Cover Page The handle https://hdl.handle.net/1887/3142382

(1)

Cover Page

The handle https://hdl.handle.net/1887/3142382 holds various files of this Leiden University dissertation.

Author: Groen, E.J.

Title: The road towards conquering DCIS overtreatment

Issue Date: 2021-02-16

(2)

551586-L-bw-Groen 551586-L-bw-Groen 551586-L-bw-Groen 551586-L-bw-Groen Processed on: 18-12-2020 Processed on: 18-12-2020 Processed on: 18-12-2020

Processed on: 18-12-2020 PDF page: 180PDF page: 180PDF page: 180PDF page: 180

Emma J. Groen

(3)

Appendices

Nederlandse samenvatting Intraductal papillary carcinoma List of publications

Acknowledgments (Dankwoord)

Curriculum Vitae

(4)

(5)

183

A Nederlandse samenvatting

Vooruit in het voorkomen van overbehandeling van DCIS

Wat is ductaal carcinoma in situ?

Dit proefschrift richt zich vooral op de groep vrouwen in de leeftijd van 50 tot en met 75 jaar, die te horen krijgen dat zij ductaal carcinoma in situ van de borst, oftewel DCIS, hebben. DCIS is een afwijking die zich kan ontwikkelen tot borstkanker en wordt meestal gevonden als weefselonderzoek plaatsvindt ter evaluatie van abnormale bevindingen, vaak op basis van verkalkingen. Deze worden gezien op een röntgenfoto van het borstweefsel, het zogenaamde mammogram, zoals die met name in het kader van borstkankerscreening wordt gemaakt. Het grootste deel van de vrouwen met DCIS heeft geen klachten. Een kleine groep vrouwen presenteert zich wel met klachten. Zij kunnen een zwelling in de borst voelen of veranderingen aan de tepel bemerken zoals een eczeemachtig beeld dan wel heldere of bloederige tepeluitvloed.

De vrouwelijke borst bestaat uit een vertakkend systeem van klierbuizen, waarin melk wordt geproduceerd en wordt voortgestuwd richting de tepel. Dit klierbuissyteem is ingebed in vet- en bindweefsel. De klierbuizen worden aan de binnenzijde bekleed met zogenaamde luminale epitheelcellen (verantwoordelijk voor melkproductie). Hierbuiten zijn myoepitheelcellen gerangschikt, die kunnen samenknijpen, waardoor melk richting de tepel kan worden verplaatst. Aan de buitenzijde van deze myoepitheelcellen ligt een basaalmembraan, een dun vezelig laagje met onder andere een ondersteunende functie en middels een mechanische barrière ook een beschermende functie (Fig. 1).

DCIS is een afwijking die zich beperkt tot de melkklierbuizen, waarbij de luminale epitheelcellen zich ongecontroleerd vermeerderen (Fig. 1). Fig. 2 laat het microscopische beeld van DCIS zien, waarop de patholoog zijn diagnose kan vaststellen.

Bij weefselonderzoek wordt hiernaast gekeken in welke mate de DCIS-cellen nog lijken op normale luminale epitheelcellen, waarbij een graad van 1 tot 3 wordt toegekend. Bij DCIS graad 1 lijken DCIS cellen in sterke mate op normale epitheelcellen, bij graad 2 in matige mate en bij graad 3 in slechts geringe mate. In een klein deel van de DCIS-afwijkingen, zijn cellen na korte of langere tijd in staat om zich door de klierbuiswand heen te breken, en door te groeien in het omliggende weefsel: men spreekt dan van borstkanker (Fig. 1). Pas als er sprake is van borstkanker, bestaat het risico op uitzaaiingen naar nabij gelegen lymfklieren of naar organen op afstand met mogelijk overlijden tot gevolg.

(6)

184

Fig. 1 Schematische weergave van DCIS en het DCIS dilemma

Een willekeurige normale klierbuis is weergegeven, die aan de binnenzijde wordt bekleed met luminaal epitheel en aan de buitenzijde wordt omgeven door een basaalmembraan. Hiernaast is een klierbuis met DCIS zichtbaar, waarbij de luminale epitheelcellen zich ongecontroleerd vermeerderen. Aan de rechterzijde een weergave van ons huidige onvermogen om onderscheid te maken tussen DCIS die wel of niet zal uitgroeien tot borstkanker.

