Towards new therapeutic strategies in chondrosarcoma Schrage, Y.M.

Towards new therapeutic strategies in chondrosarcoma

Schrage, Y.M.

Citation

Schrage, Y. M. (2009, November 5). Towards new therapeutic strategies in chondrosarcoma. Retrieved from https://hdl.handle.net/1887/14327

Version: Corrected Publisher’s Version

License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden

Downloaded from: https://hdl.handle.net/1887/14327

Note: To cite this publication please use the final published version (if applicable).

van chondrosarcomen

Nederlandse samenvatting



Inhoud

Chondrosarcomen: entiteit, gradering, behandeling en prognose Benigne versus maligne kraakbeenvormende tumoren

Markers om de prognose van chondrosarcomen te voorspellen

Nieuwe strategieën voor de behandeling van chondrosarcomen



Chondrosarcomen: entiteit, gradering, behandeling en prognose

&KRQGURVDUFRPHQ]LMQNZDDGDDUGLJHNUDDNEHHQYRUPHQGHWXPRUHQGLHLQ

RIRSKHWERWJURHLHQ,QGHJURHSFRQYHQWLRQHOHFKRQGURVDUFRPHQYHUXLW

GH JURRWVWH JURHS  ZRUGW RQGHUVFKHLG JHPDDNW WXVVHQ FHQWUDOH

FKRQGURVDUFRPHQGLHRQWVWDDQLQGHPHUJKROWHYDQGHODQJHSLMSEHHQGHUHQ

HQGHSHULIHUHFKRQGURVDUFRPHQGLHRQWVWDDQDDQKHWRSSHUYODNYDQKHWERW

1DDVW GH FRQYHQWLRQHOH FKRQGURVDUFRPHQ EHVFKUHYHQ LQ GLW SURHIVFKULIW

omvat de groep chondrosarcomen ook zeldzame chondrosarcoom soorten, ]RDOVKHWFOHDUFHOOFKRQGURVDUFRRPKHWPHVHQFK\PDOHFKRQGURVDUFRRPHQ

het gededifferentieerde chondrosarcoom.

&RQYHQWLRQHOH FKRQGURVDUFRPHQ NRPHQ YRRU ELM RQJHYHHU  RS 

SHUVRQHQ ELM PDQQHQ HQ YURXZHQ HYHQ YDDN 'H OHHIWLMG ZDDURS GH

GLDJQRVH FKRQGURVDUFRRP JHVWHOG ZRUGW LV WXVVHQ GH  HQ  MDDU

&KRQGURVDUFRPHQZRUGHQPHWQDPHDDQJHWURIIHQLQGHODQJHSLMSEHHQGHUHQ

GXVYRRUDOLQEHQHQHQDUPHQGLHJURHLHQYROJHQVHQFKRQGUDOHRVVLÀFDWLH

GDWZLO]HJJHQPHWEHKXOSYDQHHQJURHLVFKLMI,QGHJURHLVFKLMIEHYLQGHQ

]LFK NUDDNEHHQFHOOHQ GLH EOLMYHQ GHOHQ WRWGDW HHQ LQGLYLGX RQGHU LQYORHG

YDQ KRUPRQHQ DDQ KHW HLQGH YDQ GH SXEHUWHLW NRPW HQ GH JURHLVFKLMYHQ

GLFKWJDDQRIWHZHOYHUEHQHQ'HPHHVWHFKRQGURVDUFRPHQZRUGHQJHYRQGHQ

LQGHKHXSERWWHQGHERYHQEHQHQGHDUPHQHQGHULEEHQ

9DQ ]RZHO FHQWUDOH DOV SHULIHUH FKRQGURVDUFRPHQ ZRUGHQ RRN EHQLJQH

JRHGDDUGLJH YRRUORSHUVWDGLD JHYRQGHQ &HQWUDDO JURHLHQGH EHQLJQH

NUDDNEHHQWXPRUHQ ZRUGHQ HQFKRQGURPHQ JHQRHPG SHULIHHU JURHLHQGH

EHQLJQHNUDDNEHHQWXPRUHQRVWHRFKRQGURPHQ'HNDQVGDWHHQHQFKRQGURRP

kwaadaardig wordt, en dus verandert naar een chondrosarcoom, wordt JHVFKDW RS PLQGHU GDQ  ,Q  YDQ GH FHQWUDOH FKRQGURVDUFRPHQ

worden echter resten van een goedaardige voorloper teruggevonden.

