University of Groningen
Development of Novel Covalent Inhibitors and Other Scaffolds Through Multicomponent
Reactions
Sutanto, Fandi
DOI:
10.33612/diss.133643092
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Sutanto, F. (2020). Development of Novel Covalent Inhibitors and Other Scaffolds Through Multicomponent Reactions. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.133643092
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
298
SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
Het doel van dit proefschrift is om de toepassing van MCR’s te belichten met betrekking tot de ontwikkeling van covalente remmers en andere aspecten in geneesmiddelenonderzoek. In hoofdstuk 1 bespreken we de groei van covalente remmers, die begon aan het eind van de 18e eeuw. Ondanks het scepticisme vanwege de reactiviteit en toxiciteit, kwamen er meer dan 50 covalente remmers op de markt. Één van de nieuwste covalente remmers is momenteel in een klinische testfase, gericht op RAS, dat als een niet te behandelen doelwit werd beschouwd. Opmerkelijk is dat van een PROTAC die voorkomt uit de combinatie van een covalente remmer en ligand gericht op E3-ligasen VH032, uitstekende resultaten worden getoond met betrekking tot BTK degradatie.
In hoofdstuk 2 en 3 presenteren we het gebruik van MCR’s voor de ontwikkeling van nieuwe covalente remmers. Door het gebruik van veel verschillende elektrofiele uitgangsstoffen en MCR bouwstenen hebben we meer dan honderd covalente remmers gesynthetiseerd. We hebben ook high-throughput synthese op nanoschaal op een geautomatiseerde manier uitgevoerd om verbindingen van potentiële covalente remmers te produceren op een grondstof- en tijdbesparende manier.
Fig. 1. Een vergelijking tussen klasieke synthese en MCR in het vervaardigen van covalente remmers.
Hoofdstuk 4 beschrijft de synthese van 1-tetrazolyl-imidazo[1,5-α]pyridine derivaten via
Azido-Ugi ontscherming, gevolgd door azijnzuuranhydride-gemedieerde N-acylering-cyclisatie. De synthetische methode via MCR is nieuw, eenvoudig en efficiënt vergeleken met de bestaande methode.
Fig. 2. De MCR synthetische route naar 1-tetrazolyl-imidazo[1,5-α]pyridine derivaten.
SAMENVATTING EN TOEKOMSTPERSPECTIEVEN
In hoofdstuk 5 bespreken we 2-(imidazo[1,5-α]pyridin-1-yl)-1,3,4-oxadiazole verbindingen, een bis-heterocyclische structuur waarvan zijn biologische activiteit bekend is. Echter, de synthetische route naar dit soort verbindingen bevat veel stappen en is tijdrovend. In de klassieke synthese vereist het zes stappen en meerdere opzuiveringen om een eindproduct te verkrijgen. Via MCR hebben we deze verbindingen in drie stappen gesynthetiseerd met enkel één opzuiveringsstap om het eindproduct te verkrijgen. Deze methode zou de biologische evaluatie van deze structuur versnellen.
Fig. 3. De MCR synthetische route naar 2-(imidazo[1,5-α]pyridin-1-yl)-1,3,4-oxadiazole derivaten.
In hoofdstuk 6, presenteren we de combinatie van computationele chemie en MCR-chemie om asparagine-proteaseremmers te ontwikkelen. Er werd een docking protocol ontwikkeld om virtuele verbindingen te verkrijgen, gevolgd door een virtuele screening en synthese van een reeks Ugi-tetrazool-derivaten op basis van de resultaten. De biologische screening en de verkregen co-kristalstructuren tonen de fascinerende samenhang aan tussen computationele en laboratoriumchemie.
Samenvattend, toont dit proefschrift aan dat MCR een geavanceerd instrument is voor geneesmiddelenonderzoek. Het is bewezen dat de toepassing van MCR de tijd ten opzichte van traditionele syntheseroutes verkort en de diversiteit aan uitgangsstoffen en producten vergroot. Het gebruik van MCR in de medicinale chemie geeft snel toegang tot een grote diversiteit aan verbindingen die het medicijnontdekkingsproces versnellen en de kostenefficiëntie verbeteren, waarbij ook de geautomatiseerde aanpak wordt toegepast. MCR is dus een krachtig hulpmiddel in het proces van geneesmiddelenontdekking, dat voordelen biedt in vergelijking met traditionele methoden van organische synthese.
