Inleiding
In Nederland krijgen ongeveer 400 kinderen per jaar een vorm van kanker. De meest frequent voorkomen- de vormen zijn acute lymfatische leukemie (ALL) en hersentumoren. Acute myeloïde leukemie (AML) is relatief zeldzaam met slechts zo’n 15-20 nieuwe patiënten per jaar. De Stichting Kinderoncologie Nederland (SKION – voorheen: ‘Stichting Neder- landse Werkgroep Leukemie bij Kinderen’), het samenwerkingsverband van Nederlandse kinderart- sen-oncologen, stelt voor Nederland de behande- lingsrichtlijnen op.
Onderscheid tussen kinderen en volwassenen Uit steeds meer gegevens blijkt dat AML bij kinderen en volwassenen biologisch gezien dezelfde ziekte is, op voorwaarde dat morfologisch en cytogenetisch homo- gene subgroepen vergeleken worden. Er zijn bijvoor-
beeld geen essentiële verschillen in genexpressie- profielen tussen AML-samples van kinderen en vol- wassenen.1
Enkele andere factoren waarmee rekening gehouden dient te worden wanneer kinderen met AML verge- leken worden met volwassenen zijn:
1. De gastheer waarin de ziekte zich ontwikkelt.
Kinderen kunnen doorgaans, mede vanwege hun goede orgaanfunctie, een intensievere behande- ling verdragen.
2. De frequentieverdeling van AML-subgroepen.
De zogenaamde cytogenetisch gunstige subgroe- pen t(8;21) en inv(16) komen vaker voor bij kin- deren en de frequentie van prognostisch ongun- stige groepen (zoals mutaties in het FLT3-gen, AML met afwijkingen van chromosoom 5 of 7, en AML secundair aan het myelodysplatische syndroom) is bij kinderen lager.
Therapie op maat voor kinderen met acute myeloïde leukemie
Samenvatting
De prognose voor kinderen met acute myeloïde leukemie is in de laatste decennia sterk verbe- terd, met overlevingspercentages van 60-70%. In de meeste protocollen wordt inmiddels gestratifi- ceerd behandeld, waarbij de genetische afwijkin- gen in de leukemiecel en vroege chemotherapie- respons de belangrijkste prognostische factoren zijn. Hierdoor kan stamceltransplantatie gereser- veerd worden voor de 10-15% van de kinderen in de hoogrisicogroepen. Daarnaast wordt er veel aandacht besteed aan preventie van toxiciteit zoals cardiomyopathie door hoge doseringen anthracyclines.
Voor kinderen met acute promyelocyten leukemie en kinderen met acute myeloïde leukemie bij
Down-syndroom zijn aparte behandelingsricht- lijnen aanwezig die rekening houden met de specifieke biologische eigenschappen van de betreffende leukemie en de goede prognose van deze kinderen. De nieuwere ‘targeted’ genees- middelen staan erg in de belangstelling, maar met uitzondering van gemtuzumab ozogamicine zijn er nog weinig klinische studies naar verricht.
Er kan geconcludeerd worden dat voor veel kin- deren met acute myeloïde leukemie een behan- deling op maat beschikbaar is die in toenemende mate is afgestemd op de kans op genezing versus de langetermijntoxiciteit.
(Ned Tijdschr Hematol 2005;2(2):64-70)
C.M. Zwaan, G.J.L. Kaspers en K. Hählen
acute myeloïde leukemie, prognostische factoren, kinderen, cytogenetica, tyrosine- kinasereceptor.
A u t e u rs Tre f w o o rd e n
3. De eventuele late effecten als gevolg van de behandeling.2
4. De aanwezigheid van enkele groepen die uniek zijn voor de kinderleeftijd zoals AML bij kinde- ren met het syndroom van Down.
