Psychoneuro-immunologie: dwarsverbanden tussen 'autonome' Systemen
Υ R VAN R O O D , Ε G O U L M Y E N R F W D I E K S 1 R A
I N I E I D I N G
De psychoneuro-immunologie IS cen relatief nieuwe disciphne die de interacties bestudeert tussen de herse-nen, het centrale zenuwstelsel (CZS) cn het lmmuunsys-teem Lange tijd heeft men gedacht dat het lmmuunsyst-eem min of meer onafhankehjk van andere fysiologische Systemen functioncerde, hetgeen gebaseerd was op de giote mate van overeenkomst tussen de in vitro- en de in vivo-waarnemingen omtrent, bi|voorbeeld, het aantal en de functionelc attiviteit van de cellcn van het lmmuunsys-teem De nerveuze innervatie van Organen zoals thymus en beenmerg die nauw betrokkjn zijn bij de immuunre-gulatie wijst erop dat het CZS en het immuunsysteem functioneel verbonden zi)n ' "* Voorts blijken de
rüs-tende, niet geactiveerde immuuncellen in deze Organen reeeptoren te hebben voor vnj körnende neuropeptiden Ac idcmisch Zickcnhuis afd "mmunohematologic cn Blocdbank Post bus 9600 2"?oo RC Leiden
Mw Υ R van Rood psycholoog dr Ε Goulmy immunoloog Rijksunivcrsitcit Facultctl der Soualc Wctcnschappcn Vakgrocp Kli nischc Psychologie Luden
Prof dr R F W Dickstra psycholoog Conespondnuie adies mw Υ R van Rood
zoals acetylcholine, noradrenahne en serotomne,4 alsook
voor endorfinen, ACTH en het groeihormoon ""f' De
aanwezigheid van neuropeptide-reeeptoren op immuun-cellen en het vermögen van deze immuun-cellen om zelf
neuiopep-tiden te produceren in hoeveelheden die fysiologisch werkzaam zijn,7 suggereren een informatiestroom tussen
de hersenen en het immuunsysteem In de hersenen wordt een byzondere plaats ingenomen door de hypotha-lamus, die gezien wordt als een bclangrijke bemiddelaai van de psychoneuro-immunologische respons op een stiessor 7
De hypothalamus maakt zowel deel uit van het limbi-sche systeem en is als zodamg betrokken bi] emoties, als van het hypothalamus-hypofyse-bijmersysteem en is daarmee onder andeie betrokken bi] de neuro-endoene-ne leacüe op stressoren Eneuro-endoene-nerzijds leidt vernietigmg of stimulatie van bepaalde gebieden van de hypothalamus tot respectievelij k atname of toename van de cellulaire en (of) humoralc respons s anderzijds leidt een door
anti-geen geinduceerde humorale immuunreactie (antihcha-menproduktie) tot een verdiievoudiging van de neurona-le activiteit in de hypothalamus 9 De resultaten van deze
verfijnd terugkoppehngsmechamsme tussen het CZS, het endocnene systeem en het immuunsysteem 7
EIGENSCIIAPPEN VAN DE STRESSOREN DIE RLI EVANT ZIJN VOOR DE PSYCHONhURO-IMMUNOI OGISCHE RESPONS
Stressoren, in dit artikel verwijzend naar de Stimuli, kunnen de lmmuunrespons beinvloeden Uit dierexpen-mentele onder/oeken bh]kt dat verscheidene eigen-schappen van de Stressor, het organisme en van de psychologische respons, de psychoneuro-immunologi-sche respons op een Stressor mede bcpalen (figuur) Stressoren die veel in dierexpenmenteel onderzoek gebruikt worden zijn lawaai, licht, een groot aantal dieren per kooi, het toebrengen van aversieve Stimuli (elektrische schokken) ot het blootstellen aan een voor dat dier natuurhjk gevaar (sterkei manhjk dier, koud watcr of bij jonge dieren scheiding van de moeder) De/e stressoren kunnen leder voor /ich weer verschillen in duur, wijze van aanbiedmg en intensiteit
Voor de in vitro- ot in vivo-bepaltngen van de immuno-logische respons wordt gebruik gemaakt van bloedcellen en cellen uit thymus, milt, lymfkheren en beenmerg De lymfocyten in het penferc bloed, die in de meeste onderzoeken worden gebruikt zijn ook de meest reactie-velymfocyten, althans bi) ratten In hoeverre het penfere bloed het beste de immuunstatus bij andere zoogdieren -waaronder de mens - weergeeft, IS onbekend l0
