High dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell
transplantation for rheumatoid arthritis
CHAP
T
E
R
9
Samenvatting Reumatoïde artritis (RA) is een chronisch invaliderende gewrichtsziekte die vaak gepaard gaat met uitval uit het arbeidsproces en ernstige aantasting van de kwaliteit van het leven. In westerse landen komt de ziekte bij circa 1 % van de bevolking voor. Kenmerkend is de chronische ontsteking van gewrichten die leidt tot pijnlijke, stijve en gezwollen gewrichten vaak met onherstelbare beschadiging en functieverlies van deze gewrichten. Naast de gewrichten kunnen ook andere organen zijn aangedaan, zoals huid, longen, ogen, hart en bloedvaten. De oorzaak van RA is onbekend. Volgens de huidige inzichten moet deze worden gezocht in een combinatie van omgevingsfactoren (zoals bijvoorbeeld infecties) en genetische aanleg. Wel zijn er veel aanwijzingen dat het afwijkend functioneren van het immuunsysteem van doorslaggevend belang is. In de loop van de tijd zijn immuunreacties gericht tegen lichaamseigen componenten aangemerkt als oorzaak van de ontstekings -reactie. Men spreekt dan van een auto-immuunziekte. Verscheidene bestanddelen van kraakbeen en bot als van het gewrichtskapsel en van het immuunsysteem zelf zijn onderzocht. Ondanks uitgebreid onderzoek is de oorzaak van het ontstaan (nog) niet bekend. Het centrale onderwerp van dit proefschrift betreft de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis door middel van hoge dosis chemotherapie gevolgd door
de voordelen van de behandeling (vermindering van ziekteactiviteit) opwegen tegen de nadelen van de behandeling (mogelijk overlijden als gevolg van de behandeling). In dit model is hoge dosis chemotherapie en hematopoiëtische stamceltransplantatie vergeleken met bestaande medicatie. In dit model blijkt dat een aan de behandeling gerelateerde mortaliteit van minder dan 3.3%, HDC en HSCT de voorkeur genoot boven conventionele behandeling. In hoofdstuk 3 vroegen we patiënten met reumatoïde artritis en
reumatologen wat zij vonden van een behandeling van RA waarbij er een risico op overlijden bestond. Het blijkt dat voornamelijk patiënten met een ernstigere ziekte bereid zijn dit soort risico’s te nemen en dat bij een veronderstelde mortaliteit van 2% de effectiviteit van deze behandeling 5 jaar moest zijn. Ook reumatologen hadden dezelfde mening. In hoofdstuk 4 worden de klinische en immunologische resultaten beschreven in 14 patiënten die behandeld werden met HDC en HSCT. Patiënten met RA ondergaan deze behandeling goed. Voor wat betreft de resultaten blijkt dat in 2/3 van de patiënten er een goed resultaat van de behandeling bestaat. In 1/3 van de patiënten is er geen of slechts weinig verbetering. Er is geen verschil tussen de patiënten met een goed resultaat en geen of matig resultaat van de behandeling als gekeken wordt naar leeftijd, duur van de ziekte en ernst van de ziekte.
In hoofdstuk 5 wordt het effect van behandeling van hoge dosis chemotherapie en
hematopoiëtische stamceltransplantatie onderzocht op de progressie van gewrichtsschade. Het blijkt dat een korte intensieve behandeling met hoge dosis chemotherapie een significante afname van de progressie van gewrichtsschade laat zien tot 2 jaar na
behandeling. In hoofdstuk 6 wordt de plaats van ontsteking onderzocht: Het weefsel dat de binnenkant van de gewrichten bekleed, het synovium. Het blijkt dat patiënten die goed reageren op de behandeling een ander soort ontstekingsinfiltraat in de gewrichten hebben. Voor de behandeling blijken dat patiënten die goed reageren op HDC en HSCT meer T cellen bezitten en met name een speciale vorm van T cellen (CD27 positief). Ook werd er na transplantatie relatief meer CD3CD45RB positieve T cellen gevonden. De
aanwezigheid van deze cellen in het synovium na transplantatie is een aanwijzing voor activering van T cellen onder invloed van ontsteking en onderstreept de belangrijke rol van T cellen in het ontstaan en onderhouden van reumatoïde artritis. Hoofdstuk 7 bespreekt de rol van een boodschapper molecuul van het afweersysteem: Interleukine-7. Het blijkt dat patiënten met RA minder Interleukine-7 maken dan andere mensen en dat deze deficiëntie zich uit in een matige uitrijping van jonge T cellen.
Discussie.
Het blijkt dat de behandeling met hoge dosis chemotherapie en hematopoiëtische stamceltransplantatie voor RA patiënten niet op onoverkomelijke bezwaren stuit. In onze patiënten populatie kwamen geen onverwachte bijwerkingen voor en nog veel
belangrijker, er overleden geen patiënten als gevolg van de behandeling. Het blijkt dat niet alle patiënten goed reageren op deze behandeling en dat de oorzaak daarvan waarschijnlijk ligt in de verschillende verschijningsvormen van reumatoïde artritis, zoals blijkt uit het ontstekingsinfiltraat bij onze patiënten. Echter ook de patiënten die goed reageerden blijken niet genezen te zijn van hun ziekte. Binnen 2 jaar na behandeling bleken de meeste patiënten wederom aanwijzingen voor ziekte activiteit te ontwikkelen. Wel reageerden ze goed op conventionele medicatie waar ze voorheen resistent voor waren.
De observatie dat deze behandeling geen genezing van de RA bewerkstelligt, onderstreept het belang om in de toekomst andere protocollen te onderzoeken. Mogelijk dat
Publications.
1. Khoury SJ, Gallon L, Verburg R, Chandraker A, Peach R, Linsley PS, Turka LA, Hancock WW, Sayegh MH. Ex vivo treatment of antigen-presenting cells with CTLA4Ig and encephalitogenic peptide prevents experimental autoimmune encephalomyelitis in the Lewis rat. J Immunol. 1996;157:3700-3705.
2. van Laar JM, Verburg RJ, Sont JK. Risk taking in patients with rheumatoid arthritis: are the risks of haemopoietic stem cell transplantation acceptable? Rheumatology. 2000;39:680-682.
3. Verburg RJ, Kruize AA, van den Hoogen FH, Fibbe WE, Petersen EJ, Preijers F, Sont JK, Barge RM, Bijlsma JW, van de Putte LB, Breedveld FC, van Laar JM. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation in patients with rheumatoid arthritis: results of an open study to assess feasibility, safety, and efficacy.
Arthritis Rheum. 2001;44:754-760.
4. Verburg RJ, Sont JK, Vliet Vlieland TP, Landewe RB, Boers M, Kievit J, van Laar JM. High dose chemotherapy followed by autologous peripheral blood stem cell transplantation or conventional pharmacological treatment for refractory rheumatoid arthritis? A Markov decision analysis. J Rheumatol. 2001;28:719-727. 5. Goossens PH, Verburg RJ, Breedveld FC. Remission of Behcet's syndrome with
tumour necrosis factor alpha blocking therapy. Ann Rheum Dis. 2001;60:637. 6. van Laar JM, Verburg RJ, Fibbe WE, Breedveld FC. Intensive immunosuppression
and autologous stem cell transplantation for patients with severe rheumatoid arthritis: the Leiden experience. J Rheumatol Suppl. 2001;64:25-7.
7. Verburg RJ, Toes RE, Fibbe WE, Breedveld FC, van Laar JM. High dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for rheumatoid arthritis: a review. Hum Immunol. 2002;63:627-637.
8. Verburg RJ, Mahabali SD, Stiggelbout AM, Sont JK, van Laar JM. High dose chemotherapy and hematopoietic stem cell transplantation: a study of treatment preference in patients with rheumatoid arthritis and rheumatologists. J
Rheumatol. 2002;29:1653-1658.
9. Ponchel F, Morgan AW, Bingham SJ, Quinn M, Buch M, Verburg RJ, Henwood J, Douglas SH, Masurel A, Conaghan P, Gesinde M, Taylor J, Markham AF, Emery P, van Laar JM, Isaacs JD. Dysregulated lymphocyte proliferation and differentiation in patients with rheumatoid arthritis. Blood. 2002;100:4550-4556.
10. Snowden JA, Passweg J, Moore JJ, Milliken S, Cannell P, Van Laar J, Verburg R, Szer J, Taylor K, Joske D, Rule S, Bingham SJ, Emery P, Burt RK, Lowenthal RM, Durez P, McKendry RJ, Pavletic SZ, Espigado I, Jantunen E, Kashyap A, Rabusin M, Brooks P, Bredeson C, Tyndall A. Autologous hemopoietic stem cell
transplantation in severe rheumatoid arthritis: a report from the EBMT and ABMTR. J Rheumatol. 2004;31:482-488.
11. Ponchel F, Verburg RJ, Bingham SJ, Brown AK, Moore J, Protheroe A, Short K, Lawson CA, Morgan AW, Quinn M, Buch M, Field SL, Maltby SL, Masurel A, Douglas SH, Straszynski L, Fearon U, Veale DJ, Patel P, McGonagle D, Snowden J, Markham AF, Ma D, van Laar JM, Papadaki HA, Emery P and Isaacs JD.
12. Verburg RJ, Sont JK and van Laar JM. High dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation significantly reduces the rate of joint damage in severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatism. 2005;52:421-424.
13. Verburg RJ, Flierman R, Sont J, Ponchel F, van Dreunen L, Levahrt N, Welling M, Toes REM, Isaacs J, and van Laar JM. The Outcome of Intensive
Immunosuppression and Autologous Stemcell Transplantation in Patients with Severe Rheumatoid Arthritis is Associated with the Composition of Synovial T Cell Infiltration. Annals of Rheumatic Diseases.2005;64:1397-1405.
14. van Oosterhout M, Verburg RJ, Levarht EWN, Moolenburgh D, Bajema I, Barge RY, Fibbe WE, van Laar JM. High dose chemotherapy and syngeneic stem cell transplantation in a patient with refractory rheumatoid arthritis: poor response associated with persistence of host autoantibodies and synovial abnormalities. Annals of Rheumatic Diseases, in press.
