Huidige inzichten in de curatieve behandeling van het slokdarm- carcinoom
Samenvatting
Chirurgie vormt het belangrijkste onderdeel in de behandeling van het slokdarmcarcinoom.
Deze behandeling is in opzet gericht op curatie, waarbij de radicaliteit van de ingreep, de uitge- breidheid van de resectie en de preoperatieve chemoradiotherapie bij het lokaal vergevorderde carcinoom, van invloed zijn. Zowel de diagnos- tiek van vroege tumoren (hooggradige dysplasie en intraepitheliaal carcinoom) als de stadiëring van vergevorderde tumoren met geavanceerde technieken, als endoscopische ultrasonografie en dunnenaaldaspiratie, 64-multidetector-CT en eventueel PET-CT, vereist expertise. De nood- zakelijke expertise is een pleidooi voor een ge- centraliseerde diagnostiek van deze tumoren. De resectie van het slokdarmcarcinoom kan trans- thoracaal of -hiataal worden uitgevoerd met respectievelijk een uitgebreide of beperkte klier- dissectie. Deze keuze is vaak afhankelijk van de
individuele voorkeur van de behandelaar en van de inzichten van het behandelcentrum. De grootste kans op een complete (R0)-resectie wordt ver- kregen door een transthoracale slokdarmresectie en-bloc uit te voeren met een dissectie van mediastinale en abdominale lymfklieren. Hoewel dit uitvoerbaar is, is ook in ervaren handen nog geen duidelijk aantoonbare kwaliteitswinst be- haald bij een oesofagusresectie via de minimaal invasieve methode.
Preoperatieve gecombineerde behandelingen met radio- en chemotherapie worden thans vaak toegepast. In een recentelijk uitgevoerde meta- analyse blijkt, in geval van een aantoonbare goede respons, neoadjuvante chemoradiatie bij het slok- darmcarcinoom een positieve invloed te hebben op de lokale tumorcontrole en de overleving. Voor uiteindelijke aanbevelingen is echter uitgebreid onderzoek met een langdurige follow-up gewenst.
(Ned Tijdschr Oncol 2008;5:170-5)
Summary
Surgical resection remains the mainstay in the treatment of esophageal cancer. Recent insights in the extent of the surgical resection and the impact of multimodality treatment in localized esophageal cancer are discussed in this review.
In both early and advanced lesions, adequate staging with sophisticated methods including endoscopic ultrasonography with fine needle aspiration, 64-multidetector-CT and/or PET/CT requires expertise, emphasizing the need for
centralized diagnostic examination. The decision to perform a transthoracic or transhiatal surgical procedure is usually based on the experience of the individual surgeon and that of the surgical centre. The best chance for local control and eventual cure is a radical, so-called R0 resection, which can often be achieved by an extended esophagectomy en-bloc with a two-field lym- phadenectomy of mediastinal and abdominal regions. Although minimally invasive esopha- gectomy is technical feasible, there is currently a J.Th. Plukker
centralisatie, curatieve behandeling, slokdarmcarcinoom, stadiëring centralization, curative treatment, esophageal cancer, staging A u t e u r
Tre f w o o rd e n Ke y w o rd s
Current insights in curatively intended treatment of esophageal cancer
Inleiding
Slokdarmkanker komt steeds vaker voor in West- Europa. In Nederland wordt de diagnose jaarlijks bij ongeveer 1.500 patiënten gesteld en stijgt de inci- dentie met ongeveer 6,4% bij mannen en 4,4% bij vrouwen. Hierdoor is er in de laatste 3 decennia een duidelijke verschuiving waarneembaar in het histo- logische type.1De incidentie van adenocarcinomen is sterk toegenomen, terwijl die van plaveiselcelcarci- nomen stabiel blijft. Meer dan 75% van de slok- darmtumoren bestaat uit de meer distaal gelokaliseerde adenocarcinomen. De toename van adenocarcinomen is vooral aanwezig bij mannen in de leeftijd van 55- 75 jaar en lijkt geassocieerd te zijn met een toename van patiënten met een barrett-oesofagus (BO) en de daaraan voorafgaande chronische gastro-oesofageale (GO)-reflux.2Het blijft onduidelijk of medicamen- teuze en chirurgische antirefluxbehandelingen bij chronische GO-reflux en BO, het risico op slok- darmkanker vermindert.3,4
Meer dan de helft van de patiënten met een slok- darmcarcinoom is niet meer curatief te behandelen.5,6 Chirurgie is nog steeds de hoeksteen in de behandeling.