De respons op een lang durende Stressor wordt geken-merkt door een golfbeweging Eerst een vermindenng van de lmmuunrespons gevolgd door een toenamc ervan en uiteindehjk een terugkeer tot de uitgangswaarde Dit patroon is waargenomen bij de cellulaire respons tegen mitogenen (fytohemagglutinme, pokeweed mitogen en concanavahn A)" alsook bi] de humorale respons op het mitogeen lipopolysacchande p
De reactie op een acute, koitdurende Stressor wordt gekenmerkt door een scherpe dahng in de lmmuunreacti-viteit op mitogenen Deze immunologische respons op een acute Stressor li]kt op de eerste tase van de respons op
een chronische Stressor In de tweede fase van deze respons heeft het proefdier zieh misschien aan de Stressor kunnen aanpassen Cortisol(stress-hormoon)-concentra-ties vertonen een patroon precies tegengesteld aan die van de immunologische respons In de eerste fase een toename en in de tweede fase een terugkeer tot de uitgangswaarde De toename in het cortisolgehalte kan de oorzaak zijn van de waargenomen lmmunosuppres-sie,n doch dit is niet altijd het geval '4
De wijze waarop de Stressor wordt aangeboden, als onderbroken dan wel continue pnkkel, is ook van invioed op de lmmuunrespons Een Stressor die intermitterend wordt aangeboden geeft een sterk verminderde respons van de 'natural killer cells' te zien in vergelijking met de respons op een continue Stressor 15
Uit onderzoek naar het effect van stressor-intensiteit is gebleken dat de in vitro-respons op mitogenen daalt bi] toename van de stimulus-intensiteit "' Hier kan de lmmu-nosuppressieve invioed van de Stressor met uitsluitend verklaard worden door een toename van het gehalte van corticosteroiden, aangezien bij ratten waarvan de bijnier verwijderd was eenzelfde verminderde cellulaire lmmuunrespons is waargenomen " Ovcngens is het ver-mindcrd aantal lymfocyten, lymtocytopeme als gevolg van de Stressor, wel afhankeh|k van het corticostcroide-gehalte Algemeen wordt verondersteld dat een Stimulus een bepaalde minimale intensiteit moet hebben alvorens een psychoneuro-immunologische respons kan ontstaan Gegevens over deze drempelwaarden 7ijn echter niel bekend
EIGENSCHAPPLN VAN HFI 0R&AN1SME DIE RELEVANI ZIJN VOOR DE
PSYCHONEURO-IMMUNOLOGISCHE RESPONS
Eigenschappcn van het organisme 7oals erfeh|ke facto-ren, geslacht en leeftijd beinvloeden de neuro-immuno-logische respons op een Stressor Diersoorten, maar ook verschillcnde stammen binnen een soort, verschillen voor wat betreft hun hormonale en immunologische respons in reactie op een Stressor n Voorts zouden
STRI SSOR
Τ
duur wijze van aanbod intensiteit PAIIIO&I Nf Ν (carcinogenen virussen bactetien) ORGANISMI neuro endocnene en immuunstatus genetische factoren geslacht Ieefti|d PSYCHOIOGISClll Rl SPONSτ
cognitie emotie gedrag NtURO I-NDOCRII NI IMMUUNRI SPONSintenndividuele verschallen in immuunrespons genen ook een bepalende rol kunnen speien in de respons op de Stressor " Het geslacht van het proefdier IS een belangnjke vanabele Bij de meeste diersoorten en ook bi] de mens hebben vrouwen een sterkere humorale immuunrespons dan mannen is Verder verändert het
immunologisch vermögen met het ouder worden, er is een toename tot aan de seksuele volwassenhcid, waarna een geleidehjke atname volgt " Het is dan ook met verwonderh]k dat oudere ratten een sterkere lmmuno-suppressie in reactie op een stiessor vertonen dan jonge dieren 20
