NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5317 1
KLINISCHE PRAKTIJK
Het imidazoolderivaat miconazol wordt veelvuldig toe- gepast tegen verschillende schimmelinfecties, waaronder huid- en nagelmycosen veroorzaakt door dermatofyten en Candida-soorten. Bij gelijktijdig gebruik met cuma- rinederivaten kan miconazol het effect op de antistolling versterken. Dit is goed beschreven voor de orale en vagi- nale toediening van dit middel.1-6 Van cutaan aange- brachte antimycotica (crème, zalf, strooipoeder) veron- derstelt men dat zij vanwege een beperkte absorptie alleen zeer uitzonderlijk in staat zijn om klinisch rele- vante geneesmiddelinteracties te veroorzaken.7 In de dagelijkse praktijk lijkt een klinisch relevante interactie onder bepaalde omstandigheden toch mogelijk. Eerder heeft Lareb dit gepubliceerd in een brief aan de editors van de European Journal of Clinical Pharmacology.8 Wij beschrijven een reeks casussen waarin cutaan aange- brachte miconazol de werking van cumarinederivaten heeft versterkt. Het betreft meldingen aan het Neder- lands Bijwerkingen Centrum Lareb in de periode april 2001-april 2012.
Ziektegeschiedenissen
Patiënt A, een 80-jarige vrouw, werd behandeld met fen- procoumon in verband met atriumfibrilleren. In de voor- geschiedenis had patiënte congestief hartfalen en diabe- tes mellitus. Zij kreeg miconazol 20 mg/g crème voorgeschreven voor een schimmelinfectie rond de anus.
13 dagen later was haar INR verhoogd tot 10,8. In de voorafgaande 6 maanden varieerde haar INR tussen 1,7 en 4,8. Het gebruik van miconazolcrème werd gestaakt en patiënte werd behandeld met 1 dosis vitamine K 5 mg.
Hierop daalde haar INR tot de gebruikelijke waarden.
Patiënt B, een 77-jarige vrouw met congestief hartfalen en diabetes mellitus, werd behandeld met fenprocumon, losartan, simvastatine, metformine, glimepiride, carve- het imidazoolderivaat miconazol wordt veelvuldig toegepast tegen schimmelinfecties van de huid, de mond en het maag-darmkanaal. Bij gelijktijdig gebruik met cumarinederivaten kan dit middel het antistollende effect versterken door de remming van het iso-enzym cYP2c9. dit is goed beschreven voor orale en vaginale toediening van miconazol. in de dagelijkse praktijk kunnen echter ook cutane toedieningsvormen, na absorptie door de huid, klinisch relevante geneesmiddelinteracties veroorza- ken. Wij beschrijven 4 patiënten bij wie cutaan toegepaste miconazol de werking van cumarinederiva- ten versterkte. het betreft meldingen aan het nederlands Bijwerkingen centrum Lareb in de periode april 2001-2012.
Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ’s-Hertogenbosch.
Afd. Meldingen: drs. N.T Jessurun, ziekenhuisapotheker.
Afd. Analyse: dr. E.P. van Puijenbroek, arts-farmacoloog.
Contactpersoon: drs. N.T Jessurun (n.jessurun@lareb.nl).
FaRmaCoTHERapIE
Interacties tussen cumarinederivaten en antimycotica
ooK moGElIJK bIJ CuTaaN GEbRuIK vaN aNTImyCoTICa
Naomi T. Jessurun en Eugène p. van puijenbroek
NED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5317 2
KLINISCHE PRAKTIJK
dilol en furosemide. Voor intertrigo onder en op haar borsten gebruikte zij miconazol 20 mg/g crème. Gewoon- lijk varieerde haar INR tussen 2,5 en 4; 12 dagen na de start met miconazolcrème was haar INR verhoogd tot waarden van rond de 20. Na het staken van het gebruik van de miconazolcrème en behandeling met een totale dosis van 15 mg vitamine K daalde de INR tot de waarden die bij patiënte gebruikelijk waren.
Patiënt C, een 69-jarige vrouw met in de voorgeschiede- nis dementie, cerebrovasculaire accidenten en diabetes mellitus, werd behandeld met acenocoumarol, meto- prolol, bisacodyl in zetpillen, metformine, glimepiride, fosinopril en chloorthalidon. Ze kreeg miconazol 20 mg/g crème voorgeschreven voor een uitgebreide mycose.
Het is onbekend wat haar INR-waarden waren voor aan- vang van de miconazol. Een week nadat zij begonnen was miconazolcrème te gebruiken, werden INR-waarden van 12,1 gemeten.
Patiënt D, een 59-jarige man met hartritmestoornissen, werd behandeld met acenocoumarol, natriumvalproaat, flecaïnide, sotalol en losartan. Patiënt kreeg miconazol 20 mg/g crème voorgeschreven voor een schimmelinfec- tie rond de lies en in de oksels. Zijn INR was gewoonlijk tussen 3 en 4. 2 weken na de start van de miconazolcrème bleek de INR verhoogd tot een waarde van 5,9. Na het staken van het gebruik van miconazolcrème en het verla- gen van de acenocoumaroldosering daalde de INR naar de gebruikelijke waarden.
In de literatuur vonden we 1 casuïstische mededeling van een interactie tussen cutaan aangebrachte miconazol en een cumarinederivaat. Het betrof versterkte antistolling bij een patiënt door het smeren van miconazolcrème voor intertrigo. Deze patiënt had voordien gedurende langere tijd een stabiele antistolling met een INR tussen 2,2 en 3,1 gehad bij gebruik van warfarine. Na 2 weken van cutane toepassing van miconazol op zijn rechter lies steeg zijn INR-waarde tot 21,4.9 Eerder zijn 6 patiënten beschreven bij wie gedurende behandeling met cuma- rinederivaten de stolling nog verder verminderde bij cutaan gebruik van econazol en bifunazol.10 Deze patiën- ten brachten de antischimmelmiddelen aan op de vulva onder occlusie van een wegwerpluier, of op hun billen, lies of romp.
Miconazol is opgenomen in de standaard ‘Afhandeling interacties cumarinederivaten’ van de commissie Inter- acterende medicatie cumarinederivaten.11 Deze adviseert miconazol niet af te leveren aan patiënten die deze anti-
stollingsmiddelen gebruiken. Zij adviseert waar mogelijk miconazol te vervangen met antimycotica die niet door het iso-enzym CYP2C9 worden gemetaboliseerd, zoals itraconazol, clotrimazol en nystatine.
BeschouWing
Miconazol en andere imidazoolderivaten kunnen inter- fereren met het metabolisme van cumarinederivaten door hun remming van CYP2C9.2 Remming van dit iso- enzym geeft een verhoging van de plasmaconcentraties van de cumarinederivaten. Deze interactie vindt alleen plaats bij systemische absorptie van de antimycotica. In klinische studies bij gezonde vrijwilligers was de opname van cutaan aangebrachte miconazol minder dan 1%.7 Hogere systemische absorptie is alleen gezien na her- haalde toediening van het geneesmiddel bij kinderen met luieruitslag. Ook kan er systemische absorptie plaatsvin- den door het toepassen van crèmes onder occlusie op grote oppervlakken en dicht bij de slijmvliezen.7 Alle 4 beschreven patiënten hadden mogelijk een risico op ver- hoogde systemische absorptie. Zowel dermatomycose als intertrigo kan immers gepaard gaan met huidschade; dit kan de opname van cutaan toegepaste middelen vergro- ten en de concentraties in het bloed verhogen. Bij deze patiënten waren er geen andere oorzaken dan een inter- actie tussen miconazol en cumarinederivaten die de verminderde bloedstolling konden verklaren.
concLusie
Het is bekend dat klinisch relevante interacties tussen cumarinederivaten en sterke CYP2C9-remmers zoals miconazol kunnen optreden. Toch komen deze interac- ties in de praktijk nog steeds voor. Zoals de hier beschre- ven casussen laten zien, moet men ook op deze mogelijk- heid bedacht zijn bij cutane toepassing van miconazol en andere sterke CYP2C9-remmers.
Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
Aanvaard op 3 december 2012
Citeer als: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5317
●
> kijk ook oP WWW.ntvg.nL/kLinischePraktijkNED TIJDSCHR GENEESKD. 2013;157: A5317 3
KLINISCHE PRAKTIJK
1 Colquhoun MC, Daly M, Stewart P, Beeley L. Interaction between warfarin and miconazole oral gel. Lancet. 1987;1(8534):965-6.
2 Albengres E, Le Louët H, Tillement JP. Systemic antifungal agents. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf. 1998;18:83–97.
3 Lansdorp D, Bressers HP, Dekens-Konter JA, Meyboom RH. Potentiation of acenocoumarol during vaginal administration of miconazole. Br J Clin Pharmacol. 1998;1999:225-6.
4 Ortín M, Olalla JI, Muruzábal MJ, Peralta FG, Gutiérrez MA. Miconazole oral gel enhances acenocoumarol anticoagulant activity: a report of three cases. Ann Pharmacother. 1999;33:175-7.
5 Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Greenblatt DJ. Effects of the antifungal agents on oxidative drug metabolism: clinical relevance. Clin Pharmacokinet. 2000;38:111-80.
6 Niwa T, Shiraga T, Takagi A. Effect of antifungal drugs on cytochrome P450 (CYP) 2C9, CYP2C19, and CYP3A4 activities in human liver microsomes. Biol Pharm Bull. 2005:28:1805-8.
7 CBG-MEB. IB-tekst (SPC) Daktarin crème. http://db.cbg-meb.nl/
IB-teksten/h06193.pdf, geraadpleegd op 28 augustus 2012.
8 Broos N, van Puijenbroek EP. Interaction between topical miconazole and coumarins. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:1171-2.
9 Devaraj A, O'Beirne JP, Veasey R, Dunk AA. Interaction between warfarin and topical miconazole cream. BMJ. 2002;325:77.
10 Alexandra JF, Pautas E, Gouin-Thibault I, Siguret V, Loriot MA.
Overanticoagulation with coumarin and cutaneous azole therapy. Ann Intern Med. 2008;148:633-5.
11 Afhandeling cumarine-interacties. www.fnt.nl/media/docs/cumarine/
cumarine_interacties_28nov_2011.pdf, geraadpleegd op 30 augustus 2012.
Literatuur