Behandeling
In Nederland worden kinderen met AML behan- deld in één van de kinderoncologische centra. Tot medio 1997 werd hierbij nauw samengewerkt met de AML-‘Berlin-Frankfurt-Münster’ (BFM)-studie- groep. Deze protocollen werden in aangepaste vorm in Nederland uitgevoerd. Er werd bijvoorbeeld geen schedelbestraling en geen onderhoudsbehandeling toegepast. De resultaten van deze behandeling staan weergegeven in Figuur 1.
Internationaal zijn er diverse grote behandelingsgroe- pen die kinderen met AML behandelen. Gebaseerd op de goede behandelingsresultaten van het ‘Medical Research Council’ (MRC)-protocol AML-10 wor- den de Nederlandse kinderen sinds 1997 geïnclu- deerd in de studies van de MRC. Wereldwijd wer- den de beste behandelingsresultaten tot nu toe bereikt met het protocol MRC-AML-12 waarbij 4-5 blokken intensieve chemotherapie werden gege- ven en een 5-jaars overleving van 68% bereikt werd.3 In Tabel 1 worden de behandelingsresultaten van recente kinder-AML-trials samengevat.
De behandeling bestaat doorgaans uit 1 of 2 induc- tiekuren waarbij vrijwel altijd een combinatie van cytarabine met een anthracycline wordt gebruikt.
Na inductie wordt bij 80-90% van de patiënten een complete remissie (CR) bereikt. De overige 10-20%
van de patiënten overlijdt aan complicaties of ze hebben een refractaire vorm van AML. Daarna wor- den 2 of meerdere consolidatieblokken gegeven al dan niet afgesloten met een stamceltransplantatie.
Over de noodzaak van een stamceltransplantatie tij- dens de eerste CR bestaat geen consensus. In de meeste Europese behandelprotocollen wordt dit gereserveerd voor kinderen met een HLA-identieke siblingdonor uit de hoogrisicogroepen (dus wordt maximaal 10-15% patiënten getransplanteerd). In de Verenigde Staten worden vrijwel alle kinderen tij- dens de eerste CR met een HLA-identieke sibling- donor getransplanteerd.4In het nieuwe MRC-AML- 15-protocol wordt overigens ook een gematchte onverwante donor geschikt geacht voor kinderen met hoogrisico-AML tijdens de eerste CR.
Twee andere controversiële punten zijn de noodzaak
van profylactische schedelbestraling en onderhouds- therapie. Alleen de BFM gebruikt schedelbestraling, alle andere behandelingsgroepen gebruiken intrathe- cale chemotherapie als profylaxe van het centrale zenuwstelsel. Het nut van een onderhoudsbehande- ling is in een aantal gerandomiseerde studies uitge- zocht. Een recente studie door de Franse groep laat zien dat het aantal recidieven niet verminderde bij de patiëntengroep die een onderhoudsbehandeling kreeg en dat deze patiënten bij een recidief een slech- tere overleving hadden.5
Prognostische factoren
De belangrijkste prognostische factoren zijn cyto- genetica en de vroege respons op chemotherapie.6-8 De meeste Europese behandelprotocollen hebben een risicostratificatie die gebaseerd is op deze facto- ren (zie Tabel 2 op pagina 67). Vrijwel alle behande- laars beschouwen t(8;21) en inv(16) als gunstige prognostische factoren en beschouwen afwijkingen van andere chromosomen (met name -5/5q- en -7/7q-) als ongunstig. Sommige studies beschrijven ook AML met t(9;11) als een subgroep met een goede prognose.8,9
De BFM-groep en ‘St. Jude Children’s Research Hospital’ (SJCRH) behandelen kinderen met AML met een interne tandemduplicatie (ITD) van het T H E R A P I E
Figuur 1. Verbetering van de 5-jaars gebeurtenisvrije overle- ving (pEFS) van de 3 opeenvolgende behandelingsprotocollen voor acute myeloïde leukemie van de Stichting Kinderonco- logie Nederland tussen 1982 en 1997. Weergegeven zijn de behandelingsresultaten van protocol AML-82 (pEFS 28%,
‘standard eviation’ (SE) 7%), AML-87 (pEFS 40%, SE 5%) en AML-92/94 (pEFS 45%, SE 5%).