De immunologische verändernden die zieh voordoen in reactie op stressoren bcinvloeden de reactiviteit van het individu voor bijvoorbeeld bactenen, virussen of tumoren De mvloed van stressoren op de ontwikkeling van een expciimenteel gemdueeerde tumor is afhanke hjk van het type en de aaid van de Stressor en het type en Stadium van de tumor Zo blijken virale tumoren onder invioed van ehionische stressoren sneller te groeien, maar wordt de groei van niet virale tumoren juist geremd 71 v De ontwikkeling van de tumor is tevens
athankehjk van de volgorde waann stressoi en tumor worden aangeboden Indien de Stressor voor dat de tumorcellen worden ingespoten wordt aangeboden, dan neemt de lmmuunreactiviteit toe, maar deze neemt af als eerst de tumorcellen en dan pas de Stressor worden toegediend n 's Het belang van deze volgorde komt
dmdehjk tot uiting in een Studie van Pollock 7f In de
eerste fasc van dit onderzoek werd b\) muizen een tumor geinduceerd cn in de tweede fase werd een achterpoot geamputeerd Na deze chirurgische mgreep (de stressoi) werd een verlaging van de cellulaire activiteit waargeno-men die sawaargeno-men ging met tumoigroei
PSYCHOLOGISCHE RESPONS OP S1RESSOREN
Naast de hieiboven genoemde eigenschappen van Stres-sor en organisme bepaalt ook de psychologische lespons (cognitie, emotie en gedrag) op de Stressor in belangnjke mate de neuro immunologische reactie Zo is gebleken dat als een proetdier in Staat is een Stressor te beheeisen en (of) te voorzien, de ν erwachte immunosuppressie met
ontstaat 77 Een dergehjke 'active coping Strategie die
vergelijkbaar is met Cannon s vecht vluchtiespons wordt gekenmerkt door een hogc activiteit en leactiviteit van het sympathisch zenuwstelsel en het bijnieimerg Een 'passive coping -Strategie, die gekenmerkt wordt door teiuggetiokkcn en passief gediag, geeft een sterke-re activatie van het parasympathische zenuwstelsel en het hypofyse-bijnier(<-Jiors)systeem ? s Een 'passive coping'
Strategie gaat sarnen met een toename van het gehalte van corticostero'den en een ainame van de immuunreac tiviteit2) In sommige dieronderzoeken wordt het geob
serveerde gedrag zoals bijvoorbeeld teruggetrokken-heid10 of am'oivalent gedrag11 geinterpretcerd als respec
tievehjk sombere of angstige stemming De waargeno-men immaunsuppressie wordt in deze studies tocgeschrc ven aan de verondeistelde emotionele gemoedstoestand Naast txpenmenteel onderzoek bij dieren is ook bij de mens de invioed van stressoren op het immunologisch
vermögen ondetzocht In deze studies worden bloedcel-len gebruikt voor het bepabloedcel-len van de cellulaire en humorale lmmuuniespons Alhoewel een enkele keer het effect van expenmentele stressoren (lawaai, slaap depnvatie) wordt onderzocht, Ώ Ό wordt in de meeste
onderzoeken de mvloed van natuurhjke stressoren (exa mens, overlijden van een partner, werkloosheid, huwe-lijksproblemen enz ) op het immuunsysteem bestudeerd Aangezien natuurhjke stressoren per definitie met onder expenmentele controle staan, is het onmogehjk om systematisch de duur, de wijze van aanbieding en de mtensiteit van de Stressor te vaneren en het resultaat hiervan op de psychoneuro-immunologische respons te onderzoeken Een extra compheerende factor IS dat bij de mens de cognitieve en emotionele reacties op een situatie bepalen of die situatie als een Stressor wordt ervaren De beschnjving van natuurhjke stressoren in termen van duur en mtensiteit wordt dan ook vaak aangevuld met gegevens over de individuele subjectieve beleving van de situatie Door middel van vragenhjsten wordt inzicht veikregen in bijvoorbeeld depressie en eenzaamheid M v situatie specifieke en globale angst17 of
subjectief ervaren stress v Ίί>