2RN RVWHRFKRQGURPHQ ZRUGHQ LQ PLQGHU GDQ  NZDDGDDUGLJ 3HULIHUH

FKRQGURVDUFRPHQ RQWVWDDQ SHU GHÀQLWLH XLW HHQ RVWHRFKRQGURRP

Om deze reden worden perifere chondrosarcomen ook wel secundaire chondrosarcomen genoemd.

&RQYHQWLRQHOH NUDDNEHHQWXPRUHQ ZRUGHQ PHHVWDO DOV VROLWDLUH HQNHOH DIZLMNLQJHQJHYRQGHQ(FKWHUELM]RZHOSHULIHUHDOVFHQWUDOHNUDDNEHHQWXPRUHQ

LVHUHHQV\QGURRPEHNHQGZDDUELMPHHUGHUHJRHGDDUGLJHNUDDNEHHQWXPRUHQ

YRRUNRPHQ 0XOWLSHOH 2VWHRFKRQGURPHQ 02 EHWUHIW HHQ HUIHOLMNH ]LHNWH

ZDDUELMPHHUGHUHRVWHRFKRQGURPHQRQWVWDDQLQFRPELQDWLHPHWGHIRUPDWLH

YDQ GH ERWWHQ YDQ GH DUPHQ 02 RSHQEDDUW ]LFK DO RS NLQGHUOHHIWLMG HQ

YDDNEOLMYHQGHSDWLsQWHQNOHLQYDQJHVWDOWH02SDWLsQWHQKHEEHQHHQOLFKW

verhoogde kans dat de osteochondromen kwaadaardig worden, geschat RS  +HW YRRUNRPHQ YDQ PHHUGHUH HQFKRQGURPHQ LV ]HHU ]HOG]DDP

HQZRUGWHQFKRQGURPDWRVLV(&JHQRHPGEHWHUEHNHQGDOVGH]LHNWHYDQ



2OOLHU,QWHJHQVWHOOLQJWRW02LV(&JHHQHUIHOLMNH]LHNWH'HHQFKRQGURPHQ

groeien vooral in de handen en voeten, wat tot ernstige disfunctie leidt.

(&ZRUGWRS]RZHONLQGHUOHHIWLMGDOVELMYROZDVVHQHQPDQLIHVW'HNDQVGDW

HHQHQFKRQGURRPNZDDGDDUGLJZRUGWLVVWHUNYHUKRRJGELM(&SDWLsQWHQ

QDPHOLMNWRWFLUFD

&KRQGURVDUFRPHQPDNHQGHHOXLWYDQHHQNOLQLVFKSDWKRORJLVFKJHGHÀQLHHUG

VSHFWUXP GDW YHUGHHOG ZRUGW LQ YLHU JURHSHQ EHQLJQH WXPRUHQ JUDDG ,

chondrosarcomen, graad II chondrosarcomen en graad III chondrosarcomen.

'HRQGHUYHUGHOLQJYDQGLWVSHFWUXPJHEHXUWLQWHUQDWLRQDDOQRJLPPHUDDQ

GHKDQGYDQGHLQGRRU(YDQVRSJHVWHOGHFULWHULD$DQGHKDQGYDQGH]H

FULWHULDZRUGHQEHKDQGHOSODQQHQRSJHVWHOGHQGHSURJQRVHYRRUVSHOG*UDDG

,HQ,,FKRQGURVDUFRPHQJHYHQ]HOGHQPHWDVWDVHVHQWHUZLMO

van de graad III chondrosarcomen metastaseert. De daaraan gerelateerde

MDDUVRYHUOHYLQJLVUHVSHFWLHYHOLMNHQYRRUJUDDG,,,HQ,,,

FKRQGURVDUFRPHQ:DWGHEHKDQGHOLQJEHWUHIWZRUGHQHQFKRQGURPHQYDDN

H[SHFWDWLHIYHUYROJGWHQ]LMHUVSUDNHLVYDQSLMQRISDWKRORJLVFKHIUDFWXUHQ

Bij graad I chondrosarcomen wordt tegenwoordig intralesionale chirurgie WRHJHSDVW ZDDUELM ]RYHHO PRJHOLMN WXPRUZHHIVHO YHUZLMGHUG ZRUGW HQ GH

RQWVWDQH KROWH RSJHYXOG ZRUGW PHW FHPHQW RI ERWFKLSV $GMXYDQW ZRUGHQ

YDDNGHUDQGHQQDEHKDQGHOGPHWIHQROLVDWLHRIFU\RFKLUXUJLHRPGHPDOLJQH

FHOOHQGLHDFKWHUJHEOHYHQ]LMQWHGRGHQ(HQDJUHVVLHYHUEHOHLGZRUGWJHYROJG

WHQDDQ]LHQYDQGHJUDDG,,HQJUDDG,,,FKRQGURVDUFRPHQZDDUELMHQEORF

resectie of soms zelfs amputatie noodzakelijk is.