De chirurgische behandeling is complex, maar in hoog-volumeziekenhuizen, met meer dan 13 oesofa- gusresecties per jaar, is de postoperatieve mortaliteit en morbiditeit relatief gering. De 5-jaarsoverleving varieert van 15-40%, maar locoregionale recidieven variërend van 30-55% komen, mede door de vroege lymfogene metastasering, helaas nog te frequent voor.7-11 De overleving is in de laatste 2 decennia geleidelijk aan verbeterd. Naast de verbeterde peri- operatieve zorg en mogelijkheden is dit mede het gevolg van de preoperatieve toepassing van chemo- therapie, meestal in combinatie met radiotherapie.
In curatief verband wordt de combinatie van pre- operatieve chemoradiatie en chirurgie steeds vaker toegepast.6,8-13 Indien de patiënt geen uitgebreide chirurgische ingreep kan ondergaan, biedt chemo- radiotherapie of externe radiotherapie met brachy- therapie, een goed alternatief.
Diagnose en stadiëring
Herkenning van alarmerende symptomen en een zo vroeg mogelijke diagnose en stadiëring zijn gewenst.
Nog altijd ondergaan patiënten van 50 jaar en ouder
met passageklachten bij bekende chronische reflux- klachten, relatief laat een diagnostische scopie. Een slikfoto geeft over het algemeen geen uitsluitsel over de aanwezigheid van een beginnend carcinoom, en scopie blijft geïndiceerd. Indien een maligniteit wordt vast- gesteld, is een goed stadiërend onderzoek noodzakelijk.
Dit onderzoek bestaat uit een endoscopisch ultra- sonografisch onderzoek (EUS), waarmee naast plaats en lengte van de tumor, de diepte-invasie in de slok- darmwand vrij nauwkeurig kan worden bepaald;
een 64 multidetector (md)-CT en bij lokaal verge- vorderde (T3-4 of N1) tumoren zo nodig een FDG- PET-scan, om eventuele metastasen op afstand uit te sluiten. Sommige instituten gebruiken hiervoor een gecombineerde hybride PET-CT. Een juiste keuze voor de behandeling is sterk afhankelijk van de betrouwbaarheid van de uitgevoerde stadiëring.
Naast geprotocolleerd onderzoek met goede contrast- opnamen is in de beoordeling van de tumor uit- breiding met de eerder genoemde geavanceerde technieken een duidelijke leercurve aanwezig. Het lijkt daarom gewenst te zijn de diagnostiek in gespe- cialiseerde centra uit te voeren.9,14-16
In de recentelijk uitgevoerde CIMPLE-studie in de IKN-regio naar het effect van gecentraliseerde diagnostiek, kon het aantal onnodige chirurgische exploraties worden gereduceerd van 18,5% (95%
betrouwbaarheidsinterval (BI) 10,1-26,9%) tot 10,2%
(95% BI 2,6-18,2%).16 Naast deze ‘upstaging’ kon de duur van de stadiëring worden gereduceerd met 4-7 dagen en was de klinische stadiëring bij tweederde van de patiënten binnen 10 dagen afgerond.
