Hogedosischemotherapie bij borstkanker
Inleiding
In het laboratorium blijkt dat een relatief geringe stijging in de dosering van sommige chemotherapeu- tica een sterke toename veroorzaakt in aantal gedode tumorcellen. Sterke verhoging van de dosering chemo-
therapie bij de mens geeft echter potentieel letale beenmergdepressie. Om dit na hogedosischemo- therapie te ondervangen, ontstond de praktijk van autologe beenmerg- en later perifere-stamceltrans- plantatie.
Samenvatting
Resistentie tegen chemotherapie is een groot probleem bij de behandeling van maligniteiten.
De belangstelling voor hogedosischemotherapie als behandeling van kanker ontstond, toen in het laboratorium bleek dat een relatief geringe stijging in de dosering van sommige chemo- therapeutica een grote toename veroorzaakte in het aantal gedode tumorcellen. Om de problemen van potentieel letale beenmergdepressie na hoge- dosischemotherapie bij de mens te ondervangen, ontstond de praktijk van autologe beenmerg- en later perifere-stamceltransplantaties. Aanvankelijk waren er hooggespannen verwachtingen van de toepassing ervan bij borstkanker. Na vele fase II- en een aantal fase III-studies is de precieze indicatie echter nog niet volledig uitgekristalliseerd. Om deze reden wordt dan ook met spanning uit- gekeken naar de meta-analyses van hogedosis- chemotherapiestudies bij borstkanker, die het ook mogelijk maken subgroepen van patiënten te definiëren die een voordeel kunnen behalen.
Omdat hogedosischemotherapie gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit, zal de balans tussen bijwerkingen en overlevingsvoordeel uiteindelijk bepalen of er een indicatie is voor deze vorm van behandeling bij borstkanker.
(Ned Tijdschr Oncol 2008;5:339-45)
Summary
Drug resistance is a major problem in the treat- ment of malignancies. Based on a steep dose- response relationship for certain chemothera- peutic drugs in vitro on tumor cell survival, high-dose chemotherapy was considered of interest for the treatment of malignancies.
Introduction of autologous bone-marrow and subsequently peripheral stem-cell transplantation allowed the administration of high doses of bone-marrow toxic chemotherapy while there- after the bone-marrow was reinfused. Initially there were high expectations for the application in breast cancer. Nowadays, following numerous phase II and a number of phase III studies its precise role in breast cancer is still unknown.
Therefore, the meta-analyses of high-dose chemo- therapy in breast cancer are eagerly awaited, as they will allow analyses of subgroups of patients that might benefit from high-dose chemotherapy.
High-dose chemotherapy induces considerable morbidity. Therefore the balance between side effects and survival benefit will finally determine the indication(s) for this treatment modality in breast cancer.
P. Nieboer, W.T.A. van der Graaf, N.H. Mulder en E.G.E de Vries borstkanker, hogedosischemotherapie, stamceltransplantatie breast cancer, high-dose chemotherapy, stem-cell transplantation A u t e u rs
Tre f w o o rd e n Ke y w o rd s
High-dose chemotherapy for breast cancer
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Aanvankelijk waren de fase I- en II-studies met hogedosischemotherapie bij patiënten met borst- kanker zeer veelbelovend. In de vervolgens uitge- voerde gerandomiseerde fase III-studies kon een belangrijk effect van hogedosischemotherapie op met name de overleving echter niet worden aangetoond.
Er zijn verschillende problemen rond de opzet van die gerandomiseerde studies. De ‘power’ van de meeste studies is onvoldoende om een klein, maar klinisch belangrijk effect aan te tonen. De follow-up van de patiënten in de nu beschikbare adjuvante borstkankerstudies is te kort om nu al over de precieze rol te kunnen beslissen. Studies met een te klein aantal patiënten en/of een te korte follow-up kunnen reden zijn voor het feit dat een significant effect (nog) niet gezien wordt.
Toch kan hiermee nog niet verklaard worden dat het verwachte grote effect van hogedosischemotherapie helemaal niet wordt gezien. We weten tegenwoordig dat in vele tumoren naast de actief delende cellen,
‘slapende’ tumorstamcellen aanwezig zijn. Deze tumor- stamcellen hebben waarschijnlijk volledig andere eigenschappen dan de andere rijpere maligne cellen en zijn ongevoeliger voor chemotherapie. Als hoge- dosischemotherapie in vergelijking met standaard chemotherapie meer tumorcellen doodt, kan dit leiden tot een langere progressievrije overleving. Als echter de tumorstamcellen niet verdwijnen, zal ook hoge- dosischemotherapie niet beschermen tegen een reci- dief. Dit vertaalt zich dan vervolgens in gebrek aan effect op overleving.