Fig. 2 Microscopisch beeld van DCIS

De sterren geven twee verwijde klierbuizen met DCIS weer. De pijlen in de grote DCIS-buis wijzen naar verkalkingen die op een mammogram gezien kunnen worden. De ruit geeft een groepje van normale klierbuizen weer, een zogenaamd klierbuislobje.

(7)

185

A

Het dilemma van DCIS

Om het ontwikkelen van borstkanker te voorkomen, wordt DCIS op dit moment vrijwel altijd behandeld. In Nederland gebeurt dit ofwel door het verwijderen van het ‘zieke’ deel van de borst (borstsparende operatie), meestal gevolgd door bestraling, dan wel door het verwijderen van de gehele borst (ablatie). Het allergrootste deel van de DCIS-afwijkingen zal echter niet uitgroeien tot borstkanker. Deze vrouwen, die dus vaak ook geen klachten hebben, ondergaan dan voor niets een operatie met eventuele bestraling. Bij deze vrouwen is dan sprake van overdiagnostiek, dat wil zeggen: er wordt een aandoening gediagnosticeerd die niet geleid zou hebben tot klachten of overlijden, als er geen screening zou zijn verricht. Voor een deel van de DCIS-afwijkingen geldt zeker dat vroege detectie door screening erger kan voorkomen. Echter, sinds de implementatie van het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in 1989 komt DCIS veel vaker voor. Dit gaat gepaard met een toename van overdiagnostiek en omdat DCIS vrijwel altijd behandeld wordt, is er ook een toename van overbehandeling.

Om te kunnen vaststellen bij wie sprake is van overdiagnostiek en om overbehandeling te voorkomen, moeten we het onderscheid kunnen maken tussen vrouwen met DCIS die een laag of een hoog risico hebben op het ontwikkelen van borstkanker. We zouden dan therapie op maat kunnen aanbieden. Op dit moment kunnen we dit nog niet goed en dit is ons dilemma (Fig. 1).

Er is dan ook veel onzekerheid bij zowel zorgverleners als patiënten wat een diagnose van DCIS betekent, waartoe het kan leiden, of behandelen nodig is, en zo ja welke behandeling is dan het meest geschikt. Dit maakt dat, ondanks de aanwijzingen dat overdiagnostiek van DCIS een reëel probleem vormt en dat DCIS nooit fataal is, patiënten bij wie de diagnose van DCIS wordt gesteld, evenveel angst ervaren als patiënten die zijn gediagnosticeerd met borstkanker.

Meer kennis over het natuurlijke beloop van DCIS is belangrijk om te kunnen bepalen welke DCIS-afwijking wel behandeling behoeft en welke niet. Echter, doordat DCIS eigenlijk altijd operatief verwijderd wordt, is het nog steeds niet goed bekend of en wanneer een bepaalde DCIS-afwijking uit kan groeien tot borstkanker. Het inschatten van het risico op het ontwikkelen van borstkanker vanuit een DCIS-afwijking, 1) op basis van onderzoek in patiënten bij wie de DCIS al verwijderd is of, wat vaak gebeurt, 2) op basis van onderzoek in DCIS dat in het borstweefsel direct naast borstkanker gevonden is, kan dan ook lastig vertaald worden naar een vrouw met alleen DCIS op het moment van diagnose.

Gezien de aanwijzingen dat het grootste deel van de DCIS-afwijkingen niet uitgroeit tot borstkanker, zijn er op dit moment onder andere in de Verenigde Staten, het Verenigd Koninkrijk en in Nederland (vanuit het Antoni van Leeuwenhoek gecoördineerd) enkele studies gestart waarbij tientallen ziekenhuizen evalueren of regelmatige controle zonder operatieve behandeling (zogenaamde ‘active surveillance’) veilig is. In deze studies worden twee patiëntengroepen met elkaar vergeleken, waarbij vrouwen of door middel van loting of op basis van hun eigen voorkeur behoren tot een bepaalde groep. De ene groep met DCIS krijgt de standaardbehandeling volgens

(8)

186

de geldende richtlijnen, terwijl de andere groep niet geopereerd wordt (active surveillance- groep). Bij vrouwen uit beide groepen wordt jaarlijks een mammogram vervaardigd om te kijken of er verandering c.q. progressie is opgetreden, bijv. er is een voor borstkanker verdachte afwijking bijgekomen. Op dat moment krijgen de patiënten uit de active surveillance-groep alsnog de standaardbehandeling.

Er wordt in deze studies gekeken hoe vaak er borstkanker ontstaat in beide patiëntengroepen.

Eveneens worden vrouwen die wel en geen borstkanker ontwikkelen met elkaar vergeleken om te bepalen of zij verschillende bevindingen laten zien bij anamnese of lichamelijk onderzoek, beeldvorming, weefsel- of moleculair onderzoek. Deze verschillen zouden ons kunnen helpen om in de toekomst te bepalen wie wel en wie niet een behandeling nodig heeft. De patiënten uit beide groepen worden verder op diverse andere punten met elkaar vergeleken, o.a. de prognose van de borstkanker in beide groepen, de psychologische effecten van het al dan niet behandelen en de aard en frequentie van benodigde diagnostische ingrepen tijdens follow-up.

Over het algemeen, komen vrouwen in aanmerking voor deze studies als zij een DCIS hebben, waarvan met de huidige kennis een lager risico op progressie wordt verwacht. Het gaat hier om DCIS graad 1 of 2 bij vrouwen zonder klachten, die nog nooit eerder borstkanker gehad hebben, die geen familiaire predispositie voor borstkanker hebben, en die gevonden is doordat op beeldvorming verkalkingen te zien zijn en waarbij geen sprake is van een tumor.

Bij vrouwen die mogen deelnemen wordt tevens verwacht dat er een lage kans bestaan op het missen van een borstkanker component ten tijde van diagnose. Het kan zijn dat op basis van bevindingen bij lichamelijk onderzoek, beeldvorming en weefselonderzoek er alleen sprake lijkt van DCIS, maar dat bij operatie toch borstkanker gevonden wordt (dit wordt ook wel onderschatting genoemd). Het kan bijvoorbeeld zijn dat de borstkanker component gemist wordt, omdat deze te klein was om te zien op beeldvorming. Het kan ook zijn dat het weefselmonster dat genomen is voor het stellen van een diagnose (dat slechts een klein stukje weefsel betreft in verhouding tot de gehele afwijking), niet de borstkanker-component toont die verderop in de borst aanwezig was.

Er bestaan twijfels over de reproduceerbaarheid van de weefselbeoordeling van de graad van DCIS, oftewel kennen verschillende pathologen dezelfde graad toe aan dezelfde DCIS-afwijking die zij microscopisch beoordelen (ook wel interbeoordelaarsbetrouwbaarheid genoemd). Dit zou kunnen leiden tot het onterecht toelaten van vrouwen met een graad 3 DCIS met mogelijk een hoger risico op borstkanker. Tevens leeft er een angst dat we te vaak borstkanker missen ten tijde van diagnose en dat het pas later ontdekken van deze borstkanker bij vrouwen in de active surveillance-groep de prognose zal verslechteren. Deze twijfels, die leven bij zowel zorgverleners als patiënten, kunnen maken dat zij terughoudend zijn om deel te nemen aan deze studies. Het gevolg kan dan zijn dat er uiteindelijk te weinig vrouwen deelnemen en er niet via deze weg kennis kan worden vergaard over hoe onderscheid te maken tussen laag-risico en hoog-risico DCIS (met andere woorden wie wel en niet behandeling

(9)

187

A

nodig heeft) om overbehandeling te kunnen reduceren.

Hoofdstukken 1 en 2 geven een overzicht van de huidige wetenschappelijke kennis over DCIS, waarin het dilemma van overdiagnostiek en overbehandeling in DCIS wordt belicht evenals de noodzaak om accuraat onderscheid te kunnen maken tussen laag-risico en hoog-risico DCIS (risicostratificatie) om overbehandeling te reduceren met de uitdagingen die we hierbij ondervinden, zoals bovenbeschreven.

De twee hoofddoelen van dit proefschrift zijn:

1) het onderzoeken van het risico op onderschatting bij een diagnose van DCIS en de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid van de weefselbeoordeling van DCIS, zoals genoemd zijn dit twee belangrijke voorwaarden voor het veilig kunnen toepassen van een active surveillance-beleid

2) het onderzoeken of er een verband is tussen klinische en weefselfactoren enerzijds met het risico om borstkanker te ontwikkelen anderzijds na behandeling van DCIS

Hoofdstuk 3 geeft een samenvatting van alle studies die reeds beschreven zijn in de literatuur, die hebben gekeken naar mogelijk voorspellende factoren voor de ontwikkeling van borstkanker na behandeling van DCIS. De bevindingen uit al deze studies hebben tot dusver niet geleid tot een verandering van de klinische praktijk. Wij hebben de resultaten van deze studies gebundeld, om zo te kunnen bepalen welke factoren het meest veelbelovend zijn om toe te passen in de praktijk om het onderscheid te maken tussen laag-risico en hoog-risico DCIS. Een aantal factoren hadden een significante voorspellende waarde voor het krijgen van borstkanker. Een Afrikaans-Amerikaanse afkomst, een premenopauzale status en het niet geheel verwijderen van DCIS tijdens een operatie gaan gepaard met een grotere kans op het krijgen van borstkanker. Er bestaat ook een grotere kans op borstkanker als DCIS gevonden is naar aanleiding van nader onderzoek van een voelbare zwelling in de borst in vergelijking met DCIS die ‘per toeval’ gevonden is bij screening. Als het een graad 3 DCIS betreft (in vergelijking met graad 1 of 2) of als het p16 eiwit, dat een rol speelt bij het vertragen van celdeling, in verhoogde aantallen aanwezig is in een DCIS-afwijking, is er eveneens een grotere kans op het krijgen van borstkanker.

Daarnaast hebben we geëvalueerd of studies op methodologisch juiste wijze zijn uitgevoerd, door te kijken naar het risico op vertekening in studies. Deze vertekening kan gevolgen hebben voor de uitkomsten van onderzoek, waardoor deze mogelijk geen goede afspiegeling meer zijn van de werkelijkheid en daarmee hun nut en meerwaarde verliezen.

Studiepopulaties werden in meerdere studies onvoldoende beschreven, waardoor het niet mogelijk was te evalueren of de studiepopulatie vergelijkbaar is met de DCIS-patiënten die we treffen in de dagelijkse praktijk. Ook werd vaak onvoldoende gecorrigeerd voor het effect van behandeling

(10)

188

op het risico op borstkanker. Het verwijderen van de gehele borst gaat bijvoorbeeld gepaard met een lager risico op borstkanker dan als alleen het zieke deel van de borst wordt verwijderd. Hier moet je rekening mee houden als je de associatie van factoren met het krijgen van borstkanker wilt bekijken. Belangrijk is ook onderscheid te maken of een patiënt borstkanker dan wel een (nieuwe) DCIS-afwijking krijgt, na de behandeling van de initiële DCIS-afwijking, dat verschillende implicaties heeft voor de patiënt en mogelijk ook geassocieerd is met andere factoren.

Hoofdstuk 4 geeft de resultaten weer van een studie naar de mate van onderschatting na een diagnose van DCIS en de implicaties die dit zou kunnen hebben voor een active surveillance-beleid.

De microscopische bevindingen van 606 weefselmonsters van vrouwen die tussen 2000 en 2014 in het Antoni van Leeuwenhoek werden gediagnosticeerd met DCIS (zonder klinische verdenking op borstkanker) werden vergeleken met de uiteindelijke bevindingen in het borstweefsel dat werd verwijderd tijdens de operatie. Centrale vragen hierbij waren: hoe vaak wordt borstkanker gemist en wat voor soort borstkankers missen we? Wat zou het kunnen betekenen voor de prognose als een gemiste borstkanker pas later tijdens follow-up mammografieën aan het licht komt. In deze studiepopulatie vonden wij dat 15% van de vrouwen die met DCIS worden gediagnosticeerd toch borstkanker blijken te hebben, een veel lager percentage dan in de literatuur wordt beschreven (namelijk tot >50%). En als we ons dan, voor zover mogelijk, richten op alleen de vrouwen die ook zou mogen deelnemen aan de huidige active surveillance-studies, zagen we dit percentage verder dalen naar 10%. Daarnaast waren de borstkankers die we missen, vaak klein (<1 cm) met een relatief lage graad en positief voor hormoonreceptoren. De gemiddelde ‘gemiste borstkanker’ bleek een type kanker met een zeer gunstige prognose, waarbij we inschatten op basis van een online beschikbaar predictiemodel (PREDICT; https://breast.predict.nhs.uk/) dat de prognose niet of nauwelijks zou verslechteren als deze borstkanker pas later gevonden zou worden op een follow-up mammogram bij een active surveillance-beleid. Deze studie geeft ons dus de belangrijke aanwijzing, dat het risico op het missen van een borstkanker zeer waarschijnlijk een minimaal effect heeft op verdere prognose en dat active surveillance bij veruit de meeste vrouwen veilig is.

In hoofdstuk 5 staat een studie beschreven die enerzijds probeert te achterhalen hoe betrouwbaar de weefselbeoordeling van verschillende DCIS-karakteristieken is en anderzijds of deze DCIS-karakteristieken (o.a. graad, celrangschikking/groeipatroon, aanwezigheid van kalk, ontsteking) geassocieerd zijn met de kans op het krijgen van borstkanker. De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid werd onderzocht door de bevindingen van een groep van 38 Europese pathologen te vergelijken met elkaar. Deze pathologen kregen als verzoek om 342 DCIS-afwijkingen te beoordelen zoals zij altijd doen tijdens klinische diagnostiek en kregen geen verdere instructies. Op deze manier konden we zo goed mogelijk bepalen hoe uniform DCIS wordt beoordeeld in de praktijk van nu. Voor het bepalen van de associatie van karakteristieken met de kans op het krijgen van borstkanker, werd gebruik gemaakt van een meerderheidsmening, oftewel: de meeste stemmen gelden. Ter illustratie het volgende voorbeeld:

(11)

189

A

voor de bepaling van de graad van DCIS van patiënt A gaven 8 pathologen graad 1 op en 30 pathologen vonden dat het ging om DCIS graad 2, dan is voor die patiënt graad 2 aangenomen in onze analyse.

Dit werd uitgewerkt voor iedere patiënt en voor iedere DCIS-karakteristiek. In veel studies wordt de associatie met borstkanker van DCIS-karakteristieken gebaseerd op de beoordeling van 1 patholoog, met sterk uiteenlopende uitkomsten. Met de gedachte, dat als meer pathologen het eens zijn over wat de graad is van een bepaalde DCIS-afwijking, de toegekende waarde betrouwbaarder is, hoopten we een goed antwoord te krijgen op de mate waarin weefselkarakteristieken van DCIS geassocieerd zijn met het krijgen van borstkanker en daarmee of deze karakteristieken mogelijk geschikt kunnen zijn voor toepassing in de kliniek voor een onderscheid tussen laag-risico versus hoog-risico DCIS.

Als uitkomst vonden wij dat er substantiële interbeoordelaars-variabiliteit bestaat in de beoordeling van alle DCIS-karakteristieken. Voor bijvoorbeeld het bepalen van de graad van DCIS, is de betrouwbaarheid beter als men onderscheid maakt tussen graad 1 versus graad 2 en 3 samen, dan als men onderscheid maakt tussen graad 1+2 versus graad 3. Dit laatste onderscheid is echter juist belangrijk voor het bepalen of een vrouw in aanmerking komt voor een active surveillance- studie. Daarnaast zien we wel, als we gebruik maken van meerderheidsmeningen, dat de graad, een specifieke rangschikking/groeipatroon van DCIS-cellen en de mate van delingsactiviteit in DCIS van belang zijn voor de kans op het krijgen van borstkanker.

Hoe kunnen we proberen de interbeoordelaars-betrouwbaarheid te verbeteren? Het is belangrijk hierbij om te weten dat voor de bepaling van graad meerdere aspecten meegewogen worden door pathologen, echter zonder duidelijke regels over hoe deze te scoren of te wegen, en dit zijn precies de factoren die wij vinden in onze analyse die van belang zijn voor het risico op borstkanker, namelijk: 1) hoe zien de DCIS-cellen eruit, 2) hoe zijn ze gerangschikt ten opzichte van elkaar en 3) hoeveel delingen zijn er. Voor het toekennen van graad aan borstkanker wordt op dit moment een semi-kwantitatief scoringssysteem gehanteerd met bewezen klinische waarde, waarbij met behulp van heldere richtlijnen separaat punten worden toegekend voor precies dezelfde 3 factoren. De resultante score vormt dan de basis voor de uiteindelijke graad. Wij zouden daarom adviseren, op basis van onze resultaten, om een vergelijkbaar semi-kwantitatief graderingssysteem voor DCIS te ontwikkelen. Als we hiermee de interbeoordelaarsbetrouwbaarheid kunnen verbeteren, zouden we weefselkarakteristieken van DCIS beter kunnen toepassen in de klinische praktijk voor het maken van onderscheid tussen laag-risico en hoog-risico DCIS.

