University of Groningen
New catalytic reactions of (unsaturated) nitriles via metal-ligand cooperative activation of the
C≡N bond
Guo, Beibei
DOI:
10.33612/diss.136481036
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Guo, B. (2020). New catalytic reactions of (unsaturated) nitriles via metal-ligand cooperative activation of the C≡N bond. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.136481036
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Samenvatting
195
Samenvatting
Het nitril, als functionele groep, is een nuttig intermediair voor de synthese van amiden, carbonzuren, amines en imines. Hierdoor is de katalytische omzetting van de C≡N-binding onder milde condities een interessant onderzoeksgebied vanuit het oogpunt van de synthetische organische chemie. Recentelijk heeft de ontwikkeling van overgangsmetaal pincer-complexen geleid tot nieuwe synthetische mogelijkheden, veelal via efficiënte reacties en onder milde condities. Met name overgangsmetaalcomplexen met ‘cooperatieve’ (= reactieve) liganden hebben geleid tot nieuwe katalytische toepassingen (bijv. Milstein Ru-PNN complex). Deze nieuwe benadering stelt chemici in staat om onder milde condities, nieuwe en uitdagende reacties met nitrilen uit te voeren. Dit proefschrift beschrijft de katalytische (geconjugeerde) additie van zwakke nucleofielen aan (onverzadigde) nitrilen, met behulp van overgangsmetaal pincer-complexen via metaal-ligand coöperatie. Verder wordt de synthese van chirale overgangsmetaal pincer-complexen beschreven en wordt de reactiviteit geëvalueerd in de geconjugeerde additie van alcoholen aan α,β-onverzadigde nitrilen.
Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de recente resultaten en voortgang in het veld van
de katalytische omzetting van nitrilen door metaal pincer-complexen. Naast het gevestigde Noyori-type mechanisme (in hydrogeneringsreacties), worden twee belangrijke activeringsroutes voor deze reactie beschreven: conventionele Lewis-zuur activatie en metaal-ligand coöperatie. Deze reacties zijn gedetailleerd beschreven en verdeeld in zes categorieën, waaronder: hydrogenering, α-functionalisering, hetero-Michael-additie, hydratie, aminering en de synthese van heterocyclische verbindingen. In hoofdstuk 2, wordt de katalytische geconjugeerde additie van benzylalcohol aan α,β-onverzadigde nitrillen beschreven, welke goed verliep met Milstein’s ruthenium PNN katalysator met uitstekende opbrengsten. Behandeling van de resulterende 3-benzyloxy-nitrilen met TMSCl, gekatalyseerd door FeCl3 gaf de 3-hydroxynitrilen in
opbrengsten rond 45-94%. Daarentegen leidde de katalytische geconjugeerde additie van water aan α,β-onverzadigde nitrilen tot dezelfde producten in lage opbrengsten en met een smaller substraatbereik. De methodologie werd verder toegepast op de synthese van verschillende γ-aminoalcoholen: hydrogenering van 3-benzyloxynitrilen in een zure oplossing resulteerde in de vorming van aminoalcoholen als HCl zout; hydrogenering onder neutrale condities leidde tot een mengsel van secundaire en tertiaire amines; hydrogenering in de aanwezigheid van Boc-anhydride onder basische condities leverde het Boc-beschermde aminoalcohol op.
Tijdens de studie van de geconjugeerde additie van water aan α,β-onverzadigde nitrilen, werden de overeenkomstige amiden waargenomen als bijproducten. Deze hydratatie van nitrillen was al mogelijk bij kamertemperatuur, in de aanwezigheid van Milstein’s ruthenium PNP-pincer katalysator. Een uitgebreide studie van nitril
Samenvatting
196
hydratatie wordt beschreven in hoofdstuk 3. De reactie was mogelijk op een breed scala aan substraten en de producten, onder andere aromatische, heteroaromatische en alifatische amiden, werden met uitstekende opbrengsten geïsoleerd. Bij verhoogde temperaturen (70 °C) kon nicotinamide gesynthetiseerd worden in hoge opbrengst met 0.1 mol% katalysator, en bereikt daarmee 1000 omzettingen. Stoichiometrische reacties van het startmateriaal (water en nitril) of het amide product met de Milstein ruthenium PNP/PNN pincer-katalysatoren suggereerden een metaal-ligand coöperatief mechanisme voor de beschreven hydratatie reactie.
Hoofdstuk 4 beschrijft de synthese van rutheniumcomplexen met PNN-pincer
liganden op basis van (chirale) pyrrolidinen. Diastereomere mengsels van Ru-pincercomplexen werden verkregen waarin het Ru-centrum en/of het pyrrolidine N-atoom chirale centra zijn. Epimerisatie op het Ru-centrum werd waargenomen in oplossing, veroorzaakt door de labiliteit van de Ru-H binding. Aangetoond werd dat dit kwam door de reversibele overdracht van de Ru-H groep naar het gedearomatiseerde ligand (een netto proton-overdracht) via een Ru(0)-intermediair met een gearomatiseerd ligand. Als gevolg van de dynamische stereochemie in deze complexen was enantioselectieve katalyse niet succesvol: de oxa-Michael-additie van BnOH aan α,β-onverzadigde nitrilen resulteerde in racemische producten en de (transfer)-hydrogenering van acetofenon resulteerde in de vorming van het alcohol met slechts 7% enantiomere overmaat.
Om het probleem van lage stereoselectiviteit op te lossen, werd een reeks pyridine-gebaseerde P-stereogene pincer-complexen met C2-symmetrie gesynthetiseerd zoals beschreven in hoofdstuk 5. Een inleidende test van deze katalysatoren in de hetero-Michael-additie van benzylalcohol aan α,β-onverzadigde nitrillen toonde aan dat primaire alcoholen leidden tot racemische producten, terwijl thiolen zeer langzaam werden omgezet. Interessant genoeg werd een lage (7-19%) enantioselectiviteit waargenomen bij de oxa-Michael-additie van cyclohexanol aan penteennitril/trans-3-penteennitril. GC analyse onthulde dat isomerisatie van cis-2-penteennitril naar het trans-isomeer mogelijk is via metaal-ligand coöperatie, wat één van de redenen kan zijn voor de lage enantioselectiviteiten.
In hoofdstuk 6 wordt de selectieve katalytische α-deuterering van α,β-onverzadigde nitrilen met D2O als deuterium-bron beschreven. Bij 70 °C kan de α-positie van
α,β-onverzadigde nitrilen worden uitgewisseld via een snel proces van geconjugeerde additie van tBuOD of D2O, gevolgd door eliminatie wat de gewenste producten oplevert.
Bovendien katalyseert de Milstein ruthenium PNN-pincer-katalysator hetzelfde proces op base-gevoelige substraten bij kamertemperatuur en op het niet-reactieve substraat
para-dimethylamino-cinnamontril bij 70 °C. Deze methodologie werd verder toegepast
bij de synthese van α-gedeutereerd cinnamide en een gedeutereerd antihistamine-geneesmiddel.