Vraagstellingen in dit proefschrift

+HW RQGHU]RHN DDQ FKRQGURVDUFRPHQ EHVFKUHYHQ LQ GLW SURHIVFKULIW LV

JHEDVHHUG RS GULH YUDJHQ 'H HHUVWH YUDDJ GLH EHDQWZRRUG ZHUG LV RI HU

PROHFXODLUH PDUNHUV ]LMQ GLH RQGHUVFKHLG NXQQHQ PDNHQ WXVVHQ EHQLJQH

HQ PDOLJQH NUDDNEHHQWXPRUHQ 'H WZHHGH YUDDJ LV HHQ]HOIGH YUDDJ QDDU

PDUNHUV GLH GH SURJQRVH YDQ NUDDNEHHQWXPRUHQ NXQQHQ YRRUVSHOOHQ

RQDIKDQNHOLMNYDQVXEMHFWLHYHKLVWRORJLVFKHJUDGHULQJ+HWGHUGHYUDDJVWXN

EHKHOVW GH EHKDQGHOLQJ YDQ FKRQGURVDUFRPHQ HQ KHW RQWZLNNHOHQ YDQ

QLHXZHVWUDWHJLHsQYRRUPHGLFDPHQWHX]HWKHUDSLH



Benigne versus maligne kraakbeenvormende tumoren

In hoofdstuk 2 ZHUG EHYHVWLJG GDW GH FULWHULD YRRU JUDGHULQJ YDQ

FKRQGURVDUFRPHQYDQ(YDQVUHODWLHIVXEMHFWLHI]LMQHQGXVDIKDQNHOLMNYDQ

GHSDWKRORRJGLHGHJUDGHULQJXLWYRHUW$FKWWLHQSDWKRORJHQJHDIÀOLHHUGDDQ

(XURERQHWHHQ(XURSHHVQHWZHUNZDDUELQQHQGHELRORJLHHQSDWKRORJLHYDQ

ERWWXPRUHQZRUGWEHVWXGHHUGEHRRUGHHOGHQ]HVWLHQFDVXV'HYDULDELOLWHLW

WXVVHQGHEHRRUGHOLQJHQEOHHNUXLPWH]LMQXLWJHGUXNWLQHHQNDSSDZDDUGH

YDQ  'H FRQFRUGDQWLH ZDV KHW NOHLQVW LQ KHW RQGHUVFKHLG WXVVHQ

EHQLJQHHQJUDDG,FKRQGURVDUFRPHQQDPHOLMNNj ,QGH]HOIGHVWXGLH

werden van een grote groep van 20 enchondromen en 37 chondrosarcomen JHJHYHQV YHU]DPHOG ZDDUYDQ WLHQ MDDU IROORZXS EHNHQG ZDV HQ GLH LQ

HHQ PXOWLGLVFLSOLQDLU YHUEDQG JHGLDJQRVWLFHHUG ZDUHQ GRRU SDWKRORJHQ

UDGLRORJHQ HQ FKLUXUJHQ +LHUXLW EOHHN GDW HHQ DFFXUDWH GLDJQRVH JHVWHOG

kon worden aan de hand van slechts twee histologische criteria, te weten LQYDQJLQJYDQSUHH[LVWHQWODPHOODLUERWHQPXFRLGHP\[RLGHYHUDQGHULQJHQ

YDQGHH[WUDFHOOXODLUHPDWUL[+LHUPHHZHUGHQYDQGHFDVXV

MXLVWJHGLDJQRVWLFHHUGVHQVLWLYLWHLWDQGVSHFLÀFLWHLW:DQQHHUGH

EHVOLVVLQJRSYLMISDUDPHWHUVJHEDVHHUGZHUGZHUGVOHFKWVppQYDQGH

gevallen verkeerd gediagnosticeerd. Deze vijf parameters waren: invanging, KRJHFHOULMNGRPRSHQFKURPDWLQHLQGHNHUQPXFRLGHP\[RLGHGHJHQHUDWLH

YDQGHPDWUL[HQGHOHHIWLMGYDQGHSDWLsQWRXGHUGDQMDDU

'H ,QGLDQ KHGJHKRJ ,++ :17 HQ 7UDQVIRUPLQJ JURZWK IDFWRU ǃ 7*)% VLJQDDOWUDQVGXFWLH UHJHONULQJHQ VSHOHQ HHQ EHODQJULMNH URO LQ GH QRUPDOH

