een verstandelijke handicap. De patiënt ziet er ook bijzonder uit. Er wordt niet eerst een onderzoek gedaan of gekeken wat de patiënt zou kunnen hebben, maar direct wordt een WES gedaan door middel van een panel van genen gericht op verstandelijke handicap. Er wordt een variant in een gen gevonden dat een bepaald syndroom kan veroorzaken. Daarna gaat men naar de patiënt toe.

De kans is levensgroot dat op dat moment een enorme bias ontstaat in de beoordeling van de patiënt, en dat het beoordelen van de kenmerken bij de patiënt beperkt blijft tot de kenmerken waarvan we weten dat die bij het syndroom voorkomen. Dat maakt dat de kans dat hiermee fouten gemaakt worden ook erg groot is. Een tweede addertje is het feit dat we geregeld varianten in genen vin- den via WES die we nog niet eerder tegenkwamen. Is die bevinding dan een onschuldige variant, zonder klinische betekenis, of toch de verklaring van de kenmerken bij de patiënt? Door de eerder genoemde bias is het bepalen van de betekenis van de bevinding moeilijk. Maar als een patiënt tevoren onderzocht is, men een aantal mogelijke diagnoses heeft genoteerd, en daarna een variant vindt die past bij een van die diagnoses, kan men vrijwel zeker zijn dat het klopt, omdat de eerste beoordeling onbevoor- oordeeld was.

Het is te verwachten dat het voorlopig verstandig blijft eerst het fenotype te bepalen en daarna pas het genoty- pe. Dat duurt net zo lang tot we veel meer ervaring opge- bouwd hebben dan we nu hebben, en het probleem van het niet herkennen van de betekenis van een bevinding bij WES maar weinig meer voorkomt. Als we zover zijn kan bij onderzoek wel gestart worden met het genotype. Dat tijdstip zal verschillend zijn voor de verschillende vakge- bieden, maar kan gerust nog 10-20 jaar duren. Voor een moeilijk en ongehoord gevarieerd vakgebied dat zich be- zig houdt met verstandelijke handicap duurt het misschien nog wel wat langer.

Nevenbevindingen

Als een DNA onderzoek verricht wordt door middel van

WES, wordt dat verricht omdat de persoon van wie het

materiaal afkomstig is, een probleem heeft waarvan men

(7)

Artikelen

de oorzaak wil achterhalen. Maar er bestaat een kans

dat men bij WES een verandering vindt in een gen dat helemaal niets met het probleem van de patiënt te maken heeft, maar dat men door toeval ook in dat gen een ver- andering vindt. Dat wordt een nevenbevinding genoemd.

Nevenbevindingen zijn er altijd geweest. Nevenbevindingen zijn ook niet altijd te voorkomen. Als een arts bij iemand naar de longen gaat luisteren omdat er een luchtwegpro- bleem is, maar dan op de huid een afwijking ziet die bij een melanoom past, is dat een nevenbevinding. Het hoort bij goede zorg om daar actie op te ondernemen.

De kans op nevenbevindingen bij WES is verschillend: bij het gebruik van panels gericht op een (relatief beperkt) aantal genen is die kans klein. Bij untargeted WES bij een enkele persoon is de kans erg groot, en bij een trio ligt die kans daar ergens tussenin.

Nevenbevindingen kunnen op verschillende manieren inge- deeld worden. Een indeling is die in nevenbevindingen met een zekere betekenis en die met een onzekere betekenis. Als een nevenbevinding met zekerheid wijst op een sterk ver- hoogde kans op een belangrijke aandoening is dat natuurlijk erg vervelend. Maar minstens zo vervelend is als er een bevin- ding is waarvan onzeker is of het nu wel of niet een betekenis heeft (“men vreest het meest wat men niet weet”).

Een andere manier van indelen is in nevenbevindingen wijzend op belangrijke gezondheidsproblemen waarvoor behandeling of preventie mogelijk is, nevenbevindingen die wijzen op onbehandelbare aandoeningen, en nevenbevin- dingen die wijzen op weinig belangrijke aandoeningen. Alle genetische centra in Nederland zijn het er over eens dat het zinloos is standaard informatie over onbehandelbare aandoe- ningen aan patiënten door te geven. Er wordt verschillend over gedacht hoe om te gaan met een specifiek verzoek van een patiënt om toch ook die informatie te krijgen. Ook informatie over weinig belangrijke aandoeningen wordt niet doorgegeven. Maar die over behandelbare aandoeningen wel. Een toenemend aantal genetische centra zegt tevoren tegen patiënten dat ze dit soort informatie zullen gaan door- geven aan hen; als patiënten die informatie toch niet willen weten, wordt het onderzoek niet ingezet. Dit doet men om te voorkomen dat de behandelaar in een onmogelijke positie terecht komt: de behandelaar weet dan van een belangrijk gezondheidsprobleem bij de patiënt, maar mag dat niet ver- tellen en er in het handelen ook geen rekening mee houden.

Dan wordt goede zorg verlenen wel erg moeilijk.

De Gezondheidsraad realiseerde zich dat nevenbevindin- gen een toenemend probleem vormen, met name omdat de techniek toestaat niet alleen gericht naar een patiënt te kijken maar ook screenend. Naast WES is bijvoorbeeld

de toename van MRI onderzoekingen voor allerlei klach- ten te noemen, waarbij geregeld zelfs een total body MRI gemaakt wordt. Dan zijn nevenbevindingen, met zekere en minstens zo vaak met een onzekere betekenis, heel gewoon. De raad schreef een rapport dat aangeeft hoe het best hiermee omgegaan kan worden, en dat stemt overeen met de wijze waarop de genetische centra in Nederland dit doen. Het rapport beveelt aan om een commissie in het le- ven te roepen in elk academisch centrum die behandelaars kan adviseren hoe met specifieke nevenbevindingen om te gaan in de patiëntenzorg. Veel academische centra hebben inmiddels zo’n commissie.

De Toekomst

Betrouwbare glazen bollen zijn nog steeds niet te koop.

