University of Groningen
Long-term regulation of microglia Schaafsma, Wandert
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2018
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Schaafsma, W. (2018). Long-term regulation of microglia: Role of epigenetic mechanisms, inflammatory events and diet. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
169
7
Chapter 7
Nederlandse samenvatting
170
Nederlandse samenvatting
Het onderwerp dat in dit proefschrift centraal staat is de vraag wat de acute, maar vooral wat de langetermijneffecten zijn van microglia activatie op de microglia zelf en op het brein. Microglia maken deel uit van een groep cellen genaamd gliacellen, welke bestaat uit microglia, astrocyten en oligodendrocyten. Deze gliacellen hebben met name de taak om neuronen en neuronale functie te ondersteunen, zodat onze hersenen goed kunnen functioneren, maar ze zijn ook vaak geïmpliceerd in pathologieën in het brein. Microglia worden daarom soms wel de macrofagen van het brein genoemd. Macrofagen zijn immuuncellen die op veel plaatsen in het lichaam aanwezig zijn en daar in staat zijn dode of beschadigde cellen of schadelijke, lichaamsvreemde micro-organismen te herkennen en op te ruimen. Hierbij worden de immuun-functies van deze cellen geactiveerd, en treed inflammatie op. In aanvulling op deze taken, zijn microglia ook betrokken bij processen die neuronen ondersteunen, waaronder de productie van factoren die gunstig zijn voor neuronale functie, en dit begint al ruim voor de geboorte, tijdens de embryonale ontwikkeling. In deze fase zijn microglia erg belangrijk voor het goed verlopen van de hersenontwikkeling, wat betekent dat vroegtijdige veranderingen in het functioneren van deze cellen tot ernstige problemen kan leiden later in het leven.
Een belangrijk punt in de centrale vraagstelling van dit proefschrift, wat de langetermijneffecten zijn van microglia activatie, is dat microglia normaal gesproken niet vervangen worden door cellen vanuit elders in het lichaam. Ze kunnen zichzelf vervangen door middel van celdeling, maar ook dit gebeurt niet op grote schaal onder normale omstandigheden. Hierdoor kunnen microglia tientallen jaren oud zijn. Dit is van belang omdat ieder persoon op enig moment in zijn of haar leven te maken kan krijgen met ontstekingen in de hersenen waarbij deze oudere cellen betrokken kunnen zijn. Deze neuroinflammatie kan onder meerdere omstandigheden optreden variërend van tijdelijke ziektes als griep en verkoudheid tot langdurige chronische inflammatoire ziektebeelden of ernstige acute inflammatoire periodes zoals bijvoorbeeld bij een bloedvergiftiging (sepsis) gezien wordt. Zowel kortstondige als chronische neuroinflammatie kan een soort vingerafdruk achter laten in microglia, die de eigenschappen, de respons en het normaal functioneren van deze cellen in toekomstige ziektebeelden of tijdens normale veroudering kan veranderen.
Om veranderingen in de eigenschappen van microglia en de gevolgen op het functioneren van de hersenen daarvan te bestuderen, is het belangrijk om deze veranderingen op moleculair niveau te bestuderen. Het functioneren en de specifieke eigenschappen van een cel worden bepaald door de aanwezigheid van specifieke combinaties van eiwitten. De informatie voor de productie van deze eiwitten zit opgeslagen in ons DNA, waar genen coderen voor alle mogelijke eiwitten die een cel nodig heeft. Deze genen worden door de cellulaire machinerie afgeschreven tot RNA moleculen, die vervolgens dienen als de blauwdruk om een specifiek eiwit te produceren. De keuze welke genen wel en welke genen niet afgeschreven worden
171
7 bepaalt dus de eigenschappen van een cel en dit kan in grote mate beïnvloed worden door
factoren die aanwezig zijn door ziekte en/of veroudering. Er bestaan verschillende mechanismen voor regulatie van het wel of niet afschrijven van een gen. Een bepaalde groep eiwitten, transcriptie factoren, kunnen een complex vormen met het DNA en voor activatie of repressie van genen zorgen. Daarnaast drijft ons DNA niet los door de cel, maar is verpakt in een compacte vorm doormiddel van eiwitten die samen met het DNA een complex vormen, chromatine genaamd. De precieze structuur van dit chromatine draagt ook bij aan de regulatie van genexpressie.
Epigenetica is het wetenschapsgebied dat zich bezig houdt met het bestuderen van veranderingen in genexpressie die niet direct bepaald worden door veranderingen in de sequentie van het DNA zelf. Het gaat hierbij om wijzigingen in de structuur van het chromatine en/of veranderingen in andere eiwit-DNA complexen, waardoor genen meer of minder beschikbaar worden voor genexpressie. In de afgelopen tientallen jaren is er grote vooruitgang geboekt in het identificeren van genen die belangrijk zijn in activatie van microglia. Er zijn veel genen die gebruikt worden om te bepalen of een microglia te voldoende of te sterk of te weinig reageert in respons op een ziekteverwekker of andere pathologische gebeurtenis. In dit proefschrift hebben we (epi)genetische regulatie van neuroinflammatie, alsmede het effect van inflammatie, dieet en maternale inflammatie op de functionaliteit van microglia onderzocht. In hoofdstuk 1 wordt een inleiding gegeven over de oorsprong van microglia en hun rol in het gezonde (ontwikkelende) brein en tijdens ziekte en veroudering. Ook wordt hier uitgelegd welke mechanismen voor de regulatie van microglia activatie al bekend zijn en welke factoren hierbij een hoofdrol spelen. Relevante literatuur aangaande de onderwerpen die in de opvolgende hoofdstukken beschreven worden wordt hier besproken en toegelicht. Bovendien worden de grondslagen van de epigenetica en dan met name de rol van histonmodificaties hier uitgelegd.
Tot op heden is er verrassend weinig bekend over de langdurige effecten van activering van het immuunsysteem op de functie van microglia. En het meeste onderzoek tot dusver heeft betrekking op het acute effect van activatie en korte periodes daarna. In hoofdstuk 2 hebben we daarom gekeken hoe een bacteriële infectie microglia beïnvloedt. Dit hebben we gedaan door het effect van celmembranen van bacteriën (lipopolysaccharide; LPS) op de activatie van de immuun-functie van microglia te bestuderen. LPS veroorzaakt een verhoogde expressie van proinflammatoire genen; we hebben gekeken naar Il-1Tnf- en Il-6. Na een tweede behandeling met LPS zien we dat de microglia een tolerantie voor LPS hebben opgebouwd en niet meer dezelfde verhoogde transcriptie van proinflammatoire genen laten zien. Het hoofddoel van het in hoofdstuk 2 beschreven onderzoek was om inzicht te krijgen het mechanisme van deze microglia tolerantie en te achterhalen en vast te stellen welke moleculaire processen hiervoor verantwoordelijk zijn. We hebben we aangetoond dat Relb, een eiwit dat in tolerante macrofagen een hoofdrol speelt door onderdrukking van proinflammatoire genen, ook in microglia tolerantie een prominente rol speelt. Verder hebben we aangetoond dat de tolerante
172
genen geassocieerd zijn met histonmodificaties die genexpressie onderdrukken. De duur van deze tolerantie strekt zich ver uit in het leven van volwassen muizen. In muizen tonen microglia 32 weken na de eerste LPS injectie nog steeds tolerantie.
In hoofdstuk 3, in aanvulling op de effecten die we in hoofdstuk 2 hebben gezien in jong volwassen muizen, hebben we gekeken naar het effect van prenatale inflammatie. Omdat microglia al vroeg tijdens de embryogenese ontstaan, heeft ziekte van de moeder mogelijk effecten op deze jonge microglia van de nakomelingen later in het leven. In hoofdstuk 3 hebben we de hypothese geëvalueerd dat dit langdurige veranderingen zijn met als basis epigenetische regulatie zoals we reeds gezien hebben bij LPS-geïnduceerde tolerantie beschreven in hoofdstuk 2. Om dit te onderzoeken hebben we drachtige muizen op 3 opeenvolgende dagen een injectie met LPS gegeven tijdens het laatste stadium van de zwangerschap. We hebben we aangetoond dat inflammatie van de moeder een langdurig effect heeft op microglia van de nakomelingen. De genexpressie van inflammatoire genen in microglia in respons op LPS is in deze nakomelingen anders dan in nakomelingen van een controle moeder. In deze zelfde muizen hebben we aangetoond dat de inflammatie van de moeder aanzienlijke negatieve effecten had op het gedrag en leren en geheugen van de nakomelingen. In overeenstemming met literatuur die mechanismen beschrijft van de rol van microglia in leren en geheugen, suggereren de data in hoofdstuk 3 dat prenatale inflammatie de microglia van nakomelingen dusdanig kan beïnvloeden dat dit beperkend is voor leren en geheugen.
Aangezien elke vorm van inflammatie mogelijk microglia functionaliteit beïnvloedt, is het van interesse om te weten in hoeverre ons dieet effect heeft op deze cellen. Vooral het huidige westerse dieet, waarin tekort is aan anti-inflammatoire componenten, is beschreven in de literatuur als een factor die bijdraagt aan een chronische inflammatoire staat. In hoofdstuk 4 hebben we microglia onderzocht van muizen waarbij chronische perifere inflammatie werd geïnduceerd door voeding met een zeer hoog gehalte aan verzadigde vetten (een hoog vet dieet). Een additionele factor die onderzocht is in samenhang met het hoog vet dieet is veroudering. In de literatuur is veroudering van microglia beschreven als een factor die enerzijds hyperactiviteit van de immuunfunctie in microglia kan induceren maar anderzijds ook dystrofie en dysfunctionaliteit van microglia kan veroorzaken. Over het algemeen heerst de consensus dat veroudering een negatieve invloed heeft op het functioneren van microglia en wezenlijk kan bijdragen aan neurodegeneratieve ziekten. In hoofdstuk 4 hebben we aangetoond dat dieet een grote invloed heeft op de veroudering van microglia, veranderingen met name in de witte stof van het brein. Hierbij zorgt een hoog vet dieet met name voor een verslechtering van verouderings-gerelateerde witte stof pathologie.
In hoofdstuk 5 werd een microglia cellijn ontwikkeld waarmee anti-inflammatoire voedsel componenten snel getest kunnen worden. In een geïmmortaliseerde microglia cellijn die BV2 genoemd wordt hebben we een NF-B luciferase reporter gen ingebracht. Dit houdt in dat we
173
7 de mate van activiteit van de NF-B route, die verantwoordelijk is voor de LPS geïnduceerde
expressie van proinflammatoire genen, makkelijk kunnen meten. De beschikbaarheid van een dergelijke cellijn kan bijdragen aan de onrwikkeling van dieetformules door voedingsbedrijven om zo ‘gezonde’ aanpassingen aan te brengen in het huidige westerse dieet. In hoofdstuk 5 hebben we aangetoond dat met behulp van deze NF-B reporter cellijn snel en gemakkelijk potentiële antiinflammatoire voedsel componenten onderzoecht kunnen worden.
Concluderend, het onderzoek in dit proefschrif toont aan dat microglia in hoge mate beïnvloed worden door eerdere inflammatoire episodes. Met andere woorden, microglia hebben een langetermijngeheugen dat de functionaliteit van hun immunsysteem bepaalt. Dit geheugen wordt gereguleerd door epigenetische mechanismen die waarschijnlijk doorgegeven worden in de zichzelf vernieuwende populatie van microglia. Verder wordt de grote rol van voeding op microgia functie belicht in dit proefschrift. De data suggereren dat het beïnvloeden van de inflammatoire status van het lichaam en de respons van microglia door middel van een gezond dieet een belangrijke factor kan zijn in het gezond oud worden waarbij de hersenen zo optimaal mogelijk blijven functioneren.
175
7
Acknowledgements
So finally the moment is there to write this part of the dissertation, a part that I thought would be easy but on the contrary, it’s difficult because there are so many emotions that are passing my mind right now. For sure it has been an intense journey and a lot of fun, of course there are some moments where there is some stress involved but that’s survivable. I guess one of the best results of a Ph.D. is all the wonderful people you get to meet and work with, and become part of your life, also after your Ph.D. For all the amazing people I worked with, my door will always be open in Spain!
I would like to start by expressing my sincere gratitude to my promotors Prof.Dr. Bart Eggen and Prof.Dr. Erik Boddeke. It is difficult to express in words how much I enjoyed working under your supervision and how much I appreciate all the help you have given me but I will still try.
Dear Bart, in the first place I want to thank you for having your door always open. I cannot remember a moment you were not available for questions, advice or just a cup of coffee in the morning. Thanks to you I have developed a way of scientific thinking that is helping me in all parts of my life. Also the way you look at presentations and the advice you have given me on this part has helped me a lot in my next job. I greatly appreciate all your help, discussions and the way you have made me look to values in life. I know it was not ideal that I went directly to Spain after my Ph.D. contract was finished, but still you were always available by mail or skype to get me through writing my dissertation, thanks! Still on of the best memories I have is the drinks and pintxos we took when you were visiting Bilbao! I am sure you will have all the success in the world in the microglia field and as a group leader!
Dear Erik, first of all I want to thank you for taking me in at the group of Medical Physiology. After doing my master thesis under your supervision I was excited to be given the opportunity to continue/start working in the field of microglia. I want to give you my deepest appreciation for your supervision and for always being available for questions, discussions or off topic subjects in the area of making music. I always enjoyed it a lot! Also later, when I was already in Spain you continued to be available for correcting documents and advice on publications, even though you got an even more busy position as dean of research. I really enjoyed our trip to Deventer when we had to present our proposal for the ZOOG project of Friesland Campina! I hope your position as dean of research is all what you expected of it and I am sure your future endeavors will be successful!
176
I would like to thank the members of the assessment committee: Prof. dr. H.J. Verkade,
Prof. dr. P.J. Lucassen and Prof. dr. I. Bechmann for reading and approving this dissertation.
I would like to thank stichting Jan Kornelis de Cock and the Ministry of Economic Affairs, the Provinces of Drenthe and Groningen, and FrieslandCampina for partly funding my research. And also I would like to acknowledge BCN and GSMS for the support during and after my time as a Ph.D. student.
During my Ph.D. there were a lot of very valuable collaborations and I would like to thank my direct collaborators from outside the section of medical physiology: Prof. Dr.
Helmut Kettenmann Dr. Susanne Wolf Petya Georgieva from Max Delbrück Centre for
Molecular Medicine, Berlin, Germany, for my very nice stay in your wonderful facilities in Berlin. Prof. Dr. Uwe Hanisch, who sadly passed away too early, Hanna Janova and Nasrin
Saiepour for their experiments and input in the tolerance paper. Prof. Dr. Peter van den Elsen
from the Department of Immunohematology and Blood Transfusion, Leiden University Medical Centre, for introducing me into the world of chromatin immunoprecipitation and setting up the protocol in our lab. Dr Peter Meerlo from the Center for Behavior and Neurosciences, University of Groningen, for helping with the behavioral experiments and valuable input on writing this part of the offspring paper. Prof. Dr. Peter Heeringa and Dr.
Roel van der Heijden from the Department of Pathology and Medical Biology, Section
Medical Biology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands; Dr. Jill Moser from the Department of Critical Care, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, The Netherlands and Prof. Dr.
Gertjan van Dijk from Systems Biology Centre for Energy Metabolism and Ageing,
University of Groningen, Groningen, The Netherlands for making it possible to be part of the HFD paper experiments and writing. Also my great appreciation go out to all personnel of the animal facility (CDP) for taking really good care of the experimental animal. And Geert Mesander, Henk Moes, Roelof Jan van der Lei of the FACS facility in the UMCG, without you it would have been almost impossible to do all the in vivo microglia experiments.
I want to show my great appreciation to my paranimphs, 2 people who have been incredibly important to me during my Ph.D. time, Nieske Brouwer and Koen van Zomeren.
Dear Nieske, almost all experiments in my Ph.D. I have done them together with you. You have taught me a great deal of lab work and especially the skills of experimental planning. It would have been nearly impossible to have finished my Ph.D. without your help. I always enjoyed the morning coffee and discussing the planning of the day or just normal day life subjects. I am very proud of the experiment we have setup up with the i.c.v. injections in mice, there were difficult times but in the end we managed, for me this was one of the big
177
7 experimental achievements in my Ph.D. and couldn´t have done it without you. Although you
took the bowling pin from me ;-p I can only remember good things of our time in the lab. Who know, maybe I will get the pin back on 12th of September ;-). All jokes aside, you have been a pilar of help and trust during my Ph.D. and I wish you all good things in the future first of all on a personal level and of course in your job. I am 100% sure you are of the same value to all the people, especially Ph.D. students, who are now working on the department.
Dear Koen, what to say here! On a working level I really enjoyed our discussions, although sometimes you were of the opinion I was talking a bit too much in the office ;-p. Your help in experiments were of great value to me and have been a wonderful addition to the tolerance paper. But most importantly you have become a dear friend and I really enjoyed that you and Sabrina came to our ´loco´ wedding in Valverde! On our times outside the lab, better not to elaborate too much on that here, it can be described in one word: awesomeness! I also know you have experienced the worst moments in your life that people can only imagine if they experience it and I just want to say I have the highest respect and admiration on how you handled them. I hope (and expect) that you, together with Sabrina, will have success in your future jobs but above all will be happy in life!
Being part of the section medical physiology has been a wonderful experience and a warm working environment with also lots of outside work bonding, such as the famous lab day and bowling competition. It has been a long time and propably there will have been some changes, I apologize if I forget someone, I will try to be as exact as possible and keep it on a first name basis because that’s how it was. I would like to thank: Bart, Erik, Trix, Eef, Michel, Tjalling,
Wieb, Ietje, Jon, Loes, Hilmar, Susanne, Rob, Inge, Jan and Nieske, Sjef.
Dear Trix, there is nothing that trix can´t fix! I want to thank you for arranging a lot of administration and always being ready to help with anything. Eef , you have learned me a lot about doing the Q-PCR´s and have been an amazing help in the lab. I hope you are still having a lot of fun and all the best with your family. Michel, aside from very interesting discussions on a wide range of topics, also you were a help that I couldn´t have missed in doing all the microscopy for the papers. Tjalling, what more to say than as well there is nothing you can´t fix but then on a machinery level! Wieb, I will always remember the philosophical discussions during coffee break! Ietje, always the happy note in the lab! Jon, although we didn´t work directly together I enjoyed the discussions during dinner. Hilmar, also we didn´t spent much time working together but I want to show my great appreciation for helping me with the figure setups for the papers. Susanne, we worked for a short time together during my master and later in the lab you have taught me a lot about ChIP, I want to greatly thank you for all your help.
Rob and Inge, although not working directly together, thanks for all the coffee discussions! Jan, although not officially, you are unmissable for the section of medical physiology. Sjef,
178
you were a great supervisor during my master and a great discussion partner. Dear Loes, I cannot describe how grateful I am for the mountain of experiments you have done for the BV2 paper! Working with you was a lot of fun and I have great admiration for your level of organization! I hope you are now enjoying and relaxing the life after work!
Now first of all from the Ph.D. students, I want to thank my office buddies for making my time in the lab unforgettable! Koen, Ria, Marcin, Vishnu and Xiaoming thanks for all the good times, discussions and help! I hope you are all doing well in your present lifes! A short note for all: Ria, always surprisingly funny jokes! Marcin, making lab days special! Vishnu, it was fun working with you! Xiaoming, although short, I think we did some really nice work together! Koen, human Wikipedia!
I want to thank all of the other Ph.D. friends for making my Ph.D. as awesome as it was! Ilia,
Zhuoran, Duco, Mingsan, Inge, Suping, Reinhard, Romy, Arun, Kumar, Thais and Divya! And probably some people I am forgetting, thanks from the bottom of my heart!
Now some words on my friends from. Sjaak, I have known you for a long time, outside work I still remember the great and very long discussions we had on the balcony! And also how can I forget being part of the bowling dart team, you have given me unforgettable times, thanks!
Anniek and Kees, I have known you since the beginning of our studies in biology, one word:
Noorderplantsoen. I am sure you will make each other happy and I am happy that we are still in such could contact! Herman, without you the whole Groningen experience would not have been the same! It was awesome! I am happy you are doing so good now in your present endeavors! Although not from Groningen, thanks to all the ´Jungskes´, Tommy, Lennart,
Lutzen and Chun! Edwin, thank you for always showing interest in my work and of course
for being a special part of my wedding. Without the support of all of you it would have been very difficult to complete this part of my life.
I want to conclude by thanking the people most close to me, without whom I couldn’t have done this.
Paul and Joce, I cannot wish any better brother and sister in law than you guys! You are always
there to support me and help where ever it is necessary. For that I want to thank you from the bottom of my heart!
¡Alfredo, Deli, Eloy y David, sin vuestra ayuda mis sueños nunca se hubieran cumplido! ¡Quiero deciros gracias por vuestra ayuda en todas las cosas en mi vida! ¡Un abrazo grandísimo!
179
7
Laura, you of all I want to thank, we´ve met in Groningen in the lab and now you made me
the happiest man by being my wife and living in Spain, life can sure turn around in good ways!! Without your support I wouldn´t have managed writing my dissertation in the distance. I cannot describe how deep my love is for you and how much I appreciate you support me in pursuing my dreams no matter how crazy they are! I will forever try to be the same person for you! un beso grande!! Te quiero!!
My big brother and sister, Dedmer and Amber, I cannot find words to express the gratitude and love I have towards you. You are always there for me, and where necessary to relax me Thank you for all your help in all parts of my life. And of course the lights of my life Dorian,
Bastiaan, Bram, Maud and the newest addition Noor, love you!
I want to take one moment to remember my grandparents who I miss greatly, and beppe who is still alive and kicking! You always told me to pursue happiness above all, and this is a life lesson I still follow and always will!
I want to close by expressing my love for my parents Anne en Haydée, the most important persons in helping to make all my dreams come true. I realize now more than I did before when I was younger, that it must have been hard raising three kids and putting them through school and University. And now still without your help I couldn´t be doing the things I am doing now. I have you to thank for where I am now. Other people would have said “that’s crazy!” when I came with the idea to become a professional winemaker. But you said “go for it!”. I am truly grateful for everything you have given me in life and love you both deeply.
180
List of publications
In chronological order:
Yin Z, Raj D.D., Schaafsma W, van der HeijdenR, Kooistra SM, Reijne AC, Zhang X, Moser J, Brouwer N, Heeringa P, Yi C, van Dijk G, Laman JD, Boddeke HWGM, Eggen BJL, 2018.
Low-Fat Diet With Caloric Restriction Reduces White Matter Microglia Activation During Aging. Front. Mol. Neurosci., 12 March 2018 | https://doi.org/10.3389/fnmol.2018.00065
Schaafsma W, Basterra LB, Jacobs S, Brouwer N, Meerlo P, Schaafsma A, Boddeke EWGM,
Eggen BJL, 2017. Maternal inflammation induces immune activation of fetal microglia and leads to disrupted microglia immune responses, behavior, and learning performance in adulthood. Neurobiol Dis. doi: 10.1016/j.nbd.2017.07.017
Mattei D, Ivanov A, Ferrai C, Jordan P, Guneykaya D, Buonfiglioli A, Schaafsma W, Przanowski P, Deuther-Conrad W, Brust P, Hesse S, Patt M, Sabri O, Ross TL, Eggen BJL, Boddeke EWGM, Kaminska B, Beule D, Pombo A, Kettenmann H, Wolf SA, 2017. Maternal immune activation results in complex microglial transcriptome signature in the adult offspring that is reversed by minocycline treatment. Transl Psychiatry. doi: 10.1038/tp.2017.80.
Mantione D, Del Agua I, Schaafsma W, ElMahmoudy M, Uguz I, Sanchez-Sanchez A, Sardon H, Castro B, Malliaras GG, Mecerreyes D, 2017. Low-Temperature Cross-Linking of PEDOT:PSS Films Using Divinylsulfone. ACS Appl Mater Interfaces. doi: 10.1021/acsami.7b02296.
Mantione D, Del Agua I, Schaafsma W, Diez-Garcia J, Castro B, Sardon H, Mecerreyes D, 2016. Poly(3,4-ethylenedioxythiophene):GlycosAminoGlycan Aqueous Dispersions: Toward Electrically Conductive Bioactive Materials for Neural Interfaces. Macromol Biosci. doi: 10.1002/mabi.201600059.
Raj, D.D. a, Moser, J., van der Pol, S.M. a, van Os, R.P., Holtman, I.R., Brouwer, N., Oeseburg, H., Schaafsma, W., Wesseling, E.M., den Dunnen, W., Biber, K.P.H., de Vries, H.E., Eggen, B.J.L., Boddeke, H.W.G.M., 2015. Enhanced microglial pro-inflammatory response to lipopolysaccharide correlates with brain infiltration and blood-brain barrier dysregulation in a mouse model of telomere shortening. Aging Cell. doi:10.1111/acel.12370
Holtman, I.R., Raj, D.D., Miller, J. a, Schaafsma, W., Yin, Z., Brouwer, N., Wes, P.D., Möller, T., Orre, M., Kamphuis, W., Hol, E.M., Boddeke, E.W.G.M., Eggen, B.J.L., 2015. Induction of a common microglia gene expression signature by aging and neurodegenerative conditions: a co-expression meta-analysis. Acta Neuropathol. Commun. 3, –. doi:10.1186/s40478-015-0203-5
181
7
Schaafsma, W., Zhang, X., van Zomeren, K.C., Jacobs, S., Georgieva, P.B., Wolf, S.A.,
Kettenmann, H., Janova, H., Saiepour, N., Hanisch, U.-K., Meerlo, P., van den Elsen, P.J., Brouwer, N., Boddeke, H.W.G.M., Eggen, B.J.L., 2015. Long-lasting pro-inflammatory suppression of microglia by LPS-preconditioning is mediated by RelB-dependent epigenetic silencing. Brain. Behav. Immun. doi:10.1016/j.bbi.2015.03.013
Raj, D.D.A., Jaarsma, D., Holtman, I.R., Olah, M., Ferreira, F.M., Schaafsma, W., Brouwer, N., Meijer, M.M., De Waard, M.C., Van der Pluijm, I., Brandt, R., Kreft, K.L., Laman, J.D., De Haan, G., Biber, K.P.H., Hoeijmakers, J.H.J., Eggen, B.J.L., Boddeke, H.W.G.M., 2014. Priming of microglia in a DNA-repair deficient model of accelerated aging. Neurobiol. Aging 35, 2147–2160.
Czepiel, M., Balasubramaniyan, V., Schaafsma, W., Stancic, M., Mikkers, H., Huisman, C., Boddeke, E., Copray, S., 2011. Differentiation of induced pluripotent stem cells into functional oligodendrocytes. Glia 59, 882–892. doi:10.1002/glia.21159