In de eerste hogedosisstudies overleed 20% van de geïncludeerde patiënten. Tegenwoordig wordt een posttransplantatiesterfte (de eerste 100 dagen na de transplantatie) gezien van 1-2%. Deze vermindering in sterfte kan zich in de toekomst vertalen in betere resultaten van hogedosisschema’s. Veel studies laten alleen maar kortetermijnanalyses zien. Het beperkte voordeel van hogedosischemotherapie zal dan uit- eindelijk moeten worden afgewogen tegen de resul- taten op lange termijn en de bijwerkingen. Bij analyse van de resultaten zal een subgroepanalyse op basis van de kenmerken van de patiënt, maar ook van de tumor, moeten plaatsvinden.
In de laatste 10 jaar is de visie op hogedosischemo- therapie bij borstkanker omgeslagen van optimisme naar pessimisme. Van een concept met een sterke onderbouwing vanuit preklinische modellen en een voor dit concept uiterst gemotiveerde groep medisch oncologen, is het nu geworden tot een therapie met een lage prioriteit in de onderzoekssetting. Het is echter op dit moment nog onzeker of hogedosischemo- therapie bij borstkanker werkelijk ‘dood’ is. Duidelijk is wel, dat de aanvankelijke resultaten van fase II- studies onrealistisch zijn beoordeeld.
Fase III-studies bij borstkanker
De meeste van de fase III-studies met hogedosischemo- therapie bij patiënten met een solide tumor werden uitgevoerd bij borstkankerpatiënten in de adjuvante en gemetastaseerde setting. De resultaten van al deze Tabel 1. Fase III-studies bij gemetastaseerd mammacarcinoom (hogedosischemotherapie/standaard- dosis).
Aantal Follow-up PFS (%) Jaren P-waarde OS (%) Jaren P-waarde patiënten (mnd)
Biron1 180 48 27/10 1 0,0001 34/27 3 ns
Crump2 224 48 nv nv 0,006 37/38 3 ns
Crown3 224 42 29/22 3 0,047 nv nv ns
Lotz4 61 nv 19/0 5 <0,05 37/14 5 0,03
Schmidt5 93 52 9/9 3 ns 21/18 3 ns
Stadtmauer6 184 37 6/12 3 ns 32/38 3 ns
Vredenburgh7 69 60 nv nv <0,0001 nv nv ns
Vredenburgh8 98 nv 25/10 3 <0,01 33/38 3 ns
PFS=‘progression free survival’ (progressievrije overleving), OS=‘overall survival’ (totale overleving), nv=niet vermeld, ns=niet significant.
studies zijn beoordeeld als negatief of als hebbende een beperkt voordeel voor de hoge dosis. Deze con- clusies verdienen echter enige nadere nuancering.
Meer dan 1.100 patiënten met gemetastaseerde ziekte zijn behandeld in 8 gerandomiseerde studies.1-8Hoewel al deze studies een uitstekende respons van de tumor laten zien en 6 van de 8 studies een betere progressie- vrije overleving tonen, is de overleving alleen signifi- cant beter in de hogedosisarm in de kleinste studie, namelijk die van Lotz et al. (zie Tabel 1).4Meer dan 6.000 patiënten zijn tot nu toe adjuvant behandeld in de 15 gerandomiseerde studies bij hoogrisico- borstkanker (in het algemeen gedefinieerd als 4 of meer positieve okselklieren).9-23Veel van deze studies laten een trend zien voor een betere ziektevrije over- leving of minder recidieven voor de hogedosisarm (zie Tabel 2). De overleving is echter alleen significant beter voor de hogedosisarm in de studie van Nitz et al.
en in de HER2/neu-negatieve subgroep in de studie van Rodenhuis et al. (N4+-studie).24,25Al deze 15 studies hebben afzonderlijk echter niet genoeg ‘power’ en vaak een te korte follow-up om een verschil in over-
leving aan te kunnen tonen. Ze zijn niet in staat om kleine, maar klinisch belangrijke verschillen te detecteren en zijn over het algemeen veel te vroeg gepubliceerd voor een betrouwbare analyse van de overleving.