JURHL HQ GLIIHUHQWLDWLH YDQ NUDDNEHHQFHOOHQ LQ GH JURHLVFKLMI ,++ GRHW GLW

YLD KHW LQWUDFHOOXODLU LQ GH NUDDNEHHQFHO JHOHJHQ ´6PRRWKHQHGµ 602 HQ ´3DWFKHGµ 37&+ ZDDUGRRU ´*OLREDVWRPDµ */, QDDU GH FHONHUQ

JHWUDQVSRUWHHUGZRUGW,QGHFHONHUQELQGW*/,DDQKHW'1$HQ]RUJWHUYRRU

GDWHUZHHUQLHXZH60237&+HQ*/,ZRUGHQDIJHVFKUHYHQZDDUGRRUKHW

VLJQDDO YHUVWHUNW ZRUGW )LJXXU  +HW JDDW XLWHLQGHOLMN RP KHW VLJQDDO

GDW GRRU GH]H NUDDNEHHQFHO YLD GH ELQGLQJ YDQ ´SDUDWK\URLG KRUPRQH

OLNH KRUPRQHµ 37+/+ ZRUGW GRRUJHJHYHQ DDQ GH SDUDWK\URLG KRUPRRQ

UHFHSWRU37+537+5]RUJWHUYHUYROJHQVYRRUGDWGHNUDDNEHHQFHOOHQ

LQGHSUROLIHUHUHQGH]RQH)LJXXUQLHWYHUGHUGLIIHUHQWLsUHQZDDUGRRU

GH ERWWHQ LQ GH OHQJWHULFKWLQJ JURHLHQ 9RRU KHW GRRUJHYHQ YDQ GH]H

VLJQDOHQGRRUGHH[WUDFHOOXODLUHPDWUL[ZDDULQGHNUDDNEHHQFHOOHQJHOHJHQ

]LMQ  ZRUGHQ GH ODQJH HLZLWVXLNHUPROHFXOHQ JHEUXLNW GLH LQ GH PDWUL[

DDQZH]LJ ]LMQ GH ]RJHQRHPGH KHSDUDQ VXOIDDW SURWHRJO\FDQHQ +63*·V

9RRUKHWYHUOHQJHQYDQGHVXLNHUNHWHQV]LMQWZHHJHQHQEHODQJULMN(;7

HQ (;7 8LW JHQHWLVFKH VWXGLHV ZHWHQ ZH GDW ELM SDWLsQWHQ PHW 02 HHQ

YDQEHLGH(;7JHQHQJHPXWHHUGLVHQGXVQLHWRIPLQGHUJRHGZHUNW2RN

LQ SHULIHUH FKRQGURVDUFRPHQ GLH VROLWDLU YRRUNRPHQ GXV QLHW LQ YHUEDQG

PHW GH HUIHOLMNH ]LHNWH 02 LV GH H[SUHVVLH YDQ KHW (;7JHQ YHUPLQGHUG

YHUJHOHNHQPHWGHH[SUHVVLHLQGHQRUPDOHJURHLVFKLMI,QWHUHVVDQWJHQRHJ



EOLMNW GH 37+/+ VLJQDDOWUDQVGXFWLHFDVFDGH HFKWHU QLHW DDQJHGDDQ WH ]LMQ

in hooggradige perifere chondrosarcomen. Gesuggereerd wordt dat er RIZHONUDDNEHHQFHOOHQ]LMQGLH]HOI37+/+SURGXFHUHQRIGDWGHIXQFWLHYDQ

,++ RYHUJHQRPHQ ZRUGW GRRU 7*)% GDW MXLVW LQ GH KRRJJUDGLJH SHULIHUH

FKRQGURVDUFRPHQKRJHUWRWH[SUHVVLHNRPW2RNLVKHWPRJHOLMNGDWKHWDDQ

,++HQ7*)%JHUHODWHHUGH:17GH]HIXQFWLHRYHUQHHPW

In hoofdstuk 3 werden deze signaaltransductieroutes in centrale FKRQGURVDUFRPHQRQGHU]RFKW+HWEOHHNHFKWHUGDWLQWHJHQVWHOOLQJWRWLQ