In opzet curatieve behandeling Tumoren in een vroeg stadium
Identificatie van tumoren in een zo vroeg mogelijk stadium (intramucosale laesies) of voorstadium (hooggradige intraepitheliale dysplasie/carcinoma in situ) komt helaas zelden voor. In de vroege stadia (T1a-m1/m2; m1 zonder, en m2 met invasie van de lamina propria) is de kans op kliermetastasen zeer laag tot afwezig en kan een beperkte resectie in de vorm van een endoscopische mucosale resectie worden uitgevoerd. De kans op nodale metastasen en angio- invasie neemt echter toe met respectievelijk 10 en 30% bij diepere invasie in de muscularis mucosae T H E R A P I E A C T U E E L
lack of benefit and good quality evidence, requiring further investigation. The impact of neoadjuvant chemoradiotherapy on a better local tumor control
and overall survival in the histologically complete responding cases has been shown in a recent meta- analysis and is worth for future investigation.
later bij histologisch onderzoek sprake te zijn van een submucosale invasie, positieve resectievlakken (R1) of lokale lymfangio-invasie (L1/V1), dan is een radicale oesofagectomie aangewezen. Indien omstandigheden zoals hoge leeftijd en comorbiditeit dit wenselijk maken, kan een beperkte resectie van de distale oesofagus met locoregionale klierdissectie en recon- structie met een jejunuminterponaat, de zogenoemde merendinoprocedure, worden overwogen.19,20 Lokaal vergevorderde tumoren
Door een zeer uitgebreid lymfdrainagenetwerk van de slokdarm is de kans op vroege lymfkliermetastasen, zowel mediastinaal als abdominaal, bij het slok- darmcarcinoom relatief groot. Voor lokale tumor- controle is het van belang de tumor radicaal met een ruime marge normaal weefsel te verwijderen en en- bloc de regionale klierstations via een 2-veldentechniek (mediastinaal en abdominaal) mee te nemen. Een complete, microscopisch radicale, (R0) resectie kan bij ongeveer 80% van de patiënten worden verkregen. De 5-jaarsoverleving van 30-47% bij een R0-resectie daalt tot 4-10% bij een niet-radicale (R1/R2) resectie.9-11 De radicaliteit van een chirurgische resectie is mede afhankelijk van:
1. De gevolgde chirurgische procedure: transthora- caal versus transhiataal. Bij een transthoracale oeso- fagusresectie wordt en-bloc een uitgebreide 2-vel- denklierdissectie verricht. Hierbij worden de media- stinale (subcarinaal, paratracheaal en para-oesofageaal, vaak samen met de ductus thoracicus) en de abdo- minale klieren (para-cardiaal, langs de tructus coe- liacus, vaak ook langs arteria hepatica communis en arteria lienalis) meegenomen. De transhiatale resectie wordt vanuit de hiatus uitgevoerd, waarbij het slechts mogelijk is de para-oesofageale klieren distaal van de carina mee te nemen.21,22
2. Toepassing van neoadjuvante chemoradiatie: dit kan leiden tot een toename van het aantal R0-resecties vooral na een volledige pathologische remissie. De toegepaste radiotherapie is meestal niet hoger dan 50,4 Gy/5 weken en wordt vaak in combinatie met cisplatine of carboplatine samen met fluorouracil (5-FU), etoposide of paclitaxel gegeven.12,13,23,24
3. De ervaring van het behandelende team: uit ver-
op lokale controle en overleving hebben.8 1. De chirurgische procedure
De chirurgische mogelijkheden zijn afhankelijk van de lokalisatie en de lokale uitbreiding van de tumor.
Bij vergevorderde tumoren met een hoge kans op extraoesofageale uitbreiding en tumoren van het middelste deel van de slokdarm heeft de transthora- cale benadering de voorkeur. Over het algemeen leidt de transthoracale oesofagusresectie, ook bij de distale tumoren, tot een betere lokale controle (R0) en in sommige klinieken zelfs tot een overlevings- winst bij beperkte kliermetastasen.21,22,25,26 In de studie van Hagen et al. werd naast een betere tumor- controle een significant betere 5-jaarsoverleving waargenomen na een transthoracale en-blocresectie, 41 versus 14% vergeleken met de transhiatale resectie.21 In veel studies wordt echter geen statistisch significant verschil in overleving waargenomen na een transhia- tale of -thoracale benadering.