Maar het is niet moeilijk te voorspellen dat de toepassingen van de nieuwe DNA technieken en toegenomen kennis en inzicht in het belang van genen voor allerlei menselijke kenmerken en ziektes zullen toenemen. Het vaststellen van oorzaken van verstandelijke handicap zal toenemen, maar we zullen ook toenemend gaan beseffen dat die ene afwij- kende eigenschap nog maar een stukje van het verhaal is, en we ook naar andere eigenschappen en naar niet-erfelijk bepaalde invloeden moeten kijken. We zullen daarbij niet alleen naar de coderende stukken van genen in ons DNA kijken (exonen) maar ook naar de stukken daartussen die tot een gen behoren (intronen), en de stukken DNA tussen de genen in. Vooral van onderzoek van dat laatste verwacht ik erg veel. We zullen wellicht er zelfs toe overgaan dat het gehele genoom van een persoon digitaal te raadplegen is, ook wanneer de arts overweegt om een medicatie voor een longontsteking voor te schrijven. Tenslotte zijn er redenen waarom de een wel en de ander niet zo goed op een medi- catie reageert. Voor problemen als epilepsie verwacht ik dat dit zelfs op relatief korte termijn al zal gaan spelen.

Er wordt veel gepubliceerd over “personal medicine”

(deze term wisselt elke paar jaar afhankelijk van wat en vogue is). Kennis van de genetica en toepassing van technieken die toelaten iemands “liability to disease”

te bepalen, zullen erg belangrijke factoren zijn om zorg toe te snijden tot de best mogelijke voor die persoon.

Het zal de zorg zeer ten goede komen. Maar er bestaat

ook het gevaar dat dit een alles overheersende rol gaat

krijgen. De sinus beweging die speelt in de loop der tijden

tussen Nature en Nurture, is op dit moment wel heel erg

uitgeslagen richting Nature. Dat klopt niet. Voldoende

aandacht aan omgevingsfactoren en de invloed die eigen

handelen heeft in zorg mag niet ontbreken. Het staat niet

in iemands DNA dat het soms essentieel is een arm om

iemand heen te slaan, en dat dit minstens zo belangrijk

kan zijn als een erfelijke eigenschap. Binnen de zorg voor

mensen met een verstandelijke handicap kunnen AVG’s

gelukkig hiervoor zorgen. 

(8)

Artikelen

Genetische Kromspraak

- DNA: een DNA molecuul bestaat uit twee lange stren-

gen van nucleotiden (zie onder), die in de vorm van een dubbele helix in elkaar vervlochten zijn. De twee strengen zijn met elkaar verbonden via zogenaamde baseparen, die steeds twee tegenover elkaar liggende nucleotiden verbinden. Het DNA bestaat uit exonen en intronen. Een exon vormt een stukje DNA in een gen wat vertaald zal worden naar mRNA wat weer de code vormt voor aminozuren; een groep aminozuren samen vormen een eiwit. Introns zijn delen van een gen die niet in het mRNA terecht komen en waar dus ook geen eiwit uit gemaakt wordt. Alle exonen samen (=het exoom) maakt

~1.5% uit van het hele genoom.

- Nucleotiden: er bestaan in het DNA vier verschillende

nucleotiden met de basen adenine, thymine, guanine en cytosine, die afgekort worden met de letters A, T, G en C.

- Aminozuren en eiwitten: drie nucleotiden paren in het

DNA vormen samen 1 aminozuur. Aminozuren vormen de bouwstof van eiwitten.

- Namen van eiwitten: deze kunnen lijken op de naam

het van gen, zoals het gen NF1 dat codeert voor het eiwit Neurofibromin, maar ook volstrekt anders zijn zoals het gen NF2 codeert voor het eiwit Merlin. Een eiwit- naam bij de mens begint met een hoofdletter. Eiwitna- men in dieren doen dat niet.

- Genen: zijn onderdeel van chromosomen en zijn opge-

bouwd uit stukken DNA. Een gen vormt de code voor een eiwit en soms ook varianten van dat eiwit.

- Namen van genen: deze worden bepaald door een apart

comité ( HUGO Gene Nomenclature Committee; http://

www.genenames.org/). Als een gen van een mens bedoeld wordt, wordt het in Italic en in hoofdletters geschreven.

Gen namen van dieren staan in Italic en kleine letters.

- Genotype: de DNA volgorde (sequentie) van al het DNA

of van een specifiek deel van het DNA. Het kan gaan om al het DNA van een persoon, maar ook van een orgaan, weefsel, of cellen van die persoon. Binnen het genotype valt zowel het DNA dat in de celkern zit als het mito- chondriale DNA.

- Fenotype: alle kenmerken van de gehele lichaamsbouw,

of van een orgaan, weefsel of cellen van een persoon met de daarbij behorende functies. Het fenotype is de tegenhanger van het genotype.

- Penetrantie: de mate waarin het genotype tot uiting

komt in het te verwachten fenotype. Penetrantie is vaak leeftijdsafhankelijk, dus een persoon met een bepaald genotype kan geleidelijk aan het verwachte fenotype gaan tonen. Bijvoorbeeld; bij NF1 hebben kinderen vaak een paar café-au-lait vlekken maar ze krijgen er in de loop van de jaren meer, en kunnen ook later de andere kenmerken krijgen zoals de neurofibromen.

- Expressie: de ernst van het fenotype. Bijvoorbeeld; NF1

kan bij een kind terug te vinden zijn in alle kenmerken van de aandoening, maar bij een ouder alleen terugge- vonden worden via nauwkeurig onderzoek waarbij men slechts een enkele café-au-lait vlek vindt.

- Epigenetica: veranderingen in de functie van een gen

zonder dat het DNA veranderd is (dus zonder dat in het gen een mutatie optreedt). Deze veranderingen kunnen veroorzaakt worden door invloeden van andere genen, of door invloeden van buitenaf. Meestal zijn het veran- deringen die weer opnieuw veranderd kunnen worden.

Een bekend mechanisme is methylatie van genen.

- Imprinting: een bepaald gen of een bepaalde variant

van een gen komt alleen tot expressie in het fenotype (is dus actief) als het van een specifieke ouder afkomstig is (bijvoorbeeld moeder). Bekende ziektebeelden waar imprinting een rol bij speelt zijn Prader-Willi syndroom, Angelman syndroom en Beckwith-Wiedemann syn- droom. Een belangrijk mechanisme dat dit kan veroorza- ken is methylatie.

- Methylatie: het koppelen van een methylgroep (CH3-

groep) aan een DNA molecuul. Hierdoor verandert de structuur van het DNA zo, dat het niet meer af te lezen wordt. Het is zo een regelmechanisme dat sommige genen ‘aan’ laat zijn en andere ‘uit’.

- Kiemcellijn mutatie: een mutatie die voorkomt in alle

cellen van het lichaam inclusief eicellen/zaadcellen. De mutatie is hierdoor overerfbaar en kan doorgegeven worden aan kinderen.

- Somatische mutatie: een mutatie die voorkomt in een

of meer cellen van het lichaam maar niet in eicel/zaadcel.