Mensen die te maken hebben met chronische stresso ren, zoals langdunge huwehjksproblemen,14" de
jaren-lange zorg voor een famihelid met de ziekte van Alzhei-mei,v of werkeloosheid 1J hebben in vergehjking tot een
controlegroep een verminderde cellulaire en humorale immuunrespons Onzes inziens zou de verminderde lmmuunreactiviteit het gevolg kunnen zijn van langdun-ge blootstelhng aan vaak terugkerende mtermitterende slressoren ( daily hazards) Situaties die een duidelijk tijdehjk kaiakter hebben, zoals examens, worden beschreven als acute stressoren Onderzoeken waann de immunologische responsen voor, tijdens en na een exa-men met elkaar vergeleken werden, hebben geen eendui dige resultaten opgeleverd Zo werd een verminderde cellulaire lespons gevonden zowel voor18 tijdens374041 als
na het examen " Het effect van stressor-mtensiteit is bestudeerd door groepen mensen te vergelijken, die een bepaalde situatie in meer of mindere mate als Stressor ervaren" of veel of weinig stressvolle levensgebeurtenis-sen hebben meegemaakt47"" Zij die een situatie als zeer
stressvol hebben ervaren of veel stressvolle levens gebeurtemssen hebben meegemaakt, hebben een ver minderde immunologische responsiviteit 184'>41 Een
situatie die veel aanpassing vereist, bijvoorbeeld het overlijden van de partnei, wordt gekenmerkt door een eerste acute fase, die enkele uren tot dagen duurt, en vcrvolgens door een penode van aanpassmg, waarvan de duur vaneert van enkele weken tot enkele maanden In deze penode 2 tot 6 weken na het overlijden van de partner, is een verminderde cellulaire immuunreactivi teit vastgesteld 444<i De depressieve stemming en het
teruggetiokken gedrag, die kenmerkend zijn voor deze penode gaan mogehjk samen met een verhoogde activi teit van het hypofyse-bijnierschorssysteem
Onderzoeken op dit gebied hebben echter geen een-duidige resultaten opgeleverd Enerzijds is een verhoogd coitisolgehalte waargenomen bij patienten met een
depressieve stoorms,46 anderzijds IS een dergehjke
verho-ging niet gevonden bij personen waarvan een famihehd overleden was 47 48 Antoni suggereert dat de aard van de
gebeurtenis (verwacht of onverwacht) de neuro-endo-cnene respons en de immuunrespons zou kunnen bepa-len 29 Mogehjk dat de relevante neuro-endocnene reac-ties op een gebeurtenis ontstaan op het moment dat men weet (zieh reahseert) dat de partner zal sterven In dat geval zou de neuro-endocnene reactie op een verwachte gebeurtenis zieh eerder kunnen voordoen dan die op een onverwachte gebeurtenis
In het voorgaande is hoofdzakehjk gesproken over immunosuppressie onder invioed van stressoren Veiho-ging van de lmmuunreactiviteit bhjkt te reahseren te zijn met behulp van spierontspanning,''0 M humor4S en
hypno-se 4 I" Onbekend is m hoeverre de onder invioed van
stressoren aanwezige immunosuppressie of de verhoging van lmmuunreactiviteit met behulp van relaxatie en dergehjke klinisch relevant is Het is namehjk onduide-hjk hoe sterk de immunologische verandermgen moeten zijn voordat ze in causaal verband gebracht mögen worden met verhoogde kwetsbaarheid voor ziekten of preventie ervan Hoewel het mogehjk hjkt de lmmuun-reactiviteit te bemvloeden door psychologische mterven-ties, is vooralsnog onduidehjk of en op welke schaal deze interventies zouden kunnen worden toegepast
Het m gang ζηηαβ onderzoek wordt gesteund door de MACRO
PA Stichtag
uirRATUUR
1 Bulloeh Κ Ncuroanatomy of lymphoid tissue a review In Guiilt
min R Cohn Μ MclncchukT eds Ncural moclulalion of immunity New York Ravcn Press igS's 11141
2 Roszman TL Cross RJ Brook WH Markcsbcry WR Ncuroimmu