Een gerandomiseerde studie bij een relatief beperkte groep patiënten (n=220) toonde, ook na een recente evaluatie, een sterke tendens tot een betere 5-jaars- overleving bij de transthoracale resectie in vergelij- king met de transhiatale resectie (39 versus 29%).22,26 De transhiatale ingreep is wel minder complex en veel chirurgen geven, mede door de mogelijk lagere respiratoire morbiditeit en mortaliteit, de voorkeur aan deze methode. Door de thoracale epidurale pijn- bestrijding zijn de aan een thoracotomie gerelateerde respiratoire complicaties echter flink afgenomen.
Sommigen voeren een minimale invasieve (thoraco- en laparoscopisch) oesofagectomie uit, om deze com- plicaties verder te minimaliseren.27-33Deze methode is nog in ontwikkeling en is zeker nog geen standaard- behandeling.30-32Initiële resultaten uit een recentelijk uitgevoerde review laten nog geen potentieel voor- deel zien boven de open procedure, ook niet in een reductie van pulmonale complicaties.27
2. Multimodaliteitsbehandeling
Chirurgie en radiotherapie zijn de 2 hoofdpijlers in de behandeling van het slokdarmcarcinoom. Voor een betere lokale controle en langdurige ziektevrije overleving wordt vaak een gecombineerde behande- ling met preoperatieve (neoadjuvante) chemoradiatie
uitgevoerd, gevolgd door een in opzet curatieve resectie. Chemotherapie versterkt het locoregionale effect van radiotherapie.12,13,34,35 Dit radiosensitise- rende effect leidt tot een eventuele tumorverkleining (downsizing), met een toename van resectabiliteit en een hoger aantal pathologisch complete responders (pCR). Daarnaast kunnen eventuele micrometastasen vernietigd worden, waardoor de kans op een lang- durige overleving mogelijk toeneemt. Meestal is de toegepaste radiotherapie niet hoger dan 50,4 Gy/5 weken vaak in combinatie met cisplatine of carbo- platine met 5-FU, etoposide of paclitaxel. Een be- straling met een hogere bestralingsdosis leidt niet tot een betere lokaal effect, zoals door Minsky et al. in de INT 0123/RTOG 94-05-studie werd aange- toond.36
Graham et al. toonden een geringer relatief risico op sterfte na neoadjuvante chemoradiatie en in een recente evaluatie van 10 gerandomiseerde studies vermelden Gebski et al. vooral bij adenocarcinomen, een reductie in de sterfte aan de tumor van 19%
(OR 0,81; 95% BI 0,70-0,93; p=0,002) na pre- operatieve chemoradiatie bij lokaal vergevorderde tumoren (T2-4,N1-M1a).25,37Het percentage pCR varieerde van 10 tot 43%. Recente overzichtsstudies laten een geringe algemene overlevingswinst zien, maar vooral bij patiënten met een complete respons werd een grotere overlevingswinst en betere lokale controle vastgesteld.12,13,24Zo vonden Berger et al. na een pCR een significante betere 5-jaarsoverleving van 48 versus 15% in de groep met histologisch aan- getoonde residuale tumor.38Stahl et al. zien een toe- name van 20% in de 3-jaarsoverleving na pCR bij een preoperatieve chemoradiatie van cisplatine/
etoposide en 30 Gy.34,35Uit een recent uitgevoerde meta-analyse vermeldden Thirion et al. op de ASCO
2007 een verbetering van 7% in de 5-jaarsoverleving na alleen neoadjuvante chemotherapie.39
Een van de belangrijkste prognostische en predictieve factoren is de aanwezigheid van kliermetastasen.39-43 Op grond hiervan adviseerden Mariette en collega’s onlangs tot alleen chirurgie bij stadium I (T1N0) en IIa (T2-3N0), en neoadjuvante chemoradiatie bij de stadia IIb (T1-T2/N1) en III (T3-T4/N1).44 In Nederland wordt in nationaal studieverband, de CROSS-studie, de combinatie met preoperatieve carboplatine/paclitaxel en 50,4 Gy, uitgevoerd en geëvalueerd.45
3. Volume-uitkomst effect
Ervaring van de chirurg met continue training en intensieve perioperatieve zorg spelen een grote rol bij de behandeling van patiënten met een slokdarm- carcinoom. De operatiemortaliteit en overleving van patiënten zijn een goede maatstaf voor de beoorde- ling van de kwaliteit van de zorginstelling.
