University of Groningen
Towards prevention of AF progression
Hobbelt, Anne
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2019
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Hobbelt, A. (2019). Towards prevention of AF progression. Rijksuniversiteit Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
appendices
Nederlandse samenvatting
Dankwoord
Biography
Bibliography
nedeRlandse samenvaTTinG
Atriumfibrilleren (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis wereldwijd en één van de grote epidemieën op het gebied van hart- en vaatziekten. Miljoenen mensen lijden aan deze hartritmestoornis en de verwachting is dat dit de komende jaren verder zal toenemen, voornamelijk als gevolg van de ouder wordende populatie. AF is een ernstige aandoen-ing. Ondanks verbeterde behandelingen, zoals bloedverdunners, is AF geassocieerd met een verhoogd risico op een herseninfarct, hartfalen, dementie, verminderde kwaliteit van leven en overlijden. Daarmee heeft AF, mede als gevolg van hoge ziektekosten, een enorme impact op de publieke gezondheidzorg.
De mechanismen die ten grondslag liggen aan het ontstaan van AF zijn complex en nog niet goed begrepen. De rol van structurele veranderingen (remodeling) in het spierweefsel van de hartboezems (atria) is de laatste jaren steeds duidelijker worden. Deze structurele veranderingen bestaan onder andere uit het vergroten van de hartspiercellen (hypertrofie), verlittekening (fibrose), verandering van de functie van de hartspiercellen en celdood. Dit uit zich onder andere als een vergroting van de hartboezems (dilatatie). Remodeling treedt op door aanwezigheid van onderliggende aandoeningen, zoals hoge bloeddruk, suikerziekte, hartfalen, overgewicht en toenemende leeftijd; factoren die vaak ontstaan lang voordat AF voor het eerst optreedt. De lijst van onderliggende risicofactoren die ten grondslag liggen aan AF is lang en blijft groeien. De mate van remodeling, en daarmee het substraat voor het optreden van AF, is tijdsafhankelijk en neemt in de regel toe naarmate de onderliggende ziekte langer aanwezig is. Daarnaast leidt ook AF zelf tot het ontstaan van structurele verandering en draagt daarmee bij aan het remodeling proces. Dit zorgt ervoor dat AF zich initieel vaak aanvalsgewijs en van korte duur (paroxysmaal AF) presen-teert. Naarmate de tijd verstrijkt worden de episodes van de ritmestoornis steeds langer en stoppen soms niet meer spontaan (persisterend AF), totdat de ritmestoornis uiteindelijk continue aanwezig is (permanent AF). Dit fenomeen noemen we progressie van AF. On-danks dat er op het gebied van AF veel ontwikkelingen hebben plaatsgevonden, is het succes van AF specifieke behandelingen om het normale hartritme te behouden beperkt. Om die reden is het belangrijk om te zoeken naar nieuwe therapeutische strategieën die de behandeling en prognose van AF verbeteren op een zo kosten effectief mogelijke manier. Idealiter zijn dit behandelingen die vroeg in het ziekteproces worden gestart, zodat het remodeling proces vertraagd of zelfs tegengehouden wordt. Behandelingen die vroeg ingrijpen in het remodeling proces lijken veelbelovend en worden steeds meer toegepast in de behandeling van AF.
Het doel van dit proefschrift was om klinische en therapeutische implicaties in het voorkomen van AF progressie te onderzoeken. Hoofdstuk 1 is een algemene introductie over het onderwerp van dit proefschrift. Hoofdstuk 2 bestudeert de rol van stollingsfac-toren in atriale remodeling bij laag risico patiënten met kort bestaand paroxysmaal AF.
136 Appendices
Onze hypothese was dat verhoogde stollingsmarkers in patiënten zonder risicofactoren een uiting zijn van de onderliggende ziektestatus van AF. We vergeleken hiervoor patiënten met paroxysmaal AF zonder risicofactoren met gezonde proefpersonen (controles). Hierbij zagen we dat patiënten zonder risicofactoren en paroxysmaal AF hogere waarden hadden van factor IXa-antithrombine (stollingsmarker). Deze bevinding is klinisch relevant want dit zou geïnterpreteerd kunnen worden als eerste signaal van verhoogde stollingsneiging (hypercoagulabiliteit).