nomodulation effects of ntur il lesions on ccllular immunity In Guillcmin R Cohn Μ Mclncchuk Γ eds Ncural modulaüon ol immunity New York Ravcn Press 198s 95 109
3BullochK Moore RY Inncrvation of the thymusglandof brainsttm
and spinal cord in mousc and rat Am J Anat 1981 6 83 94
4 Hall NR Goldstern AL Ncurotransmittcrs and host defense In
Guillemin R Cohn Μ Melnechuk 1 eds Neural modulation ol immunity New York Ravcn Press 198s 143 56
5 Wybran J Appelboom Τ Famaey J P Govaeits Α Suggestive
evidence for reeeptors for morplane and methionmc enkephalm on normal human bloid Γ lymphocytes J Immunol 1979 12·? 1068 70
f Wybran J Fnkcphahns cndorphins substanee Ρ and Ihc immune
systtm In Guillemin R Cohn Μ Mclnechuk Τ eds Neural modulation of immunity New York Raven Press 198s 157 61
7 Blaloek JF Smith EM Α complete legulatory loop between the
immune and neuroendoenene Systems FedProci98s 44 108 π
8 Stein Μ Sehlciffer SJ Keller SC Hypothalamic influcnees on
immune responses In Ader R ed Psychoncuroimmunology New York Acadcmie Press 1981 42947
} Besedovsky HO Soikin F Felix D Haas Η Flypothalamie ehanges
dunngthe immune responsc Fui J Immunol 1977 7 323 s '° I yslt DT I yte Μ Fowlcr Η Rabin BS Shoek indueed modul ition
oflymphocytc reactivily supprcssion h lbtlmtion indrccovcry Lile Sei 1987 41 1805 14
11 Monjan AA Collcctor MI Stress indueed modulation of the immu
nc response Science 1977 197 3078
' ' Gisler RH Stress and the hormonal regulation of the immune response in mice Psychothei Psyehosoin 1974 23 197208
1 1 Monjan AA Immunologicalcompclenee inammals In AderR cd
Psychoncuroimmulogy New York Academic Press 1981 18s 228
1 4 Keller SF Wciss JM Schlaffer SJ Miller NE Stein Μ Stress
indueed supprcssion of immunity in adrenalectomrzed rats Science 1983 221 1301 4
'^ShavitY TcrmanGW Martin FC Lewis JW Licbcskind JC Galc RP Stress opioid peptides the immune System and cancer J Immunol 1985 135 834s 7s
1 6 Keller S Weiss J Sehleiffcr S Miller NE Stein Μ Supprcssion of
immunity by stress effeet of a graded series of Stressors on lymphoey te Stimulation in the rat Science 1981 213 1397400
1 7 Gasscr DI Silvcrs WK Genctic dcterminants of immunological
responsiveness Adv Immunol 1974 18 1 66
1 5 Ahlqvist I Hormonal influences on Immunologie and rclatcd pheno
mena In AderR cd Psyehoneuroimmunology New York Acadc mie Press 1981 3SS 403
u Makinodan Τ Yunis Ε eds Immunology and aging New York
Plenum 1977
'"GhoncumM GillG AssanahP Stevens W Susccptibilityof natural killer ccll activity ol old rats to stress Immunology 1987 60 461s
7 1 Rilcy V Fitmaurice MA Spackman DH Psychoncuroimmunologic
faclors in ncoplasia In AderR cd Psyehoneuroimmunology New York Acadcmie Press 1981 31 102
7 7 Justicc Α Review of the effects of stress on cancer in laboratory
immals importance of timc of stress appheation and type of tumor PsycholBull 1985 98 108 38
7 1PalmbladJ Stress and Immunologie competcncc studies in man In
Adei R cd Psyehoneuroimmunology New York Academie Press 1981 229 57
7 4 Solomon GF Amkraut AA Neuroendoenne aspeets of the immune
1 esponsc and their implications for slrcss effeets on tumor immunity Canccr Detcct Prcv 1979 2 197 224
7 5 Solomon GF Amkraut AA Rubin RT Stress and psychonnmunolo
gical responsc In Stoll BA ed Mind and cancer prognosis New York Wiley 1979 73 84
7< Pollock RF LoUova Ε Stanford SD Romsdahl MM Fffcct of
surgic il stress on munnc natural killer ecll cytotoxicity J Immunol 1987 138 171 8
7 7 Laudenslager ML Ryan SM Drugan RC Hyson RL Maier SF
Copmg and immunosuppression incscapable but not escapablc shoek suppicsses lymphoeytc prohfcration Seicncc 1983 221 568 70