Uit een recent onderzoek uitgevoerd in de IKN- regio blijkt dat patiënten die behandeld zijn in een hoogvolumecentrum, een significant betere kans hebben op lokale controle en tumorvrije overleving.
In deze studie bij 1.130 patiënten met een slok- darmcarcinoom die behandeld werden tussen 1994 en 2002, werd een significant verschil waargenomen in het risico op tumorgerelateerde sterfte tussen het universitaire centrum ten opzichte van de perifere opleidings- en niet-opleidingsziekenhuizen: respec- tievelijk 0,43 (95% BI 0,24-0,76) en 0,57 (95% BI 0,29-1,12), waarbij p=0,0126. De 5-jaarsrelatieve overleving was ook significant hoger met respectie- velijk 49, 32 en 27%, met p=0,0039.8
Vele andere studies beschrijven dit zogenoemde birkmeyereffect met een reductie van de postopera- T H E R A P I E A C T U E E L
1. De stadiëring van het slokdarmcarcinoom met geavanceerde technieken: EUS-FNA, 64 md-CT en FDG-PET op indicatie, eventueel PET-CT, kan het best in een centrum met expertise worden uitgevoerd.
2. Een ingestelde behandeling van een vroeg of lokaal vergevorderd slokdarmcarcinoom kan alleen na een goed uitgevoerde stadiëring effectief worden uitgevoerd.
3. Een R0-resectie is het best gewaarborgd in een centrum met expertise in de transthoracale oesofagusresectie. Bij lokaal vergevorderde tumoren lijkt neoadjuvante chemoradiatie zinvol te zijn.
Aanwijzingen voor de praktijk
behandeling is belangrijk om het behandelingsplan tijdig bij te stellen. Bij onvoldoende effect kan dan vroeg in het traject besloten worden tot een in opzet curatieve resectie. Een juiste inschatting van de respons blijkt echter nog moeilijk te zijn. De PET- CT-scan lijkt klinisch bruikbaar te zijn in een vroege (<2-3 weken) beoordeling van de respons.50,51De met FDG-PET beoordeelde metabole respons wordt uit- gedrukt in een afname van de ‘standaard uptake value’ (SUV), als percentage van een adequate SUV-bepaling die gerelateerd is aan de 18F-FDG- opname tumor/leverratio.49-51 In de ‘Metabolic response evalUatioN for Individualisation of neo- adjuvant Chemotherapy in oesOphageal and oeso- phagogastric adeNocarcinoma’ (MUNICON)-studie werd bij een SUV-afname van ≤35% geen patholo- gische respons waargenomen. De preoperatieve be- handeling werd dan als inadequaat beschouwd.51 Met een gemiddelde sensitiviteit van 71% en speci- ficiteit van 82% is de FDG-PET toch nog beperkt en blijkt na histologisch onderzoek van een mini- maal residuale tumor na resectie nog een stadium III-tumor aanwezig te zijn.
Conclusie
De frequentie van adenocarcinomen van de slok- darm neemt gestaag toe. Zowel de behandeling als de stadiëring van het slokdarmcarcinoom is complex en het meest gewaarborgd in een centrum met expertise. De kans op curatie wordt het beste verkregen na een R0-resectie en is het grootst bij een transthora- cale resectie met een 2-veldentechniek. In centra met expertise is de postoperatieve mortaliteit van deze methode meestal laag (0,5-3,5%).