GHSHULIHUHFKRQGURVDUFRPHQLQFHQWUDOHFKRQGURVDUFRPHQ(;7QRUPDDOLV

]RZHOGH'1$YROJRUGHDOVGHDIVFKULMYLQJRSP51$QLYHDX7HYHQVZDV,++

QRUPDDODFWLHIKRHZHOHUWRFKDIZLMNLQJHQLQGHGLVWULEXWLHYDQGH+63*·V

LQGHPDWUL[JHYRQGHQZHUGHQ(HQYDQGH+63*·VV\QGHFDQZHUG]HOIV

LQWUDFHOOXODLULQGHNUDDNEHHQFHOOHQJHYRQGHQLQSODDWVYDQLQGHPDWUL[

0HHURQGHU]RHNLVQRGLJRPGH]HEHYLQGLQJWHNXQQHQYHUNODUHQ

'RRU PLGGHO YDQ ǃFDWHQLQH NOHXULQJ YRQGHQ ZH LQ JUDDG , FHQWUDOH

FKRQGURVDUFRPHQ HHQ VLJQLÀFDQW KRJHUH DFWLYLWHLW YDQ :17 GDQ

LQ HQFKRQGURPHQ UHVSHFWLHYHOLMN  HQ  )LJXXU  'H]H

YHUVFKLOOHQ]LMQHFKWHUQLHWJURRWJHQRHJRPǃFDWHQLQHHHQUROWHJHYHQDOV

LPPXQRKLVWRORJLVFKHPDUNHUELMKHWPDNHQYDQRQGHUVFKHLGWXVVHQEHLGHQ



Markers om de prognose van chondrosarcomen te voorspellen

9HHO RQGHU]RHNHQ KHEEHQ ]LFK WRHJHVSLWVW RS GH YUDDJ RI HU PROHFXODLUH

markers zijn die de prognose van chondrosarcomen kunnen voorspellen.

In Hoofdstuk 2 ZHUG QDDVW YDULDWLH LQ KHW RQGHUVFKHLG WXVVHQ EHQLJQH

HQPDOLJQHNUDDNEHHQWXPRUHQRRNHHQJURWHYDULDWLHLQKHWJUDGHUHQYDQ

hooggradige chondrosarcomen gevonden. Gradering is momenteel de enige EDVLVYRRUKHWVWHOOHQYDQSURJQRVHV'HJURWHYDULDWLHKLHULQEHYHVWLJWGH

QRRG]DDN YDQ KHW RQWGHNNHQ YDQ REMHFWLHYH PROHFXODLUH PDUNHUV GLH KHW

onderscheid tussen de drie verschillende graden kunnen maken en daarmee GH NHX]H YRRU HHQ EHSDDOGH EHKDQGHOLQJ HQ GH WH YHUZDFKWH SURJQRVH

kunnen aanwijzen.

In dit proefschrift werd de vraag naar prognostische markers voor chondrosarcomen uitgediept. In hoofdstuk 3 werd een associatie gevonden WXVVHQ KLVWRORJLVFKH JUDDG YROJHQV (YDQV HQ GH H[SUHVVLH PDWH YDQ

DDQZH]LJKHLGYDQ7*)%)LJXXU7*)%LVYHUDQWZRRUGHOLMNYRRUYHOHUOHL

VLJQDDOWUDQVGXFWLHURXWHVGLHELMYRRUEHHOGOHLGHQWRWSUROLIHUDWLHRYHUOHYLQJ

YDQFHOOHQGHYRUPLQJYDQPDWUL[VWHXQZHHIVHOURQGFHOOHQHQKHWYRUPHQ

YDQEORHGYDWHQ+HWLVGXVJRHGYRRUWHVWHOOHQGDWPDOLJQHWXPRUHQEHWHU

LQVWDDW]LMQGH]HHLJHQVFKDSSHQWHYHU]DPHOHQGDQEHQLJQH%LMDQDO\VHYDQ

GH]HXLWNRPVWHQLQKHWNDGHUYDQGHXLWJHEUHLGHIROORZXSNRQHFKWHUJHHQ

relatie tussen TGFB en een slechte prognose gelegd worden die onafhankelijk was van histologische graad.