In december 2007 werden de eerste resultaten van een meta-analyse gepresenteerd op de San Antonio Breast Cancer Conference door David A. Berry (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA).26 Deze liet aan de hand van individuele patiëntengegevens van de 15 adjuvante studies met in totaal 6.210 patiënten zien dat hogedosischemotherapie de ziektevrije over- leving duidelijk verbeterde (‘hazard ratio (HR)=0,87;
p=0,0005), maar de overleving niet significant ver- beterde (HR=0,94; p=0,23). Bij analyse van de sub- groepen bleek dat er een duidelijk en groot voordeel in overleving (p=0,0085) was voor patiënten met een tripelnegatieve tumor (zowel oestrogeenreceptor (ER)-, progesteronreceptor (PgR)- als HER2/neu-negatief ).
Een tweede meta-analyse door Sir Richard Peto (Uni- versity of Oxford, Oxford, UK) is in een afrondende fase. Het wordt met de grote aantallen patiënten dus
Wilking11 525 34,3 63/72 3 ns 77/85 3 ns
Rodenhuis12 885 57 65/59 5 ns nv/nv 5 ns
Tallman13 511 73,2 49/47 6 ns 58/62 6 ns
Zander14 307 45,6 52/42 4 ns 70/62 4 ns
Leonard15 605 72 57/54 5 ns 62/64 5 ns
Peters16 785 85 61/58 5 ns 71/71 5 ns
Gianni17 382 52 65/62 5 ns 76/77 5 ns
Roche18 314 39 71/55 3 <0,003 86/84 3 ns
Tokuda19 97 nv 60/48 4 ns 67/66 4 ns
Basser20 344 66 52/43 5 ns 70/61 5 ns
Coombes21 281 70 57/59 5 ns 66/67 5 ns
Moore22 536 70 75/80 5 ns 84/88 5 ns
Nitz23 403 48,6 60/44 4 0,0007 75/70 4 0,02
DFS=‘disease free survival’ (ziektevrije overleving), OS=‘overall survival’ (totale overleving), nv=niet vermeld, ns=niet significant.
nu mogelijk subanalyses uit te voeren. Op deze wijze kan wellicht een groep van patiënten gedefinieerd worden die wel baat heeft bij hogedosischemotherapie.
Vooralsnog lijkt dit de groep te zijn met een HER2/
neu-negatieve tumor.
Nederlandse N4+-studie
Met hogedosischemotherapie is het bij borstkanker vaak niet mogelijk om macroscopische ziekte te laten verdwijnen. Het concept dat met hogedosis- chemotherapie bij hoogrisicopatiënten of bij ge- metastaseerde ziekte, waarbij de macroscopische ziekte verwijderd of bestraald is, micrometastasen kunnen verdwijnen, is echter nog steeds houdbaar. De Nederlandse nationale studie met hogedosischemo- therapie als adjuvante behandeling van patiënten met een hoog risico op een recidief (N4+-studie) is de grootste gepubliceerde gerandomiseerde studie met hogedosischemotherapie; 885 patiënten werden ingesloten.12Voor de hogedosischemotherapie werd een schema gebruikt dat vooral gebaseerd is op alky- lerende cytostatica (carboplatine, thiotepa en cyclo- fosfamide; CTC). De sterfte, gerelateerd aan de be- handeling, bedroeg minder dan 1%. Het is de studie met de beste compliantie van de patiënten vergeleken met de andere hogedosisstudies; geen enkele patiënt die gerandomiseerd was in de standaarddosischemo- therapiearm werd behandeld met hogedosischemo- therapie.