gebeurtenisvrijeoverleving
tijd (jaren) 1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0 5 10 15 20
FLT3-gen (FLT3-ITD) volgens de hoogrisicogroep.10 De vroege chemotherapierespons wordt meestal bepaald door het blastenpercentage te bepalen met behulp van een beenmergpunctie op dag 15 na de start van de behandeling of na de eerste of tweede chemokuur. Inmiddels zijn er ook meer data over minimale residuale ziekte bij kinderen met AML. In de meeste studies wordt dit echter nog als weten- schappelijk onderzoek aangemerkt.11
Late effecten van de behandeling
Recentelijk zijn nieuwe richtlijnen voor follow-up van (ex-)kinderoncologische patiënten verschenen van de ‘Children’s Oncology Group’ (zie www.survivor- shipguidelines.org).12De late effecten van de AML- behandeling zijn met name afhankelijk van de toe- gepaste therapie, waarbij het al dan niet ondergaan van een schedelbestraling of een stamceltransplan- tatie (al dan niet met totale lichaamsbestraling) belangrijke risicofactoren zijn.2Patiënten die alleen met chemotherapie zijn behandeld, hebben een ver- hoogd risico op anthracyclinegeïnduceerde cardio- myopathie, met name indien cumulatief meer dan 300 mg/m2anthracycline is gegeven.
Een follow-up wordt meestal met echocardiografie verricht waarbij het interval afhankelijk is van de dosering en de leeftijd van de patiënt. Cytarabine heeft vooral in combinatie met radiotherapie als belangrijkste langetermijnrisico het optreden van leukoencephalopathie en neurocognitive schade. Bij patiënten met schedelbestraling en/of totale lichaams- bestraling dient rekening gehouden te worden met cataract, neurocognitive schade en hypofyse-uitval.
De hypofyse-uitval gaat gepaard met stoornissen van groei en ontwikkeling. Bij totale lichaamsbestraling dient tevens rekening gehouden te worden met gonadale schade en infertiliteit.
Therapie op maat
Om de effectiviteit van de behandeling te vergroten en de bijwerkingen te verminderen, wordt gestreefd naar ‘therapie op maat’. Dit houdt in dat de therapie aangepast wordt aan de biologische kenmerken van de ziekte en bijvoorbeeld ook aan gastheerfactoren zoals polymorfismen. De twee meest bekende voor- beelden van therapie op maat die hieronder worden besproken zijn de behandeling van acute promyelo- cyten leukemie (APL) en AML bij kinderen met DS.
Tsjechië
CCG* Verenigde Staten CCG-2891 294 1989-1995 3 27 39 Woods, et al.21
‘standard timing’ 8 n.a. 34
CCG-2891 295 1989-1995 3 42 51
‘intensive timing’ 8 n.a. 49
LAME Frankrijk LAME-89/91 309 1988-1996 6 48 60 Perel, et al.5
MRC Verenigd Koninkrijk AML-12 529 1995-2002 5 58 68 Hann, et al.3 en Nederland
NOPHO Denemarken, AML-93 219 1993-2000 7 49 64 Lie, et al.8
Zweden, Noorwegen, Finland, IJsland
POG* Verenigde Staten POG-8821 478 1988-1993 4 34 44 Ravindranath,
et al.22 n=aantal geïncludeerde patiënten, pEFS=kans op gebeurtenisvrije overleving, pOS=kans op overleven, n.a.=niet beschikbaar, BFM=‘Berlin-Frankfurt-Münster’-studiegroep, LAME=‘Leucémie Aiquë Myéloïde Enfant’-studiegroep, MRC=‘Medical Research Council’-studiegroep, NOPHO=‘Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology’-studiegroep.
* De Amerikaanse ‘Children’s Cancer Group’ (CCG) en de ‘Pediatric Oncology Group’ (POG) zijn recentelijk gefuseerd en heten nu de ‘Children’s Oncology Group’ (COG).
