University of Groningen Diabetes mellitus and rhegmatogenous retinal detachment Fokkens, Bernardina Teunisje

(1)

University of Groningen

Diabetes mellitus and rhegmatogenous retinal detachment

Fokkens, Bernardina Teunisje

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2017

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Fokkens, B. T. (2017). Diabetes mellitus and rhegmatogenous retinal detachment: Exploring the role of advanced glycation endproducts in systemic and local disease. Rijksuniversiteit Groningen.

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

513401-L-sub01-bw-Fokkens 513401-L-sub01-bw-Fokkens 513401-L-sub01-bw-Fokkens 513401-L-sub01-bw-Fokkens Processed on: 23-10-2017 Processed on: 23-10-2017 Processed on: 23-10-2017

Processed on: 23-10-2017 PDF page: 119PDF page: 119PDF page: 119PDF page: 119

119

(3)

(4)

121

Inleiding

In samenhang met de toenemende levensverwachting van de bevolking stijgt het vóórkomen van veel leeftijdsgerelateerde ziekten. De vervelende complicaties die gepaard gaan met deze ziekten hebben een grote invloed op het dagelijks leven van patiënten. Om deze invloed te verkleinen is het niet alleen belangrijk om de ziekte goed te behandelen, maar ook om de ziekte in een vroeg stadium te ontdekken. Dit is vooral van belang bij ziekten die het oog betreffen, omdat de cellen van het oog weinig tot geen herstellend vermogen bezitten. Klinische parameters (bijv. leeftijd en leefstijlfactoren) kunnen helpen om patiënten te identificeren met een verhoogd risico op ziekten en complicaties, maar deze identificeren lang niet alle patiënten en zijn vaak niet specifiek voor de ziekte. Dit benadrukt de behoefte aan biomarkers die gebruikt kunnen worden (in combinatie met klinische parameters) om patiënten te identificeren met een verhoogd risico op specifieke ziekten en complicaties.

Dit proefschrift beschrijft de rol van een opkomende groep van biomarkers, genaamd ‘advanced glycation endproducts’ (AGEs), bij diabetes mellitus (suikerziekte) en bij netvliesloslating. AGEs ontstaan gedurende chemische reacties waarbij versuikering en oxidatie optreedt van vrije aminogroepen van eiwitten, vetten en nucleïnezuren. Stapeling van AGEs vindt gewoonlijk plaats bij het ouder worden, maar versnelt tijdens oxidatieve en glycaemische stress. Het is aangetoond dat een verhoogde stapeling van AGEs plaatsvindt in de weefsels van diabetes patiënten en in verschillende celstructuren van het oog bij verscheidene oogziekten. AGEs kunnen niet-invasief gemeten worden met behulp van de fluorescerende eigenschappen van verschillende AGEs. Deze techniek, ook wel ‘skin autofluorescence’ (SAF) genoemd, wordt gebruikt om de stapeling van AGEs in de huid te meten bij gezonde individuen en bij individuen met verschillende leeftijdsgerelateerde ziekten.

Diabetes mellitus en netvliesloslatingen zijn beide belangrijke oorzaken voor slechtziendheid. Diabetes mellitus omvat een groep van metabole ziekten die primair gekenmerkt wordt door hyperglykemie (verhoogde bloedsuikerspiegel) veroorzaakt door stoornissen in insuline secretie, insuline resistentie of beide. Bij diabetes is sprake van een versneld verouderingsproces dat meerdere orgaansystemen aantast. De cardiovasculaire ziekten die hierbij ontstaan zijn belangrijke complicaties, omdat zij grote invloed hebben op de levensverwachting en kwaliteit van leven van diabetes patiënten. Binnen de groep van microvasculaire complicaties is diabetische retinopathie de meest voorkomende. De karakteristieke schade aan de bloedvaten van het oog die hierbij optreedt kan uiteindelijk, in een vergevorderd stadium, tot blindheid leiden.

Bij patiënten met een netvliesloslating is de scheiding van de verschillende lagen van het netvlies, veroorzaakt door een netvliesscheur, een rechtstreekse bedreiging voor het zicht. Hoewel de prognose van een netvliesloslating sterk is verbeterd door vooruitgang in de operatietechnieken, blijft de ontwikkeling van proliferatieve vitreoretinopathie (PVR) een belangrijke oorzaak voor verminderd zicht na een chirurgische ingreep.