Datzelfde gold voor CDK4 en MDM2 in hoofdstuk 4. Beide genen zijn JHOHJHQ RS FKURPRVRRP T HHQ ORFXV ZDDUYDQ XLW HHUGHUH VWXGLHV

EOHHN GDW GH]H JHDPSOLÀFHHUG LV LQ FHQWUDOH FKRQGURVDUFRPHQ 7HYHQV

KHEEHQEHLGHJHQHQHHQIXQFWLHLQGHFHOF\FOXV'HFHOF\FOXVLVHHQVRRUW

voorgeprogrammeerd protocol dat de levensverwachting en voortplanting YDQHHQFHOGLFWHHUW&HOOHQGRRUORSHQDFKWHUHHQYROJHQVHHQ0IDVH0LWRVH waarin de kern wordt gedeeld en de cel wordt gesplitst. De periode tussen WZHH0IDVHVZRUGWGHLQWHUIDVHJHQRHPG'HLQWHUIDVHEHVWDDWXLWGH*

6HQ*IDVH)LJXXU7LMGHQVGH6IDVH6\QWKHVHUHSOLFHHUWGHFHO

]LMQ'1$ZDWHVVHQWLHHOLVYRRUFHOGHOLQJ9RRUDIJDDQGDDQpQDDQVOXLWHQG

RSGH6IDVH]LMQHUWZHHIDVHVZDDULQGHFHONDQJURHLHQGH*HQ*IDVH

*DSruimte*HGXUHQGHGH]HJDSIDVHVZRUGWHURRNJHFRQWUROHHUGRIHU

JHHQIRXWHQJHPDDNW]LMQELMGHUHSOLFDWLHHQRIDOOHYRRUEHUHLGLQJHQJHWURIIHQ

zijn om de cel te laten doorgaan met de volgende fase. Deze controle wordt RQGHUDQGHUHXLWJHYRHUGGRRU&'.HQ0'0

In centrale chondrosarcomen werd een correlatie gevonden tussen zowel DPSOLÀFDWLHYDQTHQHHQYHUKRRJGHH[SUHVVLHYDQCDK4, als tussen de H[SUHVVLHYDQ&'.HQ0'0HQKLVWRORJLVFKHJUDDGÀJXXU(FKWHU

HHQUHODWLHRQDIKDQNHOLMNYDQKLVWRORJLVFKHJUDDGWXVVHQ&'.H[SUHVVLH

en prognose kon niet worden vastgesteld.



+HW RQGHU]RHN QDDU GH YDULDWLH LQ JUDGHULQJ YDQ NUDDNEHHQWXPRUHQ

EHVFKUHYHQLQKRRIGVWXNEHYHVWLJWWHYHQVGDWFRQFOXVLHVXLWVWXGLHVQDDU

QLHXZH PROHFXODLUH PDUNHUV DOWLMG LQ KHW NDGHU YDQ XLWJHEUHLGH IROORZXS

getrokken moeten worden. Onderzoeksresultaten moeten dus gerelateerd ZRUGHQ DDQ REMHFWLHYH JHJHYHQV ]RDOV ´PHWDVWDVHYULMH SHULRGHµ 7HYHQV

EHQDGUXNWKHWGHQRRG]DDNYDQHHQJRHGHDUFKLYHULQJYDQVWXGLHPDWHULDDO

]RZHOKHWSDWLsQWHQPDWHULDDODOVGHELMEHKRUHQGHIROORZXSGDWD



Nieuwe strategieën voor de behandeling van chondrosarcomen

Chondrosarcomen reageren niet op conventionele radiotherapie HQ FKHPRWKHUDSLH 'DW EHWHNHQW GDW FKLUXUJLH GH HQLJH FXUDWLHYH

EHKDQGHOLQJVPRGDOLWHLWLV&XUDWLHIZLO]HJJHQGDWDOVGRHOYDQGHEHKDQGHOLQJ

JHQH]LQJZRUGWEHRRJGLQWHJHQVWHOOLQJWRWSDOOLDWLHIZDDUELMSLMQEHVWULMGLQJ

HQKHWEHKRXGYDQNZDOLWHLWYDQOHYHQDOVGRHOJHVWHOGZRUGW

'LWLPSOLFHHUWGDWSDWLsQWHQELMZLHKHWFKRQGURVDUFRRPRQWVWDDQLVRSHHQ

SODDWVGLHQLHWWRHJDQNHOLMNLVYRRUFKLUXUJLHPHWYULMHPDUJHVELMYRRUEHHOG

LQ GH EHNNHQ RI GH VFKHGHOEDVLVERWWHQ HQ SDWLsQWHQ PHW WXPRUHQ GLH

JHPHWDVWDVHHUG]LMQQDDURUJDQHQ]RDOVGHORQJHQSHUGHÀQLWLHQLHWFXUDWLHI

EHKDQGHOGNXQQHQZRUGHQZDDUGRRU]HHHQ]HHUVOHFKWHSURJQRVHKHEEHQ

5HFHQWHFKWHUOLMNHQHUJRHGHUHVXOWDWHQWH]LMQYRRUGH]HWXPRUORNDOLVDWLHV

ELMEHVWUDOLQJPHWSURWRQHQZDDUELMGHVWUDOLQJVEXQGHOKHHOSUHFLHVJHULFKW

kan worden en er minimale schade aan de omliggende weefsels ontstaat.

De laatse doelstelling van dit proefschrift was het ontwikkelen van nieuwe VWUDWHJLHsQYRRUGHPHGLFDPHQWHX]HEHKDQGHOLQJYDQFKRQGURVDUFRPHQ

'H]HGRHOVWHOOLQJZHUGRSWZHHPDQLHUHQDDQJHSDNWYROJHQVRSK\SRWKHVHV

JHEDVHHUGH PHWKRGHV KRRIGVWXN   HQ  HQ YROJHQV HHQ RS VFUHHQLQJ

JHEDVHHUGHPHWKRGHKRRGVWXN1LHXZHVWUDWHJLHsQYHUNUHJHQXLWEHLGH

methodes werden in vitro getest op levende chondrosarcoomcellen. Tevens ZHUGppQVWUDWHJLHYHUGHUEHVWXGHHUGLQHHQFKRQGURVDUFRPHQPXL]HQPRGHO

in vivo.

In hoofdstuk 3 ZHUG RQGHU]RFKW RI GH DFWLYLWHLW YDQ ,++ GLH LQ FHQWUDOH

FKRQGURVDUFRPHQ DDQZH]LJ EOHHN WH ]LMQ DOV DDQJULMSLQJVSXQW YRRU

WKHUDSLH NRQ GLHQHQ =HV FKRQGURVDUFRRPFHOOLMQHQ ZHUGHQ GDDUWRH

EHKDQGHOG PHW F\FORSDPLQH &\FORSDPLQH UHPW GH DFWLYLWHLW YDQ GH ,++

VLJQDDOWUDQVGXFWLHURXWHGRRUKHWEORNNHUHQYDQLQWHUFHOOXODLU602+HWLV

PRPHQWHHOLQRQWZLNNHOLQJDOVEHKDQGHOLQJYDQRQGHUDQGHUHJOLREODVWRPHQ

HQ PHGXOOREODVWRPHQ WZHH VRRUWHQ KHUVHQWXPRUHQ (FKWHU LQ VOHFKWV

een van de zes chondrosarcoom-cellijnen werd de celgroei geremd. Verder RQGHU]RHN QDDU GH HIIHFWLYLWHLW YDQ F\FORSDPLQH ELM GH EHKDQGHOLQJ YDQ

NUDDNEHHQWXPRUHQOLMNWGHUKDOYHQLHW]LQYRO

(HQDQGHUDDQJULMSLQJVSXQWYRRUGHEHKDQGHOLQJYDQFKRQGURVDUFRPHQLV

EHVFKUHYHQ LQ hoofdstuk 4 WH ZHWHQ GH YHUKRRJGH H[SUHVVLH YDQ CDK4- in hooggradige chondrosarcomen. In vitro ZHUG PHW EHKXOS YDQ VKRUW

KDLUSLQ51$VK51$DOOHCDK4 activiteit in drie chondrosarcoom-cellijnen ZHJJHYDQJHQ'H]HVK51$VWXNMHVZHUGHQLQGHFHOOHQJHEUDFKWPHWEHKXOS

van lentivirussen. Dit leidde in alledrie de cellijnen tot remming van de celgroei.

(HQ]HOIGHHIIHFWZHUGEHZHUNVWHOOLJGGRRUKHWKHULQWURGXFHUHQYDQKHWp16- JHQ LQ GH]H FHOOHQ +HW SHLZLW KHHIW HHQ UHPPHQGH URO LQ GH FHOF\FOXV

ZDDULQRRN&'.EHWURNNHQLV,QKRRJJUDGLJHFHQWUDOHFKRQGURVDUFRPHQLV



de genetische informatie van het p16JHQYDDNYHUGZHQHQJHGHOHWHHUG'RRU

KHWKHULQWURGXFHUHQYDQSHYHQHHQVPHWEHKXOSYDQOHQWLYLUXVVHQZHUG

GHFHOJURHLJHUHPGLQGHGULHFKRQGURVDUFRRPFHOOLMQHQ%HLGHVWUDWHJLHsQ

]LMQHFKWHUDOOHHQWRHSDVEDDULQKHWODERUDWRULXPHQQLHWRSSDWLsQWHQ9DQ

KHWPLGGHO)ODYRSLULGROLVEHNHQGGDWKHW&'.·VUHPWin vivo. Flavopiridol zou GXVGRRUKHWUHPPHQYDQ&'.HHQURONXQQHQVSHOHQELMGHEHKDQGHOLQJ