Er is steeds meer bekend over risicofactoren voor het optreden en progressie van AF. In hoofdstuk 3 en hoofdstuk 4 hebben we getracht om klinische en biochemische voor-spellers van specifieke AF typen in kaart te brengen. Vanuit eerder onderzoek weten we dat een scala aan risicofactoren bij kan dragen aan het ontstaan van verschillende AF typen. Het blijft echter moeilijk om op individueel niveau het risico op progressie van AF vast te stellen. In hoofdstuk 3 beschrijven we een analyse in een recent verricht groot bevolkingsonderzoek in de stad Groningen. In deze studie werden verschillen in leeftijd, mannelijk geslacht, gebruik van bloeddruk regulerende medicijnen, gebruik van choles-terolverlagende medicijnen, de bloedbiomarker MR-proANP en verminderde nierfunctie gevonden als risicofactoren voor de verschillende AF typen. Tot slot zagen we dat drie met AF geassocieerde genetische varianten geassocieerd waren met AF dat spontaan stopt (zelf-terminerend). In deze groep lijkt de genetische achtergrond een belangrijker rol te spelen dan behandelbare risicofactoren. In hoofdstuk 4 hebben we patiënten onderzocht met paroxysmaal en persisterend AF. Patiënten werden op basis van de duur van AF epi-sodes tijdens 24-uurs hartritmeregistraties (Holter analyse) ingedeeld in 4 specifieke AF typen. Hierbij zagen we verschillen tussen de groepen in leeftijd, hartfalen, kransvatlijden en functie en volume van de linker hartkamer en hartboezems. Daarnaast zagen we dat de specifieke AF typen na een jaar een verschillend risico gaven op het ontwikkelen van AF progressie.
Daarna bestudeerden we of het remodeling proces, en daarmee progressie van AF, beïnvloedt kan worden met op risicofactoren gerichte upstream therapie. Deze manier van behandelen richt zich op de mechanismen die betrokken zijn in het remodeling proces. Anders dan behandeling met geneesmiddelen die zich direct richten op de hartritmestoor-nis (antiaritmica), wordt met deze manier van behandelen getracht het remodeling proces te vertragen of stil te zetten. Voorbeelden van upstream therapie zijn angiotensine-converting enzym inhibitoren (bloeddruk verlagende medicatie), statines (cholesterol verlagende medicatie) en leefstijl adviezen. In hoofdstuk 5 onderzochten we of upstream therapie effectief is in patiënten met persisterend AF en mild tot matig hartfalen (RACE 3 studie). Veranderingen in bloeddruk, bloeduitslagen, echocardiografische parameters en het behoud van het normale hartritme (sinusritme) na één jaar werden vergeleken tussen patiënten die op conventionele manier behandeld werden (volgens de Europese richtlijnen voor cardiologie) en patiënten die naast deze standaard behandeling voor AF ook met
upstream therapie behandeld werden. We zagen dat na één jaar meer patiënten in de up-stream therapie groep een normaal hartritme hadden tijdens 7 dagen hartritme observatie dan patiënten die op de conventionele manier behandeld werden. Daarnaast zagen we dat de bloeddruk en de cholesterolwaarden beter gereguleerd waren in de upstream therapie groep. Verder zagen we in deze groep een grotere verbetering in het NT-proBNP, een hart specifieke bloedbiomarker die onder andere een maat is voor de ernst van hartfalen. In
hoofdstuk 6 werden de resultaten van de RACE 3 studie samengevat en in perspectief
geplaatst door “wereld opinieleiders”.
Hoofdstuk 7 beschrijft de huidige literatuur over het belang van het goed in kaart
bren-gen en karakteriseren van patiënten met AF en het bren-genereren van een op maat gemaakte behandeling, inclusief een aantal patiënt specifieke behandelopties.