Nederlandse samenvatting (Dutch summary)

(5)

122

Dit proefschrift

In hoofdstuk 2 wordt een overzicht gegeven van de technische aspecten van SAF, de validatie van SAF als een marker van AGE stapeling in verschillende weefsels en het gebruik van SAF als een klinisch instrument voor het voorspellen van lange-termijn complicaties bij patiënten met diabetes mellitus type 1 of 2. Het is uitgebreid aangetoond dat SAF geassocieerd is met een grote verscheidenheid aan lange-termijn complicaties bij zowel type 1 als type 2 diabetes. Daarnaast is enig bewijs beschikbaar dat SAF het ontwikkelen van complicaties kan voorspellen, maar hier is nog verdere ondersteuning voor nodig.

Hoofdstuk 3 laat zien dat SAF de prestatie van de ‘Finnish Diabetes Risk Score’ (FINDRISC) verbetert in het detecteren van diabetes bij een recent geworven grote onderzoekspopulatie. In een subset van circa 80.000 deelnemers aan het LifeLines onderzoek lieten discriminatie, kalibratie en reclassificatie criteria een significante verbetering zien van de toevoeging van SAF, als een nieuwe biomarker, aan de conventionele risicofactoren. Daarnaast had een gesimplificeerd model (met alleen leeftijd, BMI en SAF) een vergelijkbare prestatie in het detecteren van diabetes als het volledige FINDRISC model in combinatie met SAF. Een aantal algemene model indicatoren wezen het FINDRISC model met SAF echter wel aan als het best presterende model.

Patiënten met een netvliesloslating waarbij een groot oppervlak heeft losgelaten of PVR graad B of C aanwezig is, worden in het algemeen geïdentificeerd als patiënten met een ernstige netvliesloslating. Hoewel deze patiënten een verhoogd risico hebben op een recidief loslating na geopereerd te zijn, zijn deze karakteristieken niet specifiek voor het identificeren van patiënten die voordeel zouden kunnen hebben van een gerichte aanvullende behandeling. In een pilot studie met 33 patiënten met een netvliesloslating is de potentiële waarde van AGEs onderzocht door de concentratie van AGEs in verscheidene weefsels te meten (plasma, glasvocht en huid). Hoofdstuk 4 laat de resultaten en de interpretatie van deze pilot studie zien. Allereerst werd geconcludeerd dat SAF niet bijdroeg aan de identificatie van patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een netvliesloslating, omdat de SAF waarde van patiënten met een netvliesloslating niet verschillend waren van SAF waarden die eerder waren gemeten in een gezonde populatie. Ten tweede liet de studie zien dat de concentratie van AGEs in plasma, glasvocht en huid onderling niet gerelateerd waren. Dit kan deels verklaard worden door de meting van AGEs op verschillende momenten; SAF en plasma AGE metingen zijn 3 tot 4 jaar na afname van het glasvocht bepaald. Bovendien kunnen de grote verschillen in AGE turnover (de balans tussen aanmaak en afbraak van AGEs) tussen plasma en lang-levende weefsels (zoals de huid en het glasvocht) bijdragen aan de verklaring. Ten derde waren SAF en glasvocht pentosidine beide verhoogd in patiënten met een ernstige netvliesloslating in vergelijking met een minder ernstige vorm van de ziekte. Aangezien ernstige netvliesloslatingen geassocieerd zijn met de (verdere) ontwikkeling van PVR, liet de studie ondersteuning zien voor de potentie van SAF als niet-invasieve en praktisch bruikbare detector van patiënten met een netvliesloslating die een verhoogd risico hebben om een recidief te ontwikkelen.