De mutatie is hierdoor niet overerfbaar, en zal niet door-

gegeven worden aan kinderen. Bijvoorbeeld: DNA in een

cel krijgt een mutatie gedurende het leven, maakt dat de

cel maligne wordt, en zo een tumor vormt.

(9)

Artikelen

Jaargang 33 - nr. 1 Juni 2015 - De novo mutatie: een mutatie in zaadcel of eicel die bij

een persoon is begonnen, dus niet aanwezig is bij een van de ouders en niet overgeërfd is. De kans dat ouders een tweede kind krijgen met dezelfde mutatie is niet verhoogd. Een uitzondering hierop is als er sprake is van gonadaal mozaïcisme (zie hieronder). De persoon met de mutatie zelf kan het gen wel aan kinderen doorge- ven. Bijvoorbeeld: NF2 mutaties zijn voor 50% de novo, dus in de helft van de personen met neurofibromatosis type 2 (NF2) is de familie anamnese positief en de helft negatief.

- SNP: SNP (spreek uit: snip) staat voor Single Nucleotide

Polymorphisme, en geeft aan dat een enkel nucleotide een verandering heeft ondergaan. Een SNP kan bij iemand ontstaan of kan overgeërfd zijn van een ouder.

Een SNP in een gen die een verandering veroorzaakt in het fenotype wordt een mutatie genoemd. Elk mens heeft naar schatting 5 miljoen SNPs. De term SNP wordt gebruikt om een verandering aan te geven die geen bekende verandering in het fenotype geeft. SNPs wor- den meestal gebruikt voor wetenschappelijk onderzoek.

Maar er zijn ook SNPs die aangeven hoe iemand bijvoor- beeld op een medicatie reageert. Zo’n SNP zal waar- schijnlijk wel een gevolg hebben voor iemands fenotype maar we weten dan niet hoe.

- Mozaïcisme: een mutatie die niet aanwezig is in alle

weefsels van een persoon, maar alleen in een deel van de cellen. Bijvoorbeeld: bij 30% van de mensen met NF2 kunnen de mutaties alleen aangetoond in het aange- dane weefsel en niet in bloed.

- Gonadaal mozaïcisme: een mutatie die niet aanwezig

is in alle weefsels van een persoon, maar wel in (een deel van) de eicellen of zaadcellen. Ondanks dat de persoon niet de kenmerken (het fenotype) toont dat bij de mu- tatie hoort, kan deze persoon met gonadaal mozaïcisme de mutatie wel doorgeven aan kinderen. Die kinderen hebben dan de mutatie wel in alle lichaamscellen, en to- nen dus het fenotype. Bij gonadaal mozaïcisme kan een ouder de mutatie doorgeven aan meer dan een kind, dus er bestaat een kans op herhaling. Vaak is die kans ongeveer 1% maar bij sommige ziektebeelden weten we dat het hoger ligt. Bijvoorbeeld: in tubereuze sclerose bedraagt de kans 6%.

- Syndroom: een patroon van afwijkingen waarvan men

weet of verwacht dat het dezelfde oorzaak heeft en waarvan er tenminste één de lichaamsbouw verstoort.

- Namen van syndromen: deze kunnen samenhangen

met de naam van het gen dat het syndroom veroorzaakt (bijvoorbeeld: mutaties in NF1 veroorzaken Neurofibro-

matose type 1 =NF1), maar kunnen ook helemaal ver- schillend zijn (bijvoorbeeld: mutaties in CREBBP veroorza- ken Rubinstein-Taybi syndroom = RSTS).

- Tumor predispositie syndroom: een syndroom waarbij

een mutatie in de kiemcellijn (zie boven) leidt tot een verhoogde kans (meestal >5%) om een tumor te ontwik- kelen die bij dit syndroom past.

- Microdeletie syndromen: een aandoening veroor-

zaakt door het ontbreken (deletie) van een deel van een chromosoom , dat zo klein is dat het onder de lichtmi- croscoop niet te zien is. Bijvoorbeeld: zowel NF1 als NF2 kunnen veroorzaakt worden door het ontbreken van een klein deel van het chromosoom waar respectievelijk NF1 of NF2 gelegen is.

- CNV: dit staat voor copy number variation, wat inhoudt

dat er een stuk DNA ontbreekt of teveel is. Microdeleties zijn dus ook CNVs, maar dan wel met bekende gevolgen voor het fenotype. CNVs worden ook gevonden zonder dat ze in een bekend gen liggen maar bijvoorbeeld een associatie laten zien met ziektebeeld zoals autisme. De normale variatie tussen mensen wordt naar alle waarschijn- lijkheid ook grotendeels veroorzaakt door CNVs.

- Karyotypering: het bepalen van een overzicht van de

23 chromosomenparen. Alleen relatief grote chromo- soomafwijkingen kunnen hierop gezien worden.

- Array-CGH: karyotypering waarbij het DNA van een

patiënt wordt vergeleken met dat van een gezonde controle; hierdoor kunnen ook het ontbreken (deleties) of verdubbelingen (duplicaties) van zeer kleine stukjes chromosoom opgespoord worden.

- Next-generation sequencing: een methode van

bepalen van de DNA volgorde bij een persoon waarbij een groot aantal baseparen snel bepaald kan worden, binnen redelijke termijn en voor acceptabele kosten. Er zijn in feite op dit moment twee vormen: whole exome sequencing en whole genome sequencing (zie onder).

- Whole exome sequencing (WES): een methode van

bepalen van de DNA volgorde bij een persoon waarbij alleen de delen van het DNA die coderen voor eiwit- ten (exonen) bepaald worden. De andere delen van het genoom die niet voor eiwit coderen zoals de intronen en het DNA tussen de genen in, wordt niet bepaald.

- Whole genome sequencing: een methode van be-

palen van de DNA volgorde bij een persoon waarbij de

basepaar volgorde van alle DNA (het gehele genoom)

bepaald wordt. 

(10)

Artikelen

“To swab or not to swab: no longer the question!”

Mozaïcisme in het

Cornelia de Lange syndroom

Sylvia Huisman

^1,2

, AVG en promovendus Bert Redeker

³

, moleculair geneticus

Raoul Hennekam

¹

, kinderarts-klinisch geneticus

Samenvatting

In 35-45% van de mensen met Cornelia de Lange syndroom (CdLS) lukte het tot voor kort niet om een van de bekende mutaties in bloedcellen aan te tonen.