Tot slot behandelden we in hoofdstuk 8 de bevindingen van dit proefschrift en plaat-sten we die in perspectief aan de hand van literatuur over de klinische en therapeutische implicaties van remodeling in AF. Er is steeds meer bewijs dat leefstijlaanpassingen en gerichte behandeling van risicofactoren van invloed zijn op het remodeling proces. Deze nieuwe manier van behandelen zal naast conventionele behandeling geïmplementeerd moeten worden om op lange termijn blijvende resultaten te behalen. Deze interventies moeten gericht zijn op de individuele patiënt, met aandacht voor risicofactoren en patiënt specifieke wensen, zodat de uitkomst van de behandeling verbeterd en het risico op com-plicaties geminimaliseerd wordt.
dankWooRd
Het zit er op, promotietraject afgesloten en proefschrift afgerond. Dit was nooit gelukt zonder de hulp en steun van anderen. Een aantal mensen wil ik in het bijzonder bedanken. Allereerst mijn eerste promotor, prof. dr. I.C. Van Gelder, beste Isabelle, ik herinner me nog goed dat jij, in een voor mij bijzonder moeilijke periode, voor mij klaar stond als coach en vertrouwenspersoon. In persoonlijke en soms emotionele gesprekken heb je mij gesteund en begeleid naar het starten van mijn promotie traject. Sindsdien heb ik me dankzij jouw enthousiasme, gedrevenheid, kennis en ervaring kunnen ontwikkelen tot een complete onderzoeker. Ik wil je bedanken voor je steun en begeleiding, kritische blik, onuitputtelijke enthousiasme en alle onderwijsmomenten die mij niet alleen wetenschappelijk hebben gevormd, maar mij ook een betere dokter hebben gemaakt.
Mijn tweede promotor, prof. dr. M. Rienstra, beste Michiel, wat begon met samen koersen met de cardio boys, eindigt met een compleet proefschrift. Bedankt voor je begeleiding tijdens mijn promotietraject, je geduld om iedere maandag mijn poli voor te bespreken, je kritische blik op mijn artikelen en analyses, en je steun en adviezen wanneer ik wat meer richting nodig had.
Mijn derde promotor, prof. dr. H.J.G.M. Crijns, beste Harry, hoewel het pas laat duidelijk werd dat je mijn derde promotor zou worden hebben we de laatste jaren regelmatig met elkaar te maken gehad. Ik wil je bedanken voor jouw kritische blik op mijn artikelen. Jouw visie op atriumfibrilleren en het onderzoek is erg motiverend en bewonder ik zeer. De leden van de beoordelingscommissie, prof. dr. A.A. Voors, prof. dr. M.P. Van den Berg en prof. dr. F.H. Rutten wil ik bedanken voor het kritisch doorlezen van mijn proefschrift. Dr. A.C.P. Wiesfeld, beste Ans, ik wil je bedanken voor je begeleiding en je nimmer aflatende enthousiasme om mij (en ook anderen) iets te leren. Ik heb het altijd heel erg gewaardeerd. Alma en Audrey, bedankt voor jullie onuitputtelijke geduld en behulpzaamheid voor het regelen van alles en het organiseren van een oplossing op alle vragen waarvan ik het ant-woord niet weet. Daarnaast wil ik jullie bedanken voor de gezellige praatjes waarvoor altijd even tijd was en jullie persoonlijke betrokkenheid en aandacht als het even niet mee zat. Rob Vermond en Rosanne Hessels, beste Rob en Rosanne, als broekie stapte ik de onder-zoekswereld binnen. Bedankt voor de fijne samenwerking, de goede gesprekken en vooral ook de gezelligheid tijdens het eerst jaar van mijn promotietraject.
140 Appendices
Ruben de With, beste Ruben, jou wil ik bedanken voor je humor en de prettige samenwer-king binnen de ritmegroep die van onschatbare waarde is geweest binnen mijn promotie-traject. Daarnaast wil je bedanken voor jouw aandeel in het opbouwen en controleren van de AF RISK database.
Meelad Al-Jazairi, beste Meelad, ik heb enorme bewondering voor jouw kennis en kunde op ICT gebied. Jouw kennis en hulp bij onder andere het maken van figuren is van belang-rijke waarde in mijn proefschrift!
Dr. B. Geelhoed, beste Bastiaan, jouw hulp op statistisch gebied is van belangrijke waarde geweest voor onze RACE 3 analyses. Hartelijk dank hiervoor.
Minke en Hanna, jullie wil ik bedanken voor jullie vriendschap en gezelligheid op, maar vooral ook, buiten het werk. Daarnaast wil ik jullie bedanken voor jullie luisterend oor en praktische adviezen op momenten dat het even niet mee zat!