Bij lokaal vergevorderde tumoren lijkt curatie het best haalbaar te zijn na een goed uitgevoerde resectie bij een complete tumorrespons op een gecombineerde behandeling met neoadjuvante chemoradiatie. De resultaten van deze behandeling zijn veelbelovend, maar voor algemene aanbevelingen is nader onderzoek met een voldoende lange follow-up aangewezen.
Referenties
1. Crane LM, Schaapveld M, Visser O, Louwman MW, Plukker JT,
4. Chang EY, Morris CD, Seltman AK, O'Rourke RW, Chan BK, Hunter JG, et al. Ann Surg 2007;246:11-21.
5. Sihvo EI, Luostarinen ME, Salo JA. Am J Gastroenterol 2004;99:419-24.
6. Siersema PD, Rosenbrand CJ, Bergman JJ, Van der Gaast A, Goedhart C, Richel DJ, et al. Ned Tijdschr Geneeskd 2006;150:1877-82. Ook te raadplegen op www.cbo.nl.
Bekeken op 23 mei 2008.
7. Refaely Y, Krasna MJ. Surg Clin North Am 2002;82:729-46.
8. Verhoef C, Van de Weyer R, Schaapveld M, Bastiaannet E, Plukker JT. Ann Surg Oncol 2007 May;14:1678-87.
9. Plukker JT, Westreenen HL. Best Pract.&Res Clin Gastroent 2006;20:877-91.
10. Hofstetter W, Swisher SG, Correa AM, Hess K, Putnam JB Jr, Ajani JA. Ann Surg 2002;236:376-85.
11. Wu PC, Posner MC. Lancet Oncol 2003;4:481-8.
12. Urschel JD, Vasan H, Blewett CJ. Am J Surg 2003;185:
538-43.
13. Kaklamanos IG, Walker GR, Ferry K, Franceschi D, Livingstone AS. Ann Surg Oncol 2003:10:754-61.
14. Heeren PA, Jager PL, Bongaerts F, Van Dullemen H, Sluiter W, Plukker JT. J Nucl Med 2004:45:6980-7.
15. Van Westreenen HL, Westerterp M, Sloof GW, Groen H, Bossuyt PM, Jager PL, et al. Br J Surg 2007;94:1515-20.
16. Plukker JT, Verhoef CC, Van Dullemen HM, Van der Jagt EJ, Jager PL, Van Dam GM, et al. Proceedings GI Ca Symp 2007:
p93;16.
17. Westerterp M, Koppert LB, Buskens CJ, Tilanus HW, Ten Kate FJ, Bergman JJ, et al. Virchows Arch 2005; 446:497-504.
18. Liu L, Hofstetter WL, Rashid A, Swisher SG, Correa AM, Ajani JA, et al. Am J Surg Pathol 2005;29:1079-85.
19. Law S, Wong J. J Gastrointest Surg 2005;9:291-310.
20. Stein HJ, Von Rahden BH, Feith M. J Surg Oncol 2005;92:210-7.
21. Hagen JA, Peters JH, De Meester TR. J Thorac Cardovasc Surg 1993;106:850-8.
22. Hulscher JB, Van Sandick JW, De Boer AG, Wijnhoven BP, Tijssen JG, Fockens P, et al. New Engl J Med 2002;347:1662-9.
23. Law S, Kwong DL, Kwok KF, Wong KH, Chu KM, Sham JS, et al. Ann Surg 2003;238:339-47.
24. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, et al. Gut 2004;53:925-30.
25. Graham AJ, Shrive FM, Ghali WA, Manns BJ, Grondin SC, Finley RJ, et al. Ann Thorac Surg 2007;83:1257-64.
26. Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, Reitsma JB, Fockens P, Van Dekken H, et al. Ann Surg 2007;246:992-1001.