7 S Bohus Β Benus RF Fokkema DS et al Ncurocndocnnc states and
behavioral and physiologieal stress responses In Klocl ER de WiegantVM Wied D eds Ncuropeptidcs and biain function Prog Brain Res 1987 72 57 70
ll> Antoni MH Neuroendoenne intlucnees in psychoimmunology and
n( oplasid a revieu Psychology Health 1987 1 324
1(1 Laudenslager Μ Reite Μ Harbeck R Suppressed immune responsc
in infant monkeys associaled with maternal Separation Behav Neural B10I 1982 36 40 8
1 1 Croiset G Heijnen CJ Veldhms D Wied D de Balheux RE
Modulation of the immune response by emotional stress I lfc Sei 1987 40 775 82
1 7 Palmbl id I Cantell Κ Strandet Η et al Stiessor exposure and
immunologicdl response in man Interferon producing eapacity and phagocytosis J Psychosom Res 1976 20 193 9
^PalmbladJ Petrmi Β Wasscrm in J AkerstedtT Lymphocyte and granuloeyle rcaetions dunng slcep depnvation Psyehosom Mcd 1979 41 273 8
1 ( Kiecolt Glaser IK Kennedy S Malkoff S Fishei L Speichel CE
Ghsci R Marital discord ind immunitv in m lies Psychosom Med 1988 so 213 29
" Kiceolt Glaser JK I lsher L Ogiocki Ρ Stout JC Speicher CF Glaser R Marital quality marital disruption and immune function Psychosom Mcd 1987 49 13 34
v Kennedy S Kiecolt Glaser JK Glaser R Immunological consequen
ces ol aeule ind chrome Stressors mediating rolc of mterperson il relationships Br I Mcd Psyehol 1988 61 77 8s
1 7 Η llvorsen R Vassend Ο Lffeets of ex uninalion stress on some
ccllulai immunity tunctions J Psychosom Res 1987 31 693701
1 8 Dorian Β Garfmkcl Ρ Brown G Shore Α Gladman D Keystone Ε
Abcrr ition1" in lymphocyte subpopulations and function dunng
psychological stress Clin Exp Immunol 1982 so 1328
" Arnetz BB Wasscrman J Pctnni Β et al Immune tunction in unemployed women Psychosom Mcd 1987 49 3 12
411 Kiecolt Glaser JK Glaser R Psyehosocial moder ltors ol immunity
11 Kiccolt-Glascr JK, Garner W, Speicher C, Penn GM, Hohday J,
Glaser R Psychological modificrs of immunocompctcncc in mcdical students. Psychosom Mcd 1984, 46 7-14
4 2 Locke SE, Kraus L, Lescrman J, Hülst MW, Heisel JS, Williams Μ
Life change strcss, psychiatnc Symptoms and Nalural Killer ccll activity Psychosom Mcd 1984,46 441-5^
4 1 Irwin M, Daniels M, Bloom ET, Smith TL Werner Η Life events,
depressive Symptoms, and immune function Am J Psychiatry 1987, 144 437-41
4 4 Bartrop RW Luckhuist E, Lazarus L, Kiloh LG, Pcnny R
Deprcs-sed lymphocyte function aftcr bercavemcnl Lancct 1977,1 834-6
4 1 Schleifer SJ Keller SE, Camenno M, Thornton JC, Stein Μ
Suppression of lymphocyte Stimulation, following bereavement JAMA 198s, 250 374-7
4 6 Kronfol Z, House JD Depression, Cortisol and immune function
Lancct 1984,1 1026-7
1 7 Hoter MA, Wolff CT, Friedman SB, Mason JW Α psychoendoenne
study of bereavement Psychosom Med 1972, 34 481-91
4 8 Jacobs S, Mason I, Kosten T, et al Acute bereavement, threatened
loss, ego defenses and adrenocorticol function Psychother Psycho som 1985, 44 151-9
4 9 Kiccolt-Glascr JK, Glaser R, Williger D, et al Psychosocial
enhanec-ment of immunocompetence in a gcriatnc population Health Psy-chol 1985, 4 25-41
™ Pcavcy BS, Lawhs GF, Govcn Α Biodfccdback-assisted relaxation effects of phagocytic capacity Biofeedback Seif Regul 1985, 10 33-47
M Dillon KM, Minchoff B, Baker KH Positive emotional states and
enhancement of the immune System Int J Psychiatry Med 1985, 15 Π 7
1 2 Hall H, Longo S, Dixon R Hypnosis and the immune System the
effeet of hypnosis on Τ and Β ccll function 33rd Annual Workshop and scientific meeting Society for Chmcal and Expenmcntal Hypno-sis Portland OR October 1981
Aanvaard op 26 September 1988