Daarna worden enkele nieuwe opties voor therapie op maat besproken die deels al in klinische studies worden uitgetest.
Acute promyelocyten leukemie
De meeste kinderen met APL worden behandeld met protocollen waar ook volwassenen mee worden behandeld. Naast chemotherapie wordt behandeld met ‘all-trans retinoic acid’ (ATRA) waarmee overle-
vingspercentages van rond de 90% worden bereikt.13 Vanwege de grotere kans op het ATRA-syndroom bij kinderen worden in inductie meestal lagere ATRA-doseringen gebruikt dan bij volwassenen (bijvoorbeeld 25 mg/m2).
Een belangrijk probleem is de cumulatieve anthra- cyclinedosering. In de meeste protocollen worden potentieel cardiotoxische doseringen voorgeschreven.
Er wordt dan ook gewerkt aan een internationaal T H E R A P I E
Tabel 2. Huidige risicogroepstratificatie van diverse behandelprotocollen voor kinderen met acute myeloïde leukemie*.
Protocol Standaard risico % Medium % Hoog risico %
risico
MRC-15 t(8;21) en inv(16)**, 20 alle andere 60 >15% blasten na de eerste kuur 20 onafhankelijk van patiënten of chromosomale afwijkingen
blastenpercentage na (-5, -7, del(5q), abn(3q),
eerste kuur t(9;22), complex karyotype)
BFM-2004 FAB-classificatie M1/M2 25-30 - - alle patiënten met een FLT3/ITD 70-75
met Auerse-staven, (onafhankelijk van andere
FAB-classificatie M4Eo cytogenetica)
of t(8;21) of inv(16)**
én blasten op dag 15 alle patiënten die niet een
<5% én afwezigheid standaard risico zijn
van FLT3-ITD
NOPHO- complete remissie 80 - - 11q23-afwijkingen anders dan 20
2004 na de eerste kuur; t(9;11);
of 5-15% blasten na de of >15% blasten op dag 15;
eerste kuur en remissie of geen remissie na 2 kuren
na de tweede kuur; chemotherapie
of t(8;21), inv(16), t(16;16), t(9 ;11)**
én complete remissie na de tweede kuur
St. Jude t(8;21), inv(16), t(9;11)** 35 alle andere 40 chromosomale afwijkingen 25
AML-2002 patiënten (-7, t(6;9), FLT3-ITD);
of FAB-classificatie M6 of M7;
of therapiegerelateerde AML;
of AML na behandeling of MDS;
of RAEB-T; of geen remissie na 2 kuren chemotherapie FAB-classificatie=morfologische classificatie van acute myeloïde leukemie, MRC=‘Medical Research Council’-studiegroep, BFM=‘Berlin-Frankfurt-Münster’-studiegroep, NOPHO=‘Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology’, St. Jude=‘St Jude Children’s Research Hospital’, Memphis, USA.
Voor het publiceren van deze gegevens werd toestemming verkregen van de protocolvoorzitters.
* met uitzondering van acute promyelocyten leukemie en acute myeloïde leukemie bij kinderen met Down-syndroom.