27. Gemmill EH, McCulloch P. Br J Surg 2007;94:1461-7.
28. Mariette C, Finzi L, Fabre S, Balon JM, Van Seuningen I, Triboulet JP. Ann Thorac Surg 2003;75:1720-6.
29. Luketich JD, Alvelo-Rivera M, Buenaventura PO, Christie NA, McCaughan JS, Litle VR, et al. Ann Surg 2003;
197:902-13.
30. Nguyen NT, Roberts P, Follette DM, Rivers R, Wolfe BM. J Am Coll Surg 2003;238:486-94.
31. Law S, Fok M, Chu KM, Wong J. Surgery 1007;122:8-14.
32. Dexter SP, Martin IG, McMahon MJ. Surg Endosc 1996;10:1113-5.
33. Robertson GS, Lloyd DM, Wicks AC, Veitch PS. Br J Surg 1996;83:675-8.
34. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Seegenschmiedt MH, Riera Knorrenschild J, et al. ASCO annual meeting summaries 2007;p85:4511.
35. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer HJ, Walz MK, Seeber S, et al. J Clin Oncol 2005;23:2310-7.
36. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, et al. J Clin Oncol 2002;20:1167-74.
37. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM. Lancet Oncol 2007;3:226-34.
38. Berger AC, Farma J, Scott WJ, Freedman G, Weiner L, Cheng JD, et al. J Clin Oncol 2005;23:4330.
39. Thirion PG, Michiels S, Le Maître A, Tierney J, on behalf of the MetaAnalysis of Chemotherapy in Esophagus Cancer Collaborative Group. ASCO annual meeting summaries 2007;p86:4512.
40. Bollschweiler E, Baldus SE, Schröder W, Schneider PM, Hölscher AH. J Surg Oncol 2006;94:355.
41. Eloubeidi MA, Desmond R, Arguedas MR, Reed CE, Wilcox CM. Cancer 2002;95:1434.
42. Gu Y, Swisher SG, Ajani JA, Correa AM, Hofstetter WL, Liao Z, et al. Cancer 2006;109:158-67.
43. Gaca Jg, Peteren RP, Peterson BC, Harpole DH Jr, D'Amico TA, Pappas TN, et al. Cancer 2006;13:340-6.
44. Mariette C, Piessen G, Triboulet JP. Lancet Oncol 2007;8:
545-53.
45. CROSS study; principal investigator: A. van der Gaast.
Erasmus Uinversiteit Rotterdam. A. v. Gaast, E. v. Meerten, W.
Eijkenboom, et al. Neoadjuvant concurrent chemoradiation (CRT) with weekly paclitaxel and carboplatin for patients with esophageal cancer: A phase II study . Gastrointestinal Cancers Symposium 2006: Abstract 54.
46. Birkmeyer JD, Siewers AE, Finlayson EV, Goodney PP, Wennberg DE, Lucas FL, et al. N Engl J Med 2003;346:1128-37.
47. Begg CB, Cramer LD, Hoskins WJ, Brennan MF. JAMA 1998;280:1747-51.
48. Swisher SG, Deford L, Merriman KW, Walsh GL, Smythe R, Vaporicyan A, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;119:1126-32.
49. Ott K, Fink U, Becker K, Stahl A, Dittler HJ, Busch R, et al. J Clin Oncol 2003;21:4604-10.
50. Lordick F, Ott K, Krause BJ, Weber WA, Becker K, Stein HJ, et al. Lancet Oncol 2007;8:797-805.
51. Downey RJ, Akhurst T, Ilson D, Ginsberg R, Bains MS, Gonen M, et al. J Clin Oncol 2003:21:428-32.
Ontvangen 21 februari 2008, geaccepteerd 23 mei 2008.
T H E R A P I E A C T U E E L
C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s
Dhr. prof. dr. J. Th. Plukker, chirurg-oncoloog
Universitair Medisch Centrum Groningen
Afdeling Chirurgische Oncologie/Abdominale Chirurgie Postbus 30.001
9700 RB Groningen Tel.: 050 361 23 17
E-mailadres: j.th.plukker@chir.umcg.nl Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