Mijn collega’s van de ritmegroep, Gijs, Ernaldo, Marjolein, Jennie, Joylene, Bart, Bao-Oanh. Maar natuurlijk ook de rest, Vincent, Chris, IJsbrand, Marlies, Lawien, Mattia, Licette, Jozine, Ruben, Eline, Johanneke, Thomas, Koen, Rogier, Karim, Bernadet, Jan, Gijs, Biniyam, Niels, Haye, Sebastiaan, Hilde, Wouter te R., Wouter M., Ruben E., alle medewerkers en analisten van de experimentele cardiologie, studenten en iedereen die ik misschien vergeten ben te noemen. Bedankt voor jullie gezelligheid en adviezen.
De afdeling Cardioresearch, in het bijzonder Carlien Roos, maar natuurlijk ook Bernard, Carla, Anja, Carolien, Geert, Greetje, Karin, Margriet, Trienke en Maaike, wil ik bedanken voor de prettige samenwerking rond alle praktische zaken in het uitvoeren van de verschil-lende onderzoeken. Daarnaast wil ik jou, Carlien, bedanken voor je enthousiasme en interesse voor de persoon achter de promovendus en de gezellige kletspraatjes waarvoor, tussen je drukke bezigheden door, altijd wel even tijd was.
Voor de RACE 3 studie heb ik voor de inclusie, coördinatie en monitoring, veel samen gewerkt met Myke Mol van het Trial Coordination Center. Myke, bedankt voor je hulp en de prettige samenwerking. Ondanks dat het hard werken was op onze monitor-uitjes vond ik het altijd erg gezellig om met je op pad te zijn.
Zowel in het onderzoek als in de kliniek moet er altijd wel iets geregeld worden en ik wil de verpleegkundig specialisten van het Thoraxcentrum, in het bijzonder op B1VA, de Holter-kamer en EchoHolter-kamer dan ook hartelijk danken voor hun inzet en bijdrage.
Vrienden, trainingsmaatjes, familie en schoonfamilie wil ik bedanken voor jullie hulp om mij af en toe aan iets anders te laten denken dan onderzoek.
Dan kom ik toe aan mijn paranimfen. Beste Mariëlle, ik herinner me nog goed dat je als student van Bart regelmatig onze ritmekamer kwam binnen wandelen. In de loop van de jaren heb je je ontpopt als een talentvol onderzoeker die mij meer dan eens van goede raad voorzag. De afgelopen jaren hebben we op de werkplek veel gedeeld. Tijdens het werk, en nog steeds, heb ik enorm genoten van je kritische blik op de wereld, je humor en de dagelijkse RTL nieuws updates. Gelukkig kunnen we nog steeds regelmatig bijkletsen op de fiets of tijdens een gezellig etentje. Ik ben er trots op dat jij mijn paranimf wil zijn! Lieve Lotte, mijn lieve kleine zusje. Dankjewel je wel dat je er altijd voor me bent. Ik vind het een eer dat je mijn paranimf wilt zijn.
Lieve papa en mama, jullie hebben mij altijd gestimuleerd en geleerd niet te stoppen ook als het soms niet makkelijk ging. Julie nimmer aflatende steun, adviezen en vertrouwen hebben mij gebracht tot waar ik nu ben, dank daarvoor. Lieve pap, voor jou in het bijzon-der, wat had ik graag gewild dat je deze mijlpaal had kunnen meemaken.
Tot slot, de twee belangrijkste mensen. Lieve Sam, met jou kan ik de hele wereld aan. Wat een geluk dat ik met jou het leven mag delen. Vera, iedere dag mag ik weer genieten van jouw vrolijke koppie en je prachtige schaterlach. Wat ben ik trots dat ik jouw moeder mag zijn. Thuiskomen bij jullie is keer op keer een feestje.