Onze hypothese was dat dat veroorzaakt kan worden door mozaïcisme. We onderzochten daartoe het aantal mutaties in wangslijmvliescellen bij mensen met CdLS.

Ouders maakten wangslijmvlies uitstrijkjes van 8 men- sen met een mutatie in een van de genen voor CdLS en 13 mutatie negatieve mensen met CdLS. In alle 8 in bloedcellen positieve mensen met CdLS kon dezelfde mutatie worden teruggevonden in wangslijmvliescel- len. In 10/13 mensen zonder een mutatie in bloedcel- len werd een mutatie in wangslijmvliescellen aange- toond. We concludeerden dat somatisch mozaïcisme vaak voorkomt en dat een wangslijmvliesuitstrijkje de opbrengst van de DNA diagnostiek bij mensen met een klinische CdLS diagnose sterk verbetert.

Abstract

In 35-45% of individuals with Cornelia de Lange syndrome (CdLS) mutations in all causative genes could not be detected in lymphocytes. We hypothesised that mosaicism might explain this. Therefore, we investi- gated the frequency of mutations in buccal cells of CdLS individuals. Parents performed buccal swabs in 8 mutation positive CdLS individuals and in 13 mutation negative individuals. In all 8 mutation positive indivi- duals the mutation was confirmed in buccal cells. In 10/13 tested individuals without detectable mutations in lymphocytes, a mutation could be detected in buccal cells. We concluded that somatic mosaicism is frequent and that buccal swabs improve molecular analysis of clinically diagnosed CdLS individuals.

AVG’s worden regelmatig geconfronteerd met complexe vra- gen bij mensen met het Cornelia de Lange syndroom (CdLS).

Syndroomspecifieke informatie over diagnostiek en medische begeleiding is voor deze specialist dan ook onontbeerlijk. In het December TAVG nummer van 2013 werd het Cornelia de Lange Syndroom in de rubriek Syndromen besproken door Verhagen J.M.A. et al..

¹

Afgelopen jaar publiceerden

wij een artikel dat ook over dit syndroom ging: High rate of mosaicism in individuals with Cornelia de Lange syndrome.

²

Het onderzoek vond plaats in het kader van mijn promo- tieonderzoek ‘CoDeLaGe’ over zelfverwondend gedrag bij mensen met CdLS, waarin ik lichamelijke, gedragsmatige en genetische determinanten onderzoek. Hoe het aantonen van mozaïcisme nieuwe mogelijkheden voor diagnostiek biedt, maar ook nieuwe vragen opwerpt over CdLS genotype- phenotype relaties vertel ik u graag.

Introductie

Bij ongeveer 55-65% van de mensen met een klinische diag- nose “CdLS” werd tot recent een genmutatie gevonden (50- 60% NIPBL mutatie, ongeveer 5% SMC1A, SMC3, RAD21, HDAC8 mutatie).

^2-8

Oftewel: in 35-45% leverde onderzoek in DNA uit lymfocyten geen bevestiging op. We verrichtten toen aanvullend whole exome sequencing bij mensen met CdLS bij wie de 5 bekende genen geen mutaties lieten zien, maar dit leverde geen afwijkingen op. Onze hypothese was dat dit veroorzaakt werd door mozaïcisme: de mutaties zijn niet aantoonbaar in lymfocyten, maar wel in andere weef- sels. We redeneerden dat we wellicht mutaties in bekende genen zouden kunnen vinden in andere weefsels. Het ge- makkelijkst beschikbaar waren wangslijmvliescellen, want het afnemen ervan is als het afnemen van een mondkweek. We wilden daarmee de genetische diagnostiek verbeteren.

Methode

Patiëntverzameling

We maakten gebruik van een groep van 39 mensen met CdLS die eerder beschreven waren

⁹

,waaraan we 5 andere mensen met CdLS toevoegden. In deze totale groep van 44 mensen hadden 25 mensen een mutatie in NIPBL, 2 in SMC1A en niemand een mutatie in de andere genen die CdLS kunnen veroorzaken (SMC3, RAD21, HDAC8) (‘total

1 Afdeling Translationele Genetica, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland

2 Prinsenstichting, Purmerend, Nederland

3 Afdeling DNA diagnostiek, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederland

Correspondentie naar: s.a.huisman@amc.uva.nl

(11)

Artikelen

mutation rate’ 66%). Eerst checkten we of we sowieso wel mutaties in wangslijmvliescellen kunnen vinden. We vroegen vertegenwoordigers van 8 CdLS mensen met een NIPBL mutatie en 2 mensen met een SMC1A mutatie om mee te doen. Zij stemden allen toe. Verder benaderden we verte- genwoordigers van de 17 mensen bij wie geen mutaties in de 5 bekende genen kon worden aangetoond; 14 stemden in mee te doen. We stuurden iedereen een wanguitstrijksetje om bij hun kind wangslijmvliescellen af te nemen en terug te sturen naar het AMC.

Severity scores

We wilden nagaan of er wellicht een verschil was in ernst tussen degenen die wel en die niet een mutatie hadden, of die een mozaïcisme voor een mutatie hadden. De zoge- naamde ‘severity score’ is een maat voor de ernst van de verschijnselen (groei, reductie defecten van ledematen, gelaatskenmerken, IQ). Die was bij de 39 mensen uit het eerdere artikel al bepaald, en we deden hetzelfde bij de 5 die we toevoegden.

Resultaten

We ontvingen van 22 mensen een wangslijmvliesuitstrijkje.

Van 21 mensen kon voldoende DNA worden verkregen, bij 1 leverde ook een 2e setje onvoldoende DNA op. In de uitstrijk- jes van de 8 mensen van wie we al wisten dat ze een mutatie in NIPBL of in SMC1A hadden via het bloedonderzoek, werd bij allen dezelfde mutatie in wangslijmvliescellen aangetoond.

Dus mutaties waren hierin te vinden. Bij 10 van de 13 mensen die in bloed geen aantoonbare mutatie hadden van een van de genen die CdLS kunnen geven, werd wel een NIPBL mutatie in wangslijmvlies aangetoond. Om uit te sluiten dat NIPBL mutaties in wangslijmvliescellen voorkomen zonder dat sprake is van CdLS werd ook het wangslijmvlies van 3 gezonde controle personen onderzocht: er werd geen NIPBL mutatie gevonden. De wangslijmvlies mutaties konden niet in de lymfocyten worden teruggevonden, ook niet als we er gericht naar zochten. Bij 3 mensen vonden we ook in wang- slijmvliescellen geen mutatie. We vergeleken de severity score bij de drie groepen (een mutatie in bloed, een mutatie alleen

in wangslijmvlies, en geen mutatie): er was geen belangrijk verschil tussen de groepen, maar de aantallen waren klein.

Discussie

De studie liet een verrassend groot aantal mensen zien met een mutatie alleen in wangslijmvliescellen en niet in lymfo- cyten (mosaïcism rate 10/44 = 23%). Dat stelt ons wel weer voor een aantal nieuwe vragen: wat is de oorzaak hiervan?

Biedt het nieuwe aanknopingspunten voor de pathogenese?

Is dit alleen voor CdLS zo, of ook voor andere syndromen?

We hebben gespeculeerd over mogelijke mechanismen, zoals het ontstaan van de mutaties (kort) na fertilisatie en niet in kiemcellen, het verdwijnen van mutaties in lymfocyten door het ‘terugdraaien’ van de mutatie (‘reversion’), of een selectie tegen de mutante cellen (in dit geval lymfocyten). Omdat we geen belangrijk verschil vonden in ernst tussen mensen met een mozaïcisme en een mutatie in lymfocyten, achten we een somatische mutatie niet waarschijnlijk. ‘Reversion’

wordt maar zelden aangetoond -eigenlijk vooral in huidaa- ndoeningen, omdat we het daarbij zo goed kunnen zien-, maar zou wel kunnen. En selectie tegen mutante lymfocyten is mogelijk, zolang de selectie zich beperkt tot mutante lym- focyten en niet in andere gemakkelijk te verkrijgen weefsels.

We kennen voorlopig de oorzaak van het mozaïcisme niet, maar samen met Duitse collega’s (die in een eigen serie CdLS patiënten hetzelfde als wij vonden) zijn we bezig dit nader te onderzoeken. Ook bij een groep mensen met Rubinstein- Taybi syndroom, bij wie ook niet bij iedereen een mutatie in bloed kan worden gevonden, loopt wangslijmvliesonderzoek.

Het aantonen van mozaïcisme laat een toename toe in het aantal bevestigde diagnoses van 66% naar 84%. Zo’n moleculaire bevestiging van de klinische diagnose is vooral van belang voor genetic counseling. Daarnaast is het cruciaal voor het bestuderen van genotype-phenotype relaties en het leren begrijpen van de pathogenese van syndromen.

Het aantonen van mozaïcisme heeft een belangrijke meer- waarde voor verbeterde diagnostiek. Via een wangslijmvlie- suitstrijkje kan op een betrouwbare en weinig belastende manier DNA uit wangslijmvliescellen worden verkregen. Het Mutatie in

wangslijmvlies

Geen mutatie in

wangslijmvlies Totaal

Mutatie in bloed

aantoonbaar 8 0 8

Geen mutatie in bloed

aantoonbaar 10 3 13

Totaal 18 3 21

Tabel 1: Aantal mutaties in wangslijmvlies- versus bloedcellen

(12)

Artikelen

afnemen van een wangslijmvliesuitstrijkje tegelijkertijd met een bloedafname maakt moleculaire analyse beter mogelijk en verbetert daarmee de opbrengst van de diagnostiek bij mensen met een klinische CdLS diagnose.

Handreiking voor de praktijk

Heeft u patiënten met een klinische CdLS diagnose zonder mutatie bevestiging? Dan is het het overwegen waard om met een wangslijmvlies uitstrijkje de diagnose te bevesti- gen. CdLS DNA onderzoek vindt in Nederland plaats in het AMC. Wangslijmvliessetjes kunnen worden opgevraagd bij het DNA lab aldaar. Het onderzoek valt onder reguliere patiëntenzorg en wordt vergoed door de ziektekostenver- zekeraar.

Moments of excitement

We hadden eerst geprobeerd of we met whole exome sequencing veranderingen in nieuwe genen konden vinden bij mensen die negatief waren voor alle 5 CdLS genen, en waren uiteraard teleurgesteld toen we niets vonden. Toen bedachten we dat we wellicht in het verkeerde weefsel keken en er mozaïcisme was. Kort nadat de eerste mouth swabs voor analyse naar het DNA lab waren gegaan, wer- den we al gebeld dat er in het eerste uitstrijkje een mutatie was gevonden! En daarna volgden spoedig de grote groep andere positieve resultaten. Onze hypothese klopte! Dat was een behoorlijk bijzondere bevinding en we hebben het in een mum van tijd kunnen publiceren.

²

Inmiddels is bij een aanzienlijk aantal andere mensen alsnog de CdLS diagnose moleculair bevestigd. Het laboratorium meldde dat verwijzend artsen het wangslijmvlies onderzoek in de diagnostiek hebben opgenomen.

Dank aan

We zijn de mensen met CdLS en hun families zeer erken- telijk voor het doneren van samples en klinische gegevens.

Ook de verwijzende artsen en de Nederlandse CdLS vereni- ging voor hun medewerking, en de Prinsenstichting en het AMC voor hun ondersteuning.

Financiering

De studie werd mede mogelijk gemaakt door de Prinsen- stichting en het AMC.

Belangenverstrengeling

Geen

Eerder gepubliceerd

Het originele artikel werd in 2013 geplaatst in het Journal of Medical Genetics (zie ref 2 referentielijst).

Referenties

1. Verhagen JMA, Nabhadizadeh A, Zuijdam J, Maat-Kie- vit A, Thijssen JL. Corneliadelangesyndroom: molecu-

laire, klinische en begeleidings aspecten. TAVG 2013;

1:6-9.

2. Huisman SA, Redeker EJ, Maas SM, Mannens MM, Hennekam RC. High rate of mosaicism in individu- als with Cornelia de Lange syndrome. J Med Genet 2013;50(5):339-44.

3. Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, Gil-Rodriguez C, Arnedo M, Loeys B, Kline AD, Wilson M, Lillquist K, Siu V, Ramos FJ, Musio A, Jackson LS, Dorsett D, Krantz ID. Mutations in cohesin complex members Smc3 and Smc1a cause a mild vari- ant of Cornelia De Lange syndrome with predominant mental retardation. Am J Hum Genet 2007;80:485–94.

4. Deardorff MA, Bando M, Nakato R, Watrin E, Itoh T, Minamino M, Saitoh K, Komata M, Katou Y, Clark D, Cole KE, De BE, Decroos C, Di DN, Ernst S, Francey LJ, Gyftodimou Y, Hirashima K, Hullings M, Ishikawa Y, Jau- lin C, Kaur M, Kiyono T, Lombardi PM, Magnaghi-Jaulin L, Mortier GR, Nozaki N, Petersen MB, Seimiya H, Siu VM, Suzuki Y, Takagaki K, Wilde JJ, Willems PJ, Prigent C, Gillessen-Kaesbach G, Christianson DW, Kaiser FJ, Jackson LG, Hirota T, Krantz ID, Shirahige K. Hdac8 mutations in Cornelia De Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle. Nature 2012;489:313–17.

5. Deardorff MA, Wilde JJ, Albrecht M, Dickinson E, Tennstedt S, Braunholz D, Monnich M, Yan Y, Xu W, Gil-Rodriguez MC, Clark D, Hakonarson H, Halbach S, Michelis LD, Rampuria A, Rossier E, Spranger S, Van ML, Lynch SA, Gillessen-Kaesbach G, Ludecke HJ, Ramsay RG, Mckay MJ, Krantz ID, Xu H, Horsfield JA, Kaiser FJ. Rad21 mutations cause a human cohesinopa- thy. Am J Hum Genet 2012;90:1014–27.

6. Krantz ID, Mccallum J, Descipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D, Jukofsky L, Wasserman N, Bottani A, Morris CA, Nowaczyk MJ, Toriello H, Bamshad MJ, Carey JC, Rappaport E, Kawauchi S, Lander AD, Calof AL, Li HH, Devoto M, Jackson LG. Cornelia De Lange syndrome is caused by mutations in Nipbl, the human homo- log of drosophila melanogaster nipped-B. Nat Genet 2004;36:631–5.

7. Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, Vezzoni P, Larizza L. X-linked cornelia De Lange syndrome owing to Smc1l1 mutations. Nat Genet 2006;38:528–30.

8. Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ, Strachan T. Nipbl, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly nipped-B, is mutated in Cornelia De Lange syndrome. Nat Genet 2004;36:636–41.

9. Bhuiyan ZA, Klein M, Hammond P, Van HA, Mannens

MM, Van Berckelaer-Onnes I, Hennekam RC. Genoty-

pe-phenotype correlations of 39 patients with Cornelia

De Lange syndrome: the Dutch experience. J Med

Genet 2006;43:568–75. 

(13)

Artikelen

Prevalentie van oorzaken van verstandelijke beperking in een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking

Sophie A.M. de Crom

Samenvatting

In dit onderzoek is in een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking dossieronderzoek verricht naar het voorkomen van oorzaken van de verstandelijke be- perking. Er is naar vele variabelen gekeken, opdat er ook eventuele dwarsverbanden bestudeerd kunnen worden.

Enkele resultaten worden in dit artikel uitgelicht.

Methodologische factoren, andere classificatie me- thoden, en met name een ander gebruik van de term diagnose, dragen bij aan het feit dat in het algemeen de resultaten van verschillende klinische studies over de etiologie van de verstandelijke beperking verschillen, niet strikt vergelijkbaar zijn, daarom niet kunnen wor- den samengevoegd, en er zo dus ook veel gebundelde kennis over de etiologie van mensen met een verstan- delijke beperking verloren gaat.

Gegevens van verschillende onderzoeken zouden eigenlijk alleen samengevoegd moeten en kunnen worden indien er een universeel model van classificatie gehanteerd gaat worden.

Met het oog op dit probleem is er voor dit onderzoek een indeling gekozen die zowel de ontstaansperiode, het type afwijking en de mate van zekerheid incalculeert.

Ook deze gekozen indeling is niet onfeilbaar, maar het biedt wel handvatten voor een indeling waar- door meerdere studies met elkaar vergeleken kunnen worden, wat zo tot meer inzicht in de prevalentie van verschillende oorzaken van een verstandelijke beper- king kan leiden.

Aanleiding

Vorig jaar heb ik voor mijn profielwerkstuk op de middel- bare school een dossieronderzoek uitgevoerd in een instel- ling voor mensen met een verstandelijke beperking met de volgende onderzoeksvraag: Wat is de prevalentie van oorzaken van verstandelijke beperking, van gedragspro- blematiek, zintuigproblematiek, epilepsie, en medicatiege-

bruik, en wat zijn de dwarsverbanden daartussen in een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking?

Inmiddels heb ik mijn eerste jaar geneeskunde afgerond, en hoop ik door dit artikel, waarin ik het resultaat van enkele van mijn deelvragen zal bespreken, informatie beschikbaar te stellen die wellicht bij kan dragen aan het vergroten van het inzicht ten aanzien van de verschillende aspecten van gezondheidsproblemen bij mensen met een verstandelijke beperking.

Doel

Vanzelfsprekend is kennis met betrekking tot de etiologie van mensen met een verstandelijke beperking (VB) van belang om te kunnen anticiperen op specifieke gezond- heidsproblemen.¹

Het nut van dit onderzoek is dus voor een groot deel erachter te komen bij wie er wel en bij wie er geen oor- zaak van de verstandelijke beperking bekend is, en of het nuttig is bij degenen bij wie (nog) geen oorzaak bekend is om dit alsnog te onderzoeken. Bij sommige cliënten heeft immers jaren geleden voor het laatst genetische evaluatie plaatsgevonden, en kennis en onderzoekstechnieken op dit gebied zijn de laatste jaren sterk verbeterd. Doordat er in dit onderzoek gekeken is naar verschillende varia- belen, en door het op deze manier in kaart brengen van bepaalde variabelen van een cliënt, kunnen er mogelijk ook verdenkingen voor specifieke (syndromale) genetische oorzaken worden gevonden.

Hoge mate van variëteit in klinische studies met betrekking tot etiologie

Er zijn al veel studies over de etiologie van de verstande- lijke beperking gedaan, maar opvallend is, wanneer je de verschillende studies vergelijkt, hoe variabel het percen- tage is waarbij een oorzakelijke diagnose is gevonden.

Dit verschil is te wijten aan verschillen in de onderzochte

populatie (leeftijd van de patiënt, de mate van verstande-

lijke beperking, tijd en protocol van onderzoek), methode

van de classificatie (gebaseerd op het tijdstip van ontstaan

van de retardatie, type retardatie, of beiden), expertise

van de onderzoeker, en in het bijzonder het verschillend

(14)

Artikelen

gebruik van de term diagnose. Er is bijvoorbeeld een groot verschil in de mate van zekerheid van de oorzaak; een oorzaak kan zeker zijn, of voorlopig. Maar de criteria om een diagnose ‘zeker’ te noemen, verschillen ook weer.

²

Kortom, methodologische factoren, andere classificatie methoden, en met name een ander gebruik van de term diagnose, dragen bij aan het feit dat in het algemeen de resultaten van verschillende klinische studies over de etiologie van de verstandelijke beperking verschillen, niet strikt verge- lijkbaar zijn, daarom niet kunnen worden samengevoegd, en er zo dus ook veel gebundelde kennis over de etiologie van mensen met een verstandelijke beperking verloren gaat.

Gegevens van verschillende onderzoeken zouden eigenlijk alleen samengevoegd moeten en kunnen worden indien er een universeel model van classificatie gehanteerd gaat wor- den. Met het oog op dit probleem is er voor dit onderzoek een indeling gekozen die zowel de ontstaansperiode, als het type afwijking, als de mate van zekerheid incalculeert.

^2,3

Ook deze gekozen indeling is niet onfeilbaar, maar het biedt wel handvatten voor een indeling waardoor meerdere studies met elkaar vergeleken kunnen worden, en wat zo tot meer inzicht in de prevalentie van verschillende oorza- ken van een verstandelijke beperking kan leiden.

Methode

De methode van onderzoek is een dossieronderzoek van alle cliënten van een instelling voor mensen met een verstandelijke beperking die woonachtig zijn op de hoofdlocatie. De gebruikte gegevens zijn verzameld in de periode van maart tot september 2012 en betreffen 215 cliënten. Verschillende gegevens zijn verzameld om zo eventueel ook dwarsverbanden te kunnen ontdekken. In dit artikel worden slechts enkele resultaten uitgelicht, in de paragraaf Bijvangst vindt u ook enkele resultaten van deelvragen losstaand van de etiologie.

De gebruikte indeling met betrekking tot de etiologie includeert zowel ontstaansperiode, het type afwijking en de mate van zekerheid van de afwijking:

A. genetisch

A 1: chromosomaal A 2: metabool/endocrien B. exogene oorzaken B 1: prenataal B 2: perinataal B 3: postnataal B 3 a: infectieus B 3 b: traumatisch C. structurele afwijkingen D. onbekend

Resultaten

Voor definities, gelieve achteraan het artikel te kijken.

1) Prevalentie van de oorzaken van de verstandelijke

beperking (VB) in de onderzochte instelling. De prevalen- tie van de oorzaken van de verstandelijke beperking is, vereenvoudigd tot de hoofdgroepen, als volgt:

Tabel 1. Prevalentie van oorzaken van de verstandelijke beperking (VB) - Man (M) / Vrouw (V) / M+V.

Prevalentie M V M+V %

^a

Genetisch 34 34 68 31,63

exogene oorzaken 47 27 74 34,42

structurele afwijkingen 0 0 0 0,00

Onbekend 40 33 73 33,95

Totaal 121 94 215 100,00

a Het percentage is genoteerd ten opzichte van de gehele populatie (215 cliënten). Dus: 31,63% van het totaal aantal cliënten heeft een genetische oorzaak van de VB.

2) Prevalentie van chromosomale oorzaken van de VB in de

onderzochte instelling.

Tabel 2. Prevalentie van chromosomale oorzaken van de VB.

Prevalentie Aantal %

^a

Syndroom van Down 30 62,50

Chromosomaal

^b

4 8,33

Angelman Syndroom 4 8,33

Prader Willi Syndroom 1 2,08

Charge Syndroom 2 4,17

Cornelia de Lange Syndroom 1 2,08

Fragiele X Syndroom 0

^c

0,00

Rett syndroom 1 2,08

Rubinstein-Taybi Syndroom 2 4,17

Tubereuze Sclerose Complex Syndroom 1 2,08

Williams Syndroom 1 2,08

Mowat-Wilson Syndroom 1 2,08

Optiz-Kaveggia Syndroom 0

^c

0,00

Sotos Syndroom 0

^c

0,00

Turner Syndroom 0

^c

0,00

Totaal 48 22,33

a Het percentage is genoteerd ten opzichte van het totaal aantal cliënten met een genetische oorzaak van de VB (48 cliënten), behalve het percentage van het totaal; dat is ge- noteerd ten opzichte van de gehele populatie (215 cliënten).

b Er is een chromosoomafwijking vastgesteld die (zeer waarschijnlijk) het fenotype veroorzaakt; het gaat om een zeldzame, mogelijk unieke afwijking.

c Deze genetische oorzaken zijn opgenomen in deze tabel,

omdat er een aantal cliënten in de onderzochte instelling

zijn bij wie deze oorzaak vermoed wordt.

(15)

Artikelen

Jaargang 33 - nr. 1 Juni 2015 3) Is er een verband tussen het niveau van de cliënt en het

feit of de oorzaak van de VB bekend is (exclusief vermoe- delijke oorzaken)?

Tabel 3. Niveau - het feit of de oorzaak van de VB bekend is.

Niveau Aantal cliënten

%

^a

Oorzaak

bekend

%

^b

L 26 12,09 4 15,38

M 54 25,12 14 25,93

E 75 34,88 35 46,67

Z-E 60 27,91 28 46,67

Totaal: 215 100,00 81 37,67

a Het percentage is genoteerd ten opzichte van de gehele populatie (215 cliënten).

b Het percentage is genoteerd ten opzichte van het aantal in deze categorie van niveau. Dus: van 15,38% van de cliënten met een lichte verstandelijke beperking (niveau L) is de oorzaak bekend.

Grafiek 3. Niveau - het feit of de oorzaak van de VB bekend is.

4) Is er een verband tussen het niveau van de cliënt, het

feit of er onderzoek (moleculaire diagnostiek) naar de oor- zaak van de VB is gedaan, en als er onderzoek is gedaan, of er een oorzaak bekend is?

Tabel 4. Niveau - het feit of er moleculaire diagnostiek is verricht / het feit of de oorzaak van de VB bekend is als er moleculaire diagnostiek is verricht.

Niveau Aantal cliënten

%

^a

Onderzoek %

^b

Oorzaak bekend

%

^c

L 26 12,09 3 11,54 1 33,33

M 54 25,12 14 25,93 5 35,71

E 75 34,88 27 36,00 13 48,15

Z-E 60 27,91 26 43,33 15 57,69

Totaal: 215 100,00 70 32,56 34 48,57

a Het percentage is genoteerd ten opzichte van de gehele populatie (215 cliënten), zo ook in andere tabellen tenzij anders vermeld.

b Het percentage is genoteerd ten opzichte van het aantal cliënten in deze categorie van niveau. (Het percentage in de laatste rij is slechts genoteerd ten opzichte van de gehele

populatie.) Dus: van 11,54% van de cliënten met een lichte verstandelijke beperking (niveau L) is onderzoek gedaan.

c Het percentage is genoteerd ten opzichte van het aantal cliënten bij wie onderzoek is gedaan in deze categorie van niveau. Dus: van 33,33% van de cliënten met een lichte ver- standelijke beperking (niveau L) bij wie onderzoek is gedaan, is de oorzaak bekend.

Grafiek 4. Niveau - het feit of er onderzoek is verricht / het feit of de oorzaak van de VB bekend is als er onderzoek is verricht.

Bijvangst: resultaten

5)

Is er een verband tussen het niveau van de cliënt en het totaal aantal medicijnen dat door deze cliënt gebruikt wordt?

Tabel 5. Niveau - aantal cliënten dat ≥ 1 medicijnen ge- bruikt in de desbetreffende categorie van niveau / totaal aantal medicijnen dat door alle cliënten in deze categorie van niveau gebruikt wordt / het gemiddeld aantal medicij- nen per cliënt in deze categorie van niveau.

Niveau Aantal cliënten

Aantal cliënten met medicijnen

≥1

% Totaal

aantal medicijnen

Gemiddeld aantal medicijnen per cliënt

L 26 23 88,46 85 3,70

M 54 48 88,88 193 4,02

E 75 75 100,00 330 4,40

Z-E 60 60 100,00 377 6,28

Totaal 215 206 95,81 985 4,38

Grafiek 5. Niveau - het gemiddeld aantal medicijnen per cliënt in deze categorie van niveau

M 54 25,12 14 25,93

E 75 34,88 35 46,67

Z-E 60 27,91 28 46,67

Totaal: 215 100,00 81 37,67

ᵃHet percentage is genoteerd ten opzichte van de gehele populatie (215 cliënten).

ᵇHet percentage is genoteerd ten opzichte van het aantal in deze categorie van niveau. Dus: van 15,38% van de cliënten met een lichte verstandelijke beperking (niveau L) is de oorzaak bekend.

Grafiek 3. Niveau - het feit of de oorzaak van de VB bekend is

4) Is er een verband tussen het niveau van de cliënt, het feit of er onderzoek (moleculaire diagnostiek) naar de oorzaak van de VB is gedaan, en als er onderzoek is gedaan, of er een oorzaak bekend is?

Tabel 4. Niveau - het feit of er moleculaire diagnostiek is verricht / het feit of de oorzaak van de VB bekend is als er moleculaire diagnostiek is verricht

Niveau Aantal cliënten %ᵃ Onderzoek %ᵇ Oorzaak bekend %ᶜ

L 26 12,09 3 11,54 1 33,33

M 54 25,12 14 25,93 5 35,71

E 75 34,88 27 36,00 13 48,15

Z-E 60 27,91 26 43,33 15 57,69

Totaal: 215 100,00 70 32,56 34 48,57

ᵃHet percentage is genoteerd ten opzichte van de gehele populatie (215 cliënten), zo ook in andere tabellen tenzij anders vermeld.

ᵇHet percentage is genoteerd ten opzichte van het aantal cliënten in deze categorie van niveau. (Het percentage in de laatste rij is slechts genoteerd ten opzichte van de gehele populatie.) Dus: van 11,54% van de cliënten met een lichte verstandelijke beperking (niveau L) is onderzoek gedaan.

ᶜHet percentage is genoteerd ten opzichte van het aantal cliënten bij wie onderzoek is gedaan in deze categorie van niveau.

Dus: van 33,33% van de cliënten met een lichte verstandelijke beperking (niveau L) bij wie onderzoek is gedaan, is de oorzaak bekend.

0 10 20 30 40 50 60 70 80

L M E Z-E

aantal clienten

niveau

niveau: aantal clienten oorzaak bekend

Grafiek 4. Niveau - het feit of er onderzoek is verricht / het feit of de oorzaak van de VB bekend is als er onderzoek is verricht

5) Is er een verband tussen het niveau van de cliënt en het totaal aantal medicijnen dat door deze cliënt gebruikt wordt?

Tabel 5. Niveau - aantal cliënten dat ≥ 1 medicijnen gebruikt in de desbetreffende categorie van niveau / totaal aantal medicijnen dat door alle cliënten in deze categorie van niveau gebruikt wordt / het gemiddeld aantal medicijnen per cliënt in deze categorie van niveau

Niveau Aantal cliënten Aantal cliënten met

medicijnen ≥1 % Totaal aantal

medicijnen

Gemiddeld aantal medicijnen per cliënt

L 26 23 88,46 85 3,70

M 54 48 88,88 193 4,02

E 75 75 100,00 330 4,40

Z-E 60 60 100,00 377 6,28

Totaal 215 206 95,81 985 4,38

Grafiek 5. Niveau - het gemiddeld aantal medicijnen per cliënt in deze categorie van niveau 0

10 20 30 40 50 60 70 80

L M E Z-E

aantal clienten

niveau

aantal clienten onderzoek oorzaak bekend als er onderzoek gedaan is

0 1 2 3 4 5 6 7

L M E Z-E totaal

aantal medicijnen

niveau

gemiddeld aantal medicijnen per client

Grafiek 4. Niveau - het feit of er onderzoek is verricht / het feit of de oorzaak van de VB bekend is als er onderzoek is verricht

5) Is er een verband tussen het niveau van de cliënt en het totaal aantal medicijnen dat door deze cliënt gebruikt wordt?

Tabel 5. Niveau - aantal cliënten dat ≥ 1 medicijnen gebruikt in de desbetreffende categorie van niveau / totaal aantal medicijnen dat door alle cliënten in deze categorie van niveau gebruikt wordt / het gemiddeld aantal medicijnen per cliënt in deze categorie van niveau

Niveau Aantal cliënten Aantal cliënten met

medicijnen ≥1 % Totaal aantal

medicijnen

Gemiddeld aantal medicijnen per cliënt

L 26 23 88,46 85 3,70

M 54 48 88,88 193 4,02

E 75 75 100,00 330 4,40

Z-E 60 60 100,00 377 6,28

Totaal 215 206 95,81 985 4,38

Grafiek 5. Niveau - het gemiddeld aantal medicijnen per cliënt in deze categorie van niveau 0

10 20 30 40 50 60 70 80

L M E Z-E

aantal clienten

niveau

aantal clienten onderzoek oorzaak bekend als er onderzoek gedaan is

0 1 2 3 4 5 6 7

L M E Z-E totaal

aantal medicijnen

niveau

gemiddeld aantal medicijnen per client