YDQFKRQGURVDUFRPHQ0HHURQGHU]RHNLVQRGLJRPGLWYHUGHUXLWWHGLHSHQ

8LW GH YDNOLWHUDWXXU HQ GH VWXGLH EHVFKUHYHQ LQ hoofdstuk 6 EOLMNW GDW

F\FORR[\JHQDVH&2;RRNYHUKRRJGWRWH[SUHVVLHNRPWLQKRRJJUDGLJH

chondrosarcomen, wat een interessant aangrijpingspunt is voor therapie.

Tevens werd in enchondromatosis gerelateerde tumoren een hogere

&2;H[SUHVVLH JHYRQGHQ GDQ LQ VROLWDLUH WXPRUHQ &2;UHPPHUV

zijn geregistreerd als analgetica en ontstekingsremmers en er is veel RQGHU]RHNJHGDDQQDDUKXQYHLOLJKHLG&HOHFR[LEHQ16WZHHVHOHFWLHYH

&2;UHPPHUV EOHNHQ in vitro celgroei te remmen in drie van de vier FKRQGURVDUFRRP FHOOLMQHQ 9HUYROJHQV ZHUG GH EHKDQGHOLQJ PHW FHOHFR[LE

in een chondrosarcoom muizenmodel onderzocht. Bij immunoincompetente muizen werden menselijke chondrosarcoomcellen onder de huid ingespoten.

'H]HFHOOHQYRUPHQHHQ[HQRJUDIWHQ]RNDQGHJURHLYDQGHWXPRUWLMGHQV

KHW H[SHULPHQW YDQDI GH EXLWHQNDQW YDQ GH PXLV JHYROJG ZRUGHQ 'H

PXL]HQZHUGHQEHKDQGHOGPHWRIZHOHHQFHOHFR[LESURI\OD[HGDWZLO]HJJHQ

GDW GH EHKDQGHOLQJ ppQ ZHHN YRRUGDW FKRQGURVDUFRRPFHOOHQ LQJHVSRWHQ

ZHUGHQJHVWDUWZHUGRIZHOGHEHKDQGHOLQJZHUGJHVWDUWYLHUZHNHQQDGDW

de cellen ingespoten waren. Beide groepen werden nog onderverdeeld in lage HQKRJHGRVLVFHOHFR[LE'HSURI\OD[HJURHSERHNWHYRRUDOLQGHHHUVWHYLHU

ZHNHQYDQKHWH[SHULPHQWJRHGHUHVXOWDWHQHQGHWXPRUHQEOHYHQNOHLQHU

GDQ LQ GH FRQWUROHJURHS 1D ZHHN ]HV EHJRQQHQ GH WXPRUHQ GLH PHW HHQ

ODJH FRQFHQWUDWLH FHOHFR[LE EHKDQGHOG ZHUGHQ ]RZHO GH SURI\OD[H DOV GH

EHKDQGHOLQJJURHS KDUGHU WH JURHLHQ GDQ GH FRQWUROHJURHS 'H WXPRUHQ

GLH SURI\ODFWLVFK PHW HHQ KRJH GRVLV FHOHFR[LE ZHUGHQ EHKDQGHOG EOHYHQ

JHGXUHQGHKHWKHOHH[SHULPHQWNOHLQHUGDQGLHLQGHFRQWUROHJURHS

(U OLMNW GXV HHQ EHVFKHUPHQG HIIHFW WH ]LMQ YDQ HHQ KRJH FRQFHQWUDWLH

FHOHFR[LE SURI\OD[H ZDW HHQ RSWLH ]RX NXQQHQ ]LMQ YRRU GH EHKDQGHOLQJ

YDQ HQFKRQGURPHQ HQ RVWHRFKRQGURPHQ ELM (& HQ 02SDWLsQWHQ WHU

YRRUNRPLQJ YDQ PDOLJQH RQWDDUGLQJ (FKWHU PHHU RQGHU]RHN QDDU GH

SORWVHOLQJHJURHLYHUVQHOOLQJELMODJHFHOHFR[LEFRQFHQWUDWLHVLVQRGLJYRRUGDW

WKHUDSLHELMSDWLsQWHQJHUHFKWYDDUGLJGNDQZRUGHQ

In hoofstuk 5ZHUGