University of Groningen
Sodium intake and therapy resistance to ACE inhibition Kocks, Menno Johan Adelbert
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date:
2005
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Kocks, M. J. A. (2005). Sodium intake and therapy resistance to ACE inhibition: renal and vascular mechanisms. s.n.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Inleiding
ACE remmers, medicijnen die het Angiotensine-I Converterend Enzym remmen, zijn de laats- te decennia steeds belangrijker geworden in de behandeling van hart-, vaat- en nierziekten.
Een zoutrijke voeding belemmert voor een belangrijk deel de werking van ACE remmers.
Dit proefschrift onderzoekt de oorzaak van nadelige effecten van zoutrijke voeding op de effectiviteit van ACE remmers, de zoutgeïnduceerde therapieresistentie op ACE remmers.
ACE remmers zijn bloeddrukverlagende geneesmiddelen die veel worden gebruikt, en die vooral bij nierpatiënten vrijwel onmisbaar zijn bij de behandeling van hoge bloeddruk. Een goede behandeling daarvan is van zeer groot belang, niet alleen ter preventie van hart- en vaatziekten, maar vooral ook om te zorgen dat de nierfunctie op de lange termijn behouden blijft. De achtergronden hiervan worden besproken in hoofdstuk 1. Helaas moeten we constateren dat, ondanks de beschikbaarheid van verschillende typen goede medicijnen, een lage bloeddruk niet bij iedereen gemakkelijk te bereiken is. Als de bloeddruk onvoldoende reageert op bepaalde medicijnen, helpt het soms om een ander medicijn te proberen omdat er een zekere individuele gevoeligheid (en ongevoeligheid) voor geneesmiddelen bestaat, maar helaas leidt dat lang niet altijd tot een voldoende effect. Er zijn waarschijnlijk meerdere oorzaken waardoor geneesmiddelen bij bepaalde patienten, of onder bepaalde omstandigheden, onvoldoende effect hebben. Dit kan liggen aan de ernst van de ziekte, aan de genetische achtergrond van de patiënt, maar ook aan bepaalde bestanddelen van de voeding, zoals keukenzout.
Uit eerder onderzoek weten we dat te veel zout in de voeding een belemmering vormt voor de gunstige effecten van ACE remmers. Bij “te veel” gaat het overigens niet om extreme hoeveelheden, maar om hoeveelheden die binnen het westerse voedingspatroon heel gebruikelijk zijn. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de ongunstige effecten van zout tijdens ACE remming zijn niet goed bekend. Beter begrip daarvan zou kunnen helpen bij een betere behandeling: daarom richt ons onderzoek zich op die mechanismen. Natuurlijk ligt het voor de hand om zoutbeperking te adviseren als oplossing voor de ongunstige effecten van zout. Zoutbeperking is echter niet eenvoudig gedurende langere tijd vol te houden.
Hoofdstuk 2 bespreekt de eigenschappen van bovengenoemde ACE remmers. ACE remmers waren de eerste geneesmiddelen waarvan de werking berust op blokkade van het renine angiotensine aldosteron systeem (RAAS). Zij blokkeren de omzetting van het inactieve angiotensine-I naar het actieve angiotensine-II. De eerste ACE remmer voor menselijk gebruik, Captopril, werd aanvankelijk vooral gebruikt ter behandeling van ernstige verhoogde bloeddruk bij verschillende vormen van nierschade. In de loop der jaren is het toepassingsgebied van ACE remmers sterk uitgebreid, en momenteel vormen ze een belangrijk onderdeel van de behandeling bij hart-, vaat- en nierziekten. Het beschermende
D e N ed er la nd se sa m en va tti ng Sodium intak e and therapy resistance to A CE inhibition Renal and V ascular mechanisms
125
effect van ACE remmers op nieren, hart, en bloedvaten komt deels tot stand door hun bloeddrukverlagend effect en deels door directe effecten op nieren, hart en bloedvaten.
Voor wat betreft de nieren verlagen ACE remmers bijvoorbeeld eiwitverlies in de urine. Het effect op dit eiwitverlies kan net als het bloeddrukverlagende effect helemaal ongedaan worden gemaakt door te veel zout in de voeding. In hoeverre dit ook geldt voor directe effecten op het hart en bloedvaten is niet goed bekend.
Het onderzoek
Dit proefschrift beschrijft verschillende studies naar de mechanismen waardoor te veel zout in de voeding zou kunnen leiden tot ongevoeligheid voor de werking van ACE remmers in nieren en bloedvaten. Om te beginnen onderzochten we de mogelijkheid dat een teveel aan zout leidt tot meer, of een actiever angiotensine-I converterend enzym. In de in hoofdstuk 3 en 4 beschreven studies vinden we hiervoor inderdaad aanwijzingen. Bij gezonde ratten die veel zout te eten kregen vonden we in de nieren een hogere ACE activiteit dan bij ratten die weinig zout kregen. Bij ratten met nierziekte, die werden behandeld met een ACE remmer tegen eiwitverlies, leidde teveel zout in het dieet tot zowel een slechter effect van de ACE remmer op het eiwitverlies, als tot stijging van ACE in de nier. Ook in bloedvaten bleek het zout in de voeding de werking van ACE remmers te remmen. Tijdens een laag zout dieet blokkeert ACE remming de omzetting van angiotensine-I naar angiotensine-II in de lichaamsslagader van de rat. Tijdens een hoog zout dieet blijkt deze omzetting minder goed geremd te worden. De hoeveelheid zout in de voeding heeft dus effect op de ACE activiteit en de rembaarheid daarvan in de weefsels. Deze effecten waren alleen aantoonbaar door metingen in de weefsels, op ACE activiteit in het bloed had zout geen effect.
Naast een effect op ACE activiteit worden ook andere effecten van ACE remmers beschreven.
In hoofdstuk 5 beschrijven we een studie naar het effect van zout op de endotheel afhan- kelijke verwijding van bloedvaten in de nier en in het maagdarm stelsel tijdens ACE remming.
Ook deze studie bevestigde de wisselwerking tussen zout in de voeding en het effect van een ACE remmer. We vonden in dit opzicht wel een duidelijk verschil tussen bloedvaten in de nier en in het maagdarm stelsel. Waarschijnlijk komt dit doordat de bloedvaten in de verschillende organen een iets andere functie vervullen. Dit laat zien dat verder onderzoek zich niet moet beperken tot één orgaansysteem, maar rekening zal moeten houden met de verschillen in het vaatbed in de verschillende organen.
Bij de mens is het RAAS in de verschillende organen helaas moeilijk rechtstreeks te onderzoeken. In onze studies bij de mens hebben we daarom het effect van een verandering
127
van de hoeveelheid zout op een indirecte manier onderzocht. In hoofdstuk 6 beschrijven we een onderzoek naar de verandering in nierdoorstroming in jonge gezonde mensen. We vonden dat een deel van de gezonde proefpersonen het RAAS in de nier niet of onvoldoende onderdrukt tijdens een hoog zout dieet. Dit was tot nu toe alleen beschreven bij mensen met nierschade als gevolg van hoge bloeddruk. In vervolg onderzoek zal worden onderzocht of mensen met onvoldoende onderdrukking van het RAAS in de nieren tijdens hoog zout anders reageren op ACE remmers dan mensen bij wie het RAAS wel voldoende wordt onderdrukt.
In hoofdstuk 7 beschrijven we verschuivingen binnen het de verschillende componenten van het RAAS in het bloed bij gezonde proefpersonen, tijdens een verandering van laag naar hoog zout dieet, met en zonder ACE remming. De combinatie van laag zout en een ACE remmer verhoogde in het bloed een afbraak product van angiotensine-I en angiotensine-II, het angiotensine(1-7). Dit is interessant omdat angiotensine(1-7) ook een vaatverwijdend effect heeft: hiervan wordt verondersteld dat het een actieve bijdrage levert aan het effect van ACE remmers. Wellicht vormt het ontbreken van deze stijging tijdens ACE remming en hoog zout een verklaring voor de verminderde effectiviteit van ACE remmers tijdens deze conditie.
Conclusies
Wij hebben twee mechanismen van zoutgeïnduceerde therapieresistentie op ACE remmers geïdentificeerd. Als eerste een verhoogd weefsel ACE activiteit tijdens een hoge inname van zout. Deze verandering in het RAAS op weefsel niveau kan leiden tot een verminderd effect van ACE remming. Verder onderzoek naar de regulatie van ACE op weefsel niveau zou kunnen leiden tot aangrijpingspunten voor verbetering van het therapeutische effect. Een tweede mechanisme dat nader onderzoek verdient is de toename van angiotensine(1-7) tijdens de combinatie ACE remming met laag zout. Indien extra angiotensine(1-7) daadwerkelijk een deel van de effecten van ACE remming verklaart, zou stimulering van dit effect uitzicht kunnen bieden op verbetering van het therapeutische effect. Het is duidelijk dat individuele verschillen van groot belang zijn voor het effect van een behandeling als zoutbeperking. Identificatie vooraf van de mensen die daarvan het meeste baat zullen hebben is echter vooralsnog kostbaar en tijdrovend. In het laatste hoofdstuk van dit proefschrift bespreken we de nieuwe inzichten en onderzoekslijnen. Er zijn zeer veel verschillende en nieuwe medicijnen beschikbaar ter verlaging van de bloeddruk en ter bescherming van nieren, hart en bloedvaten. Vooral voor nierpatiënten, maar ook voor veel andere mensen met een hoge bloeddruk blijkt die bescherming toch helaas onvoldoende effectief te zijn. Het beter inzetten van de beschikbare behandelingsmethoden, zoals zoutbeperking, blijft dus erg belangrijk, omdat op die manier nog veel winst te behalen valt. Daarom blijft voor alle patiënten vooralsnog het devies: matig met zout!