abouT The auThoR
Anne Hobbelt was born on June 25th
, 1987 in Zwolle, The Netherlands. She grew up in Doetinchem, where she graduated Gymnasium at the Rietveld Lyceum in 2005. After fin-ishing her secondary education Anne started Medical School at the University of Groningen were she received her Doctor of Medicine degree in 2012. In 2013 she started a PhD project at the Department of Cardiology under the supervision of Prof. I. C. Van Gelder. Her main research topic was to elucidate the pathophysiological mechanisms of AF progression, and prevalence and predictors associated with cardiovascular outcome, with special attention to the role of the coagulation cascade. Furthermore, she was the study coordinator of the RACE 3 study, a randomized, open, multi-center trial to investigate whether patients with early atrial fibrillation and mild to moderate early heart failure an aggressive upstream rhythm control approach increases the persistence of sinus rhythm compared with con-ventional rhythm control. She presented her research at various international congresses, including the American Heart Association’s Scientific Sessions in New Orleans. Her PhD project resulted in this thesis entitled “Towards prevention of AF progression”, which she plans to defend on April 24th 2019. She is currently working as a resident at the geriatric
department of the Medical Center Leeuwarden. She lives with her husband and daughter in Groningen.
biblioGRaPhy
De With RR, Rienstra M, Smit MD, Weijs B, Zwartkruis VW, Hobbelt AH, Alings M, Tijssen JGP, Brügemann J, Geelhoed B, Hillege HL, Tukkie R, Hemels ME, Tieleman RG, Ranchor AV, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJGM, Van Gelder IC. Targeted therapy of underlying condi-tions improves quality of life in patients with persistent atrial fibrillation: results of the RACE 3 study. Europace. 2019 Jan 9. doi: 10.1093/europace/euy311
Rienstra M, Hobbelt AH, Alings M, Tijssen JGP, Smit MD, Brügemann J, Geelhoed B, Tieleman RG, Hillege HL, Tukkie R, Van Veldhuisen DJ, Crijns HJGM, Van Gelder IC; RACE 3 Investigators. Targeted therapy of underlying conditions improves sinus rhythm maintenance in patients with persistent atrial fibrillation: results of the RACE 3 trial. Eur Heart J. 2018 Aug 21;39(32):2987-2996. doi:10.1093/eurheartj/ehx739.
Hobbelt AH, Van Der Harst P, Rienstra M. Urine albumin excretion and the risk of incident
atrial fibrillation-predictive or aetiological relevance: Authors’ reply. Europace. 2018 Mar 1;20(3):561-562. doi: 10.1093/europace/eux088.
Van Gelder IC, Healey JS, Crijns HJGM, Wang J, Hohnloser SH, Gold MR, Capucci A, Lau CP, Morillo CA, Hobbelt AH, Rienstra M, Connolly SJ. Duration of device-detected subclinical atrial fibrillation and occurrence of stroke in ASSERT. Eur Heart J. 2017 May 1;38(17):1339-1344. doi: 10.1093/eurheartj/ehx042.
Hobbelt AH, Spronk HM, Crijns HJGM, Ten Cate H, Rienstra M, Van Gelder IC.
Prethrom-botic State in Young Very Low-Risk Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2017 Apr 18;69(15):1990-1992. doi: 10.1016/j.jacc.2017.01.057.
Van Gelder IC, Hobbelt AH, Brügemann J, Rienstra M. Time to implement fitness and reduction of fatness in atrial fibrillation therapy. Europace. 2017 Apr 1;19(4):513-514. doi: 10.1093/europace/euw287.
Hobbelt AH, Siland JE, Geelhoed B, Van Der Harst P, Hillege HL, Van Gelder IC, Rienstra
M. Clinical, biomarker, and genetic predictors of specific types of atrial fibrillation in a community-based cohort: data of the PREVEND study. Europace. 2017 Feb 1;19(2):226-232. doi: 10.1093/europace/euw016.
Van Gelder IC, Hobbelt AH, Marcos EG, Schotten U, Cappato R, Lewalter T, Schwieler J, Rienstra M, Boriani G. Tailored treatment strategies: a new approach for modern manage-ment of atrial fibrillation. J Intern Med. 2016 May;279(5):457-66. doi: 10.1111/joim.12489.
146 Appendices
Van Gelder IC, Hobbelt AH, Mulder BA, Rienstra M. Rate control in atrial fibrillation: many questions still unanswered. Circulation. 2015 Oct 27;132(17):1597-9.
Calf AH, Meijer E, Takens LH, Hobbelt AH, Janssen WM. Cardiorespiratory arrest after administration of an antibiotic. Neth J Med. 2013 Dec;71(10):528, 532.