** zowel cytogenetisch als moleculaire biologische detectie, onafhankelijk van additionele genetische afwijkingen.
Kinderen met DS hebben een verhoogde kans op het krijgen van AML.14 Mits adequaat behandeld, hebben deze kinderen een uitstekende prognose.14 Zowel in vivo als in vitro zijn AML-cellen van DS- kinderen zeer gevoelig voor chemotherapie. Deze kinderen worden daarom behandeld volgens aange- paste protocollen, waarin zowel een dosisreductie van de chemotherapie als het niet uitvoeren van stamceltransplantatie wordt voorgeschreven.14 Dit komt omdat DS-kinderen op jonge leeftijd (voor het vierde jaar) een unieke vorm van AML ontwik- kelen, namelijk een acute megakaryoblasten leuke- mie (FAB-classificatie M7). Deze AML-vorm wordt vaak voorafgegaan door trombopenie en heeft een lage tumorload. Een deel van de DS-kinderen met AML heeft een myeloproliferatief syndroom in de neonatale periode dat niet goed van een ‘echte’ AML is te onderscheiden. Er is meestal geen behandeling nodig omdat dit doorgaans spontaan weer ver- dwijnt, maar bij follow-up krijgt 20% van de kinde- ren alsnog een ‘echte’ AML.15
2-Chlorodeoxyadenosine voor acute monoblasten leukemie
Ongeveer 25% van de kinderen met AML krijgt een acute monoblasten leukemie (FAB-classificatie M5).3,7 FAB-classificatie M5 wordt gekarakteriseerd door in vivo en in vitro gevoeligheid voor de purineanaloog 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA). Twee kuren met 2-CdA-monotherapie bleek bij 70% van de kinde- ren met AML met een FAB-classificatie M5 een CR te induceren.16In latere studies werd 2-CdA gecom- bineerd met cytarabine in verband met het potentië- rende effect. In de AML-BFM-2004-studie wordt daarom in de hoogrisicogroep (ongeveer 40% van de hoogrisicogroep heeft FAB-classificatie M5) een ran- domisatie uitgevoerd tussen een intensiveringsblok met of zonder 2-CdA.
Cardiotoxiciteit
Om het risico van cardiomyopathie door anthracy- cline te verkleinen, wordt er door diverse studiegroe- pen onderzoek gedaan naar nieuwe middelen of chemotherapiecombinaties. In de AML-BFM-2004- studie wordt liposomaal daunorubicine, een middel dat een gunstiger cardiotoxiciteitsprofiel heeft dan de
bevattende consolidatie tegen een arm waarin geen anthracyclines zitten. Indien de antileukemische activiteit hierdoor niet verminderd wordt, is dit een belangrijke verbetering.
Nieuwe ‘targeted’ geneesmiddelen
Gezien de toxiciteit die een AML-behandeling met zich meebrengt, is er veel interesse voor middelen die gericht een leukemiecel attaqueren zonder (te veel) schade toe te brengen aan de gezonde weefsels.
Gemtuzumab ozogamicine (GO) is een nieuw genees- middel dat bestaat uit een anti-CD33-antilichaam gekoppeld aan het cytostaticum calicheamicine.
CD33 komt tot expressie bij 80-90% van de kinder- AML-samples en op voorlopers van de witte reeks in het beenmerg, maar niet op hematopoëtische stam- cellen of andere cellen in het lichaam.18De verwach- ting was daarom dat GO behalve hematologische toxiciteit een gunstig bijwerkingprofiel zou hebben.
In de fase-I-studie bij kinderen werd echter, net als bij volwassenen, een onverwachte levertoxiciteit vastgesteld in een klein percentage patiënten, met name bij reeds bestaande leverschade zoals bij ‘graft- versus-host disease’ (GvHD). Het mechanisme hier- achter is niet goed opgehelderd. De tot nu toe gepu- bliceerde data over behandeling van kinderen zijn
‘case series’ waarbij GO op ‘compassionate use basis’
werd gegeven.19Momenteel loopt er een fase-II-stu- die in internationaal verband voor kinderen met een recidief/refractaire AML.
FLT3 is een tyrosinekinasereceptor die bij activering een signaaltransductiecascade in gang zet waardoor proliferatie en apoptoseresistentie van de leukemiecel optreedt. Het FLT3-gen blijkt frequent gemuteerd bij AML waardoor de receptor continu geactiveerd is. De meest bekende mutatie, de FLT3-ITD, gaat gepaard met een slechte prognose.10 Deze mutatie komt bij volwassenen met AML (20-30%) vaker voor dan bij kinderen (10-15%). Er zijn inmiddels blokkers die deze autoactivering specifiek kunnen blokkeren.
De eerste klinische resultaten bij volwassenen laten echter zien dat er slechts kortdurende effecten worden bereikt, die meestal beperkt blijven tot een blasten- reductie in het perifere bloed.20Deze situatie is ana- loog aan het gebruik van imatinib bij Philadelphia (Ph)-positieve ALL. Verdere studies moeten uitwijzen
hoe deze middelen effectiever gebruikt kunnen wor- den, bijvoorbeeld in combinaties of alleen in de situ- atie van minimale restziekte. Er zijn nog geen studies gedaan met deze nieuwere middelen bij kinderen met AML.
Conclusie
De prognose van kinderen met AML is sterk verbe- terd door het gebruik van intensieve chemotherapie.
Hiervoor wordt stratificatie gebruikt die gebaseerd is op cytogenetische karakteristieken van de leukemie- cel en de vroege respons op chemotherapie. Met name voor kinderen met APL en DS-kinderen met AML zijn aangepaste behandelingen ingevoerd met een goed resultaat. Er zijn nieuwe ontwikkelingen geïn- diceerd om met name de prognose nog verder te ver- beteren en indien mogelijk de behandelingsgeïndu- ceerde late effecten te verminderen.
Referenties
1. Ross ME, Mahfouz R, Onciu M, Liu HC, Zhou X, Song G, et al.
Gene expression profiling of pediatric acute myelogenous leukemia. Blood 2004;104:3679-87.
2. Liesner RJ, Leiper AD, Hann IM, Chessells JM. Late effects of intensive treatment for acute myeloid leukemia and myelo- dysplasia in childhood. J Clin Oncol 1994;12:916-24.
3. Hann IM, Webb DK, Gibson BE, Harrison CJ. MRC trials in childhood acute myeloid leukemia. Ann Hematol 2004;83 (S1):108-12.
4. Creutzig U, Reinhardt D. Current controversies: which patients with acute myeloid leukaemia should receive a bone marrow transplantation?--a European view. Br J Haematol 2002;118:365-77.
5. Perel Y, Auvrignon A, Leblanc T, Vannier JP, Michel G, Nelken B, et al. Addition of maintenance therapy to intensive induc- tion and consolidation chemotherapy for childhood acute myeloblastic leukemia: results of a prospective randomized trial, LAME 89/91. Leucamie Aique Myeloide Enfant. J Clin Oncol 2002;20:2774-82.
6. Stevens RF, Hann IM, Wheatley K, Gray RG. Marked improve- ments in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial. Br J Haematol 1998;101:130-40.
7. Creutzig U, Ritter J, Zimmermann M, Reinhardt D, Hermann J, Berthold F, et al. Improved treatment results in high-risk pediatric acute myeloid leukemia patients after intensification with high-dose cytarabine and mitoxantrone: results of Study Acute Myeloid Leukemia-Berlin-Frankfurt-Münster 93. J Clin Oncol 2001;19:2705-13.
8. Lie SO, Abrahamsson J, Clausen N, Forestier E, Hasle H, Hovi L, et al. Treatment stratification based on initial in vivo response in acute myeloid leukaemia in children without Down syndrome:
results of NOPHO AML trials. Br J Haematol 2003;122:217-25.
T H E R A P I E
1. De behandeling van kinderen met acute myeloïde leukemie (AML) kan gestratificeerd worden op grond van de genetische afwijkingen van de leukemiecel en de vroege respons op chemo- therapie.
2. Alleen kinderen uit de hoogrisicogroepen worden getransplanteerd waardoor het aantal stamceltransplantaties met een HLA-identieke donor wordt teruggebracht tot 10-15% van de kinderen tijdens de eerste complete remissie.
3. Kinderen met acute promyelocyten leukemie en kinderen met het syndroom van Down die AML hebben, worden volgens aangepaste protocollen behandeld vanwege de specifieke biologische eigenschappen van deze AML-subgroepen en de goede prognose.
4. Vermindering van het aantal late effecten van de behandeling is een belangrijk doel van de huidige behandelingsstrategieën voor kinderen met AML.
5. Er is nog weinig ervaring met targeted therapie bij kinderen met AML. Verdere resultaten bij volwassenen worden afgewacht.
Aanwijzingen voor de praktijk
children with acute myeloid leukemia (AML): prognostic sig- nificance and relation to cellular drug resistance. Blood 2003;102:2387-94.
11. Sievers EL, Lange BJ, Alonzo TA, Gerbing RB, Bernstein ID, Smith FO, et al. Immunophenotypic evidence of leukemia after induction therapy predicts relapse: results from a pro- spective Children's Cancer Group study of 252 acute myeloid leukemia patients. Blood 2002;101:3398-406.
12. Landier W, Bhatia S, Eshelman DA, Forte KJ, Sweeney T, Hester AL, et al. Development of risk-based guidelines for pediatric cancer survivors: the Children’s Oncology Group long term follow-up guidelines from the COG Late Effects Commit- tee and Nursing Discipline. J Clin Oncol 2004;22:4979-90. See also: www.survivorshipguidelines.org.
13. De Botton S, Coiteux V, Chevret S, Rayon C, Vilmer E, Sanz M, et al. Outcome of childhood acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and chemotherapy. J Clin Oncol 2004;22:1404-12.
14. Ravindranath Y. Down syndrome and acute myeloid leuke- mia: the paradox of increased risk for leukemia and heightened sensitivity to chemotherapy. J Clin Oncol 2003;21:3385-7.
15. Zipursky A. Transient leukaemia – a benign form of leuka- emia in newborn infants with trisomy 21. Br J Haematol 2003;120:930-8.
16. Krance RA, Hurwitz CA, Head DR, Raimondi SC, Behm FG, Crews KR, et al. Experience with 2-chlorodeoxyadenosine in previously untreated children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and myelodysplastic diseases. J Clin Oncol 2001;19:2804-11.
17. Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM, Levy DE, Silverman LB, Lipsitz SR, et al. The effect of dexrazoxane on myocardial inju- ry in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2004;351:145-53.
18. Creutzig U, Harbott J, Sperling C, Ritter J, Zimmermann M, Löffler H, et al. Clinical significance of surface antigen expression in children with acute myeloid leukaemia: results of study AML-BFM 87. Blood 1995;86:3097-108.
19. Zwaan CM, Reinhardt D, Corbacioglu S, Van Wering ER, Bökkerink JP, Tissing WJ, et al. Gemtuzumab ozogamicin: first clinical experiences in children with relapsed/refractory acute myeloid leukemia treated on compassionate use basis. Blood 2003;101:3868-71.
20. Stone RM, DeAngelo DJ, Klimek V, Galinsky I, Estey E, Nimer SD, et al. Acute myeloid leukemia patients with an activating mutation in FLT3 respond to a small molecule FLT3 tyrosine kinase inhibitor, PKC412. Blood 2005;105:54-60.
22. Ravindranath Y, Yeager AM, Chang MN, Steuber CP, Krischer J, Graham-Pole J, et al. Autologous bone marrow transplantation versus intensive consolidation chemotherapy for acute myeloid leukemia in childhood. N Engl J Med 1996;334:1428-34.
Ontvangen 23 november 2004, geaccepteerd 8 februari 2005.
C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s
Dr. C.M. Zwaan, kinderarts/hemato-oncoloog Dr. K. Hählen, kinderarts/hemato-oncoloog Erasmus Medisch Centrum
Sophia Kinderziekenhuis
Afdeling Kinder-Hematologie/Oncologie Postbus 2060
3000 CB Rotterdam Tel.: 010 463 66 91
E-mail: c.m.zwaan@erasmusmc.nl Dr. G.J.L. Kaspers, kinderarts/hemato- oncoloog
VU medisch centrum
Afdeling Kinder Hemato-Oncologie Postbus 7057
1007 MB Amsterdam
Ten tijde van de totstandkoming van dit artikel was dr. C.M. Zwaan werkzaam bij het VU medisch centrum.
Dr. K. Hählen vertegenwoordigt tevens Stichting Kinderoncologie Nederland.
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