Voor de laatste studie, die wordt beschreven in hoofdstuk 6, verplaatst de focus zich van pure DCIS (d.w.z. DCIS zonder borstkanker) naar DCIS die samen met borstkanker voorkomt. We hebben hiervoor naar een specifiek subtype borstkanker gekeken, HER2-positief borstkanker, waarbij te veel HER2-receptoren op het oppervlak van de borstkankercellen aanwezig zijn. Deze receptoren kunnen specifieke eiwitten aan zich binden die de celgroei stimuleren. Dit is een type borstkanker dat heel goed op systemische behandeling reageert, bestaande uit chemotherapie plus therapie zeer specifiek

(12)

190

gericht op de HER2 receptor (trastuzumab of trastuzumab en pertuzumab), en in een groot deel van de patiënten zelfs geheel verdwijnt als deze gegeven wordt vooraf aan een operatie. Door de goede reactie op deze systemische behandeling kan vaak een minder uitgebreide, dus een sparende operatie plaatsvinden.

In een deel van de vrouwen met HER2-positief borstkanker wordt ook naastliggend DCIS gezien, vaak gepaard gaande met verkalkingen. Er wordt aangenomen dat DCIS niet reageert op systemische behandeling en verkalkingen blijven vaak ook zichtbaar na behandeling. Het hebben van DCIS vooraf aan behandeling wordt dan ook vaak gezien als een contra-indicatie voor een sparende borstoperatie, zelfs al is de borstkanker-component geheel verdwenen na behandeling. Er zijn echter enkele kleine studies die hebben beschreven dat in een deel van de patiënten DCIS wel reageert op systemische behandeling en dan niet meer wordt teruggevonden in het borstweefsel dat wordt verwijderd tijdens een operatie. In deze groep patiënten zou een minder uitgebreide operatie mogelijk ook een veilige optie kunnen zijn geweest en zou een uitgebreide operatie dan overbehandeling betekenen.

In deze studie hebben we gekeken of DCIS reageert op systemische behandeling bij vrouwen met HER2- positief borstkanker en of bepaalde klinische en weefsel-factoren zijn geassocieerd met deze reactie op behandeling. We zien bij 46% van de vrouwen die naast HER2-positief borstkanker ook DCIS hebben voor behandeling, dat de DCIS niet meer aanwezig is na behandeling. Een leeftijd ouder dan 50 jaar, afwezigheid van verdachte verkalkingen op een mammogram, behandeling met zowel trastuzumab en pertuzumab (in plaats van met trastuzumab alleen) en het (vrijwel) geheel verdwijnen van de eerder zichtbare tumor op een MRI-scan zijn geassocieerd met een reactie van DCIS op systemische behandeling. Hiernaast zijn ook de weefselkarakteristieken, afwezigheid van kalk en een hoge delingsactiviteit in DCIS, geassocieerd met een reactie van DCIS op systemische behandeling.

De resultaten van deze studie geven aan dat DCIS kan reageren op systemische behandeling en dat het hebben van naastliggend DCIS niet altijd impliceert dat de gehele borst verwijderd moet worden.

In hoofdstuk 7 worden de bevindingen uit dit proefschrift samengevat en worden mogelijke vervolgstappen weergegeven. Pure DCIS is uitgegroeid van een zeldzame en weinig interessante ziekte tot een veelvoorkomende ziekte die meestal aan het licht komt bij screening voordat deze überhaupt klachten geeft. De context waarin DCIS zich openbaart zal effect hebben op het risico op het krijgen van borstkanker. De behandeling is echter voor iedereen grotendeels gelijk gebleven. Het goed onderscheid kunnen maken tussen laag-risico en hoog-risico DCIS is dan ook van groot belang.