De studie heeft een symmetrische opzet, met de hogedosischemotherapie als enige verschil tussen de beide behandelingsarmen. Verder is het de enige studie met een centrale beoordeling van de pathologie. Na een mediane follow-up van 84 maanden blijkt de reci- diefvrije overleving niet verschillend tussen de hoge- dosis- en de standaarddosisbehandeling (p=0,076), maar wel in de subgroep met 10 of meer positieve okselklieren (p=0,05). In een latere HER2/neu-sub- groepanalyse werd een duidelijk verschil gevonden in recidiefvrije overleving ten gunste van de hogedosis- chemotherapie voor de HER2/neu-negatieve patiënten (p=0,002).25Bij de patiënten met HER2/neu-positieve tumoren werd geen verschil gevonden (p=0,22). Een nog belangrijker uitkomst van de subgroepanalyse was dat er een voordeel van hogedosischemotherapie werd gezien in overleving na 5 jaar voor de HER2/neu- negatieve patiënten (p=0,02). Deze resultaten komen overeen met die van de studie van Nitz, die ook een duidelijk overlevingsvoordeel zag voor de HER2/
neu-negatieven.24Formeel zou het bewijs nog geleverd worden met een prospectieve hogedosisstudie. De
HER2/neu-subgroepanalyses in de hiervoor genoemde studies zijn namelijk retrospectief uitgevoerd. Het is de vraag of zo’n nieuwe studie ooit uitgevoerd gaat worden.
Definiëring subgroepen
Doordat HER2/neu-bepalingen en hormoonreceptor- bepalingen een standaard onderdeel zijn geworden van het diagnostische traject, zijn nieuwe subgroepen van patiënten geïdentificeerd die baat kunnen hebben bij verschillende therapeutische strategieën. Het wordt inmiddels steeds duidelijker dat de gevoeligheid van de verschillende types borstkanker voor cytostatica varieert. Recentelijk liet Dennis J. Slamon (University of California at Los Angeles, Los Angeles, CA, USA) tijdens het San Antonio Breast Cancer Symposium in 2007 zien dat alleen de HER2/neu-positieve patiënten baat hadden bij een antracycline bevattend adjuvant schema. Ditzelfde werd gezien in een meta-analyse van 8 studies, waarbij ook geen voordeel was van antra- cyclines adjuvant bij de HER2/neu-negatieven.27De subgroep bestaande uit tripelnegatieven (zowel ER-, PgR- als HER2/neu-negatief ) heeft een slechte prognose. Als er al een rol is voor hogedosischemo- therapie met alkyleerders, dan is het waarschijnlijk in de subgroep met een HER2/neu-negatieve tumor en mogelijk juist de tripelnegatieve tumoren.24 Adequate studies voor deze subgroepen zijn eigenlijk nodig.
De subgroepen worden nu geïdentificeerd met immuunhistochemie (kleuringen voor de ER-, PgR- en HER2/neu-receptor), FISH of CISH (HER2/neu).
In de toekomst kunnen mogelijk ook micro-array- technieken een onderdeel van een standaard diagnos- tische procedure worden die de keuze voor het type adjuvante therapie ondersteunt. Computergebaseerde programma’s zoals Adjuvant! Online (www.adjuvant online.com) helpen patiënten en de clinicus om sub- groepen te definiëren van borstkankerpatiënten die baat kunnen hebben bij een specifieke, bewezen therapie, waarbij de beschikbare prognostische en voorspellende factoren betrokken worden.
‘Supportive care’
De procedure van hogedosischemotherapie is mogelijk geworden door de verbeterde ondersteunende maat- regelen (‘supportive care’). Alle hogedosisschema’s hebben acute en late bijwerkingen, die direct gerela- teerd zijn aan het type chemotherapie en schema.
De sterfte die in de eerste studies tot wel 20% was, is 1-2% in de meest recente studies. Dit is voornamelijk O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
het gevolg van verbeterde ‘supportive care’, de ver- korte aplasieduur door de introductie van de perifere- stamceltransplantatie in plaats van beenmerg-re- infusie en het gebruik van hematopoëtische groei- factoren, de keuze van de cytostatica die gebruikt worden voor de hogedosischemotherapie en de groeiende ervaring met de procedure. Verbeterde
‘supportive care’ heeft het zelfs mogelijk gemaakt de behandeling buiten het ziekenhuis te geven. Het is belangrijk te beseffen dat een hoge sterfte tijdens hogedosischemotherapie zich blijft vertalen in een verminderde overleving vergeleken met standaard- dosischemotherapie. Dit is een factor die deels ver- antwoordelijk is voor het ontbreken van een effect op de overleving van hogedosischemotherapie in de eerste studies. Het is te hopen (en volgens sommigen ook te verwachten) dat met een langere follow-up van de meest recente hogedosisstudies, zoals de Nederlandse N4+-studie, die verschillen uiteindelijk wel gevonden zullen worden.
Een grotere kans op genezing of langetermijnoverleving na hogedosischemotherapie vergroot de noodzaak om ook aandacht te besteden aan de langetermijneffecten.
Het duurt lang voordat het bloedbeeld volledig is hersteld na hogedosischemotherapie.28,29Langetermijn- follow-up is nodig om bevestigd te krijgen dat de beenmergreserve na stamceltransplantatie voldoende blijft in periodes van hematologische stress. Verschil- lende factoren beïnvloeden dit hematologische her- stel op lange termijn en sommige van deze factoren kunnen beïnvloed worden door de clinicus. Een sneller hematologisch herstel kan zich vertalen in een verminderd aantal (meestal infectieuze) complicaties.
Veel overlevers van kanker melden moeheid, lang nadat de therapie is afgerond.30Dit symptoom geeft veel onrust en vermindert de kwaliteit van leven.
Veel van de processen die ten grondslag liggen aan langetermijnmoeheid zijn onbekend. Het is belang-
rijk om subgroepen te herkennen die het meeste risico hebben op het ontwikkelen van langetermijnmoeheid.
De ontwikkeling van effectieve strategieën om moeheid te beïnvloeden, blijft een uitdaging voor toekomstig onderzoek.
Acute problemen tijdens de procedure van hogedosis- chemotherapie zijn vooral infectieus van aard. Het is belangrijk om risicofactoren voor infectieuze com- plicaties te definiëren en te behandelen. Een eenduidig beleid met betrekking tot het noodzakelijke screenings- onderzoek voor patiënten die hogedosischemotherapie krijgen, dient gedefinieerd te worden. Veel standaard- onderzoeken kunnen achterwege worden gelaten, maar sommige onderzoeken zijn nog steeds nood- zakelijk voorafgaand aan de behandeling om infectieu- ze complicaties te voorkomen.31De centraalveneuze katheter is de meest voorkomende bron van infecties tijdens de periode van neutropenie. Gezien het zeer hoge percentage infectieuze complicaties van de cen- traalveneuze katheter, verdient het de voorkeur om bij elke patiënt zorgvuldig de indicatie voor de cen- traalveneuze katheter te bekijken.32Als een katheter is geplaatst, dient deze zo snel mogelijk verwijderd te worden als er geen absolute noodzaak meer voor is.
Conclusie
Concluderend is de definitieve plaats van hogedosis- chemotherapie bij de behandeling van borstkanker nog niet duidelijk. Hopelijk geven de meta-analyses meer duidelijkheid. Mogelijk heeft een subgroep in de adjuvante setting er toch baat bij. Verder is het mogelijk om een aantal bijwerkingen van hogedosis- chemotherapie te verminderen. Verbeteringen in
‘supportive care’ vertalen zich ook rechtstreeks in betere uitkomsten voor patiënten die behandeld zijn met hogedosischemotherapie. Er zal ook gekeken moeten worden naar de rol van hogedosischemo- minder dan 1-2%.
3. Resultaten van de meta-analyses zullen helder maken of en welke patiëntensubgroepen baat hebben bij hogedosischemotherapie.
therapie naast de veelheid aan nieuwe middelen zo- als trastuzumab, aromataseremmers, tyrosinekinase- remmers zoals lapatinib (werkend op zowel HER1 als HER2) en angiogeneseremmers.
Referenties
1. Biron P, Durand M, Roche H, Delozier T, Battista C, Fargeot P, et al. Pegase 03: a prospective randomized phase III trial of FEC with or without high-dose thiotepa, cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation in first-line treatment of metastatic breast cancer. Bone Marrow Transplant 2008;41:
555-62.
2. Crump M, Gluck S, Tu D, Stewart D, Levine M, Kirkbride P, et al.
Randomized trial of high-dose chemotherapy with autolo- gous peripheral-blood stem-cell support compared with standard-dose chemotherapy in women with metastatic breast cancer: NCIC MA.16. J Clin Oncol 2008;26:37-43.
3. Crown JP, Perey L, Lind M, Guillem V, Efremedis A, Garcia- Conde bru J, et al. Superiority of tandem high-dose chemotherapy (HDC) versus optimized conventionally-dosed chemotherapy (CDC) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC):
The International Randomized Breast Cancer Dose Intensity Study (IBDIS 1). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22 (abstract 88).
4. Lotz JP, Cure H, Janvier M, Asselain B, Morvan F, Legros M, et al. High-dose chemotherapy with haematopoietic stem cell transplantation for metastatic breast cancer patients:
final results of the French multicentric randomised CMA/
PEGASE 04 protocol. Eur J Cancer 2005;41:71-80.
5. Schmid P, Schippinger W, Nitsch T, Huebner G, Heilmann V, Schultze W, et al. Up-front tandem high-dose chemotherapy compared with standard chemotherapy with doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer: results of a randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:432-40.
6. Stadtmauer EA, O'Neill A, Goldstein LJ, Crilley PA, Mangan KF, Ingle JN, et al. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer.
Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 2000;342:1069-76.
7. Vredenburgh JJ, Madan B, Coniglio D, Ross M, Broadwater G, Niedzwiecki D, et al. A randomized phase III comparative trial of immediate consolidation with high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood progenitor cell support compared to observation with delayed consolidation in women with metastatic breast cancer and only bone metastases following intensive induction chemotherapy. Bone Marrow Transplant 2006;37:1009-15.
8. Vredenburgh JJ, Coniglio D, Broadwater G, Jones RB, Ross M, Shpall EJ, et al. Consolidation with high-dose combination alkylating agents with bone marrow transplantation signifi- cantly improves disease-free survival in hormone-insensitive
metastatic breast cancer in complete remission compared with intensive standard-dose chemotherapy alone. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:195-203.
9. Hanrahan EO, Broglio K, Frye D, Buzdar AU, Theriault RL, Valero V, et al. Randomized trial of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell support for high- risk primary breast carcinoma: follow-up at 12 years. Cancer 2006;106:2327-36.
10. Schrama JG, Faneyte IF, Schornagel JH, Baars JW, Peterse JL, Van de Vijver MJ, et al. Randomized trial of high-dose chemo- therapy and hematopoietic progenitor-cell support in operable breast cancer with extensive lymph node involvement: final analysis with 7 years of follow-up. Ann Oncol 2002;13:689-98.
11. Wilking N, Lidbrink E, Wiklund T, Erikstein B, Lindman H, Malmstrom P, et al. Long-term follow-up of the SBG 9401 study comparing tailored FEC-based therapy versus marrow- supported high-dose therapy. Ann Oncol 2007;18:694-700.
12. Rodenhuis S, Bontenbal M, Beex LV, Wagstaff J, Richel DJ, Nooij MA, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003;349:7-16.
13. Tallman MS, Gray R, Robert NJ, LeMaistre CF, Osborne CK, Vaughan WP, et al. Conventional adjuvant chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in high-risk breast cancer. N Engl J Med 2003;349:17-26.
14. Zander AR, Kroger N, Schmoor C, Kruger W, Mobus V, Frickhofen N, et al. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell support compared with standard- dose chemotherapy in breast cancer patients with 10 or more positive lymph nodes: first results of a randomized trial. J Clin Oncol 2004;22:2273-83.
15. Leonard RC, Lind M, Twelves C, Coleman R, Van Belle S, Wilson C, et al. Conventional adjuvant chemotherapy versus single-cycle, autograft-supported, high-dose, late-intensifi- cation chemotherapy in high-risk breast cancer patients:
a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2004;96:1076-83.
16. Peters WP, Rosner GL, Vredenburgh JJ, Shpall EJ, Crump M, Richardson PG, et al. Prospective, randomized comparison of high-dose chemotherapy with stem-cell support versus intermediate-dose chemotherapy after surgery and adjuvant chemotherapy in women with high-risk primary breast cancer:
a report of CALGB 9082, SWOG 9114, and NCIC MA-13.
J Clin Oncol 2005;23:2191-200.
17. Gianni A, Bonadonna G. Five-year results of the randomized clinical trial comparing standard versus high-dose myelo- ablative chemotherapy in the adjuvant treatment of breast cancer with >3 positive nodes (LN+). Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 80).
18. Roche HH, Pouillart P, Meyer N, Biron P, Spielmann M, Janvier M, et al. Adjuvant high dose chemotherapy (HDC) im- proves early outcome for high risk (N>7) breast cancer patients:
O V E R Z I C H T S A R T I K E L E N
Soc Clin Oncol 2001;20 (abstract 148).
20. Basser RL, O'Neill A, Martinelli G, Green MD, Peccatori F, Cinieri S, et al. Multicycle dose-intensive chemotherapy for women with high-risk primary breast cancer: results of International Breast Cancer Study Group Trial 15-95. J Clin Oncol 2006;24:370-8.
21. Coombes RC, Howell A, Emson M, Peckitt C, Gallagher C, Bengala C, et al. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as adjuvant therapy for primary breast cancer patients with four or more lymph nodes involved:
long-term results of an international randomised trial. Ann Oncol 2005;16:726-34.
22. Moore HC, Green SJ, Gralow JR, Bearman SI, Lew D, Barlow WE, et al. Intensive dose-dense compared with high-dose adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer: Southwest Oncology Group/Intergroup study 9623. J Clin Oncol 2007;25:
1677-82.
23. Nitz UA, Mohrmann S, Fischer J, Lindemann W, Berdel WE, Jackisch C, et al. Comparison of rapidly cycled tandem high- dose chemotherapy plus peripheral-blood stem-cell support versus dose-dense conventional chemotherapy for adjuvant treatment of high-risk breast cancer: results of a multicentre phase III trial. Lancet 2005;366:1935-44.
24. Gluz O, Nitz UA, Harbeck N, Ting E, Kates R, Herr A, et al.
Triple-negative high-risk breast cancer derives particular benefit from dose intensification of adjuvant chemotherapy:
results of WSG AM-01 trial. Ann Oncol 2008;19:861-70.
25. Rodenhuis S, Bontenbal M, Van Hoesel QG, Smit WM, Nooij MA, Voest EE, et al. Efficacy of high-dose alkylating chemotherapy in HER2/neu-negative breast cancer. Ann Oncol 2006;17:588-96.
26. Berry DA, Ueno NT, Johnson MM, Lei X, Lopez V, Caputo J, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell support versus standard-dose chemotherapy: meta-analysis of individual patient data from 15 randomized adjuvant breast cancer trials. Biol Blood Marrow Transplant 2007;14 Suppl 1:91.
27. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, Puntoni M, Colozza M, Pfeffer U, et al. HER2 status and efficacy of adjuvant anthra- cyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2008;100:14-20.
28. Nieboer P, De Vries EG, Mulder NH, Sleijfer DT, Willemse PH, Hospers GA, et al. Long-term haematological recovery following high-dose chemotherapy with autologous bone marrow transplantation or peripheral stem cell transplantation in patients with solid tumours. Bone Marrow Transplant 2001;27:959-66.
der Wall E, et al. Fatigue and relating factors in high-risk breast cancer patients treated with adjuvant standard or high-dose chemotherapy: a longitudinal study. J Clin Oncol 2005;23:
8296-304.
31. Nieboer P, Roodenburg JL, Van der Laan BF, De Vries EG, Mulder NH, Van der Graaf WT. Screening for infectious foci in breast cancer patients prior to high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Anticancer Res 2003;23:1779-83.
32. Nieboer P, De Vries EG, Mulder NH, Rodenhuis S, Bontenbal M, Van der Wall E, et al. Factors influencing catheter-related infections in the Dutch multicenter study on high-dose chemo- therapy followed by peripheral stem-cell transplantation in high-risk breast cancer patients. Bone Marrow Transplant 2008;42:475-81.
Ontvangen 20 mei 2008, geaccepteerd 16 september 2008.
C o r r e s p o n d e n t i e a d r e s
Dhr. dr. P. Nieboer, internist-oncoloog
Wilhelmina Ziekenhuis Assen Afdeling Interne Geneeskunde Europaweg Zuid 1
9401 RK Assen Tel.: 0592 325 555
E-mailadres: p.nieboer@wza.nl
Mw. prof. dr. W.T.A. van der Graaf, internist-oncoloog
Universitair Medisch Centrum St Radboud Afdeling Interne Geneeskunde
Postbus 9101 6500 HB Nijmegen
Dhr. prof. dr. N.H. Mulder, internist-oncoloog Mw. prof. dr. E.G.E. de Vries, internist-oncoloog
Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling Interne Geneeskunde
Postbus 30.001 9700 RB Gronigen
Correspondentie graag richten aan de eerste auteur.
Belangenconflict: geen gemeld.
Financiële ondersteuning: geen gemeld.