(6)

123

In het daaropvolgende prospectieve cohort onderzoek met 410 patiënten, is de voorspellende waarde van SAF in het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op een recidief netvliesloslating onderzocht. Alleen patiënten met een netvliesloslating die geopereerd werden middels een vitrectomie (operatie waarbij het glasvocht wordt uitgewisseld met gas of olie om van binnenuit druk uit te oefenen op het netvlies) zijn gevraagd deel te nemen aan de studie. Patiënten met ziekten waarvan bekend is dat ze invloed hebben op AGE waarden (o.a. ernstige nierziekten, actieve infectie en inflammatoire ziekten) of patiënten met factoren die de SAF metingen beïnvloeden (o.a. huidafwijkingen en lichtreflectie van de huid <8%) zijn uitgesloten van deelname aan de studie. Verscheidene AGEs en hun α-dicarbonyl voorlopers zijn gemeten in het glasvocht van 45 patiënten met een recidief netvliesloslating (binnen 3 maanden) en bij 45 patiënten zonder een recidief, waarbij de groepen gematcht waren op karakteristieken die bekend zijn invloed te hebben op AGE stapeling (leeftijd, nierfunctie, diabetes, roken, intra-oculaire lens implantatie en PVR). Hoofdstuk 5 laat zien dat SAF niet geschikt was om patiënten met een verhoogd risico op een recidief na een vitrectomie te identificeren. Daarnaast waren alle gemeten AGEs en α-dicarbonyls in het glasvocht vergelijkbaar in de groep met een recidief en in de gematchte controle groep. Daarom ondersteunt deze studie geen onafhankelijke rol van AGEs in het ontwikkelen van een recidief netvliesloslating en geen rol van SAF in het voorspellen van een recidief. Aanvullende logistische regressieanalyse liet zien dat alleen de polsdruk onafhankelijk gerelateerd was aan een recidief netvliesloslating in aanvulling op de bekende risicofactoren: oppervlak van de loslating en PVR graad C.

De laatste onderzoeksvraag die in dit proefschrift aan de orde is gesteld betreft AGE waarden in het glasvocht van patiënten met diabetes vóór het ontstaan van (proliferatieve) diabetische retinopathie. Hoofdstuk 6 is een cross-sectionele analyse van 31 diabetes patiënten en 62 niet-diabetische controle patiënten (gematcht op leeftijd, nierfunctie, roken, intra-oculaire lens implantatie en PVR) met een netvliesloslating uit de prospectieve cohort studie beschreven in het vorige hoofdstuk. Deze studie verschaft een overzicht van verscheidene specifieke AGEs en hun α-dicarbonyl voorlopers. De analyse liet zien dat alleen pentosidine en 3-deoxyglucosone concentraties verhoogd aanwezig waren in het glasvocht van diabetes patiënten in vergelijking met gematchte controles.

Nederlandse samenvatting (Dutch summary)

(7)

124

Conclusie

In dit proefschrift is de rol van (lokaal gevormde) AGEs en de potentie van SAF als een biomarker voor het detecteren van de ziekte en het ontwikkelen van complicaties onderzocht bij patiënten met diabetes mellitus en patiënten met een netvliesloslating. Allereerst kan geconcludeerd worden dat SAF niet bruikbaar is als biomarker voor het ontstaan en ziektemanagement van een netvliesloslating. De vergelijkbare glasvocht AGE waarden bij patiënten met en zonder een recidief loslating wijzen op een verwaarloosbare rol van AGEs in het identificeren van patiënten met een verhoogd recidief risico. Een rol van AGEs bij het ontwikkelen van PVR werd niet volledig uitgesloten. Ten tweede demonstreert dit proefschrift dat de combinatie van de simpel uit te voeren FINDRISC score en de gemakkelijke niet-invasieve SAF meting een klinisch bruikbaar instrument is voor het detecteren van diabetes. Daarnaast kan een gesimplificeerd model (inclusief leeftijd, BMI en SAF) een accuraat alternatief bieden in een setting waarbij de meting van middelomtrek en antwoorden met betrekking tot medicatie gebruik en hoge bloedsuikers in het verleden onbetrouwbaar of ongepast lijken. De resulterende vroege identificatie van patiënten met diabetes zou micro- en macrovasculaire schade mogelijk kunnen voorkomen of uitstellen door vroeg in het ziekteproces in te kunnen grijpen. Tenslotte is SAF veelbelovend in ziekte management van diabetes patiënten. Indien prospectieve studies de waarde van SAF in het voorspellen van complicaties verder kunnen bevestigen, dan zou SAF patiënten kunnen identificeren die het meeste baat kunnen hebben van AGE-gerichte therapieën.

(8)

(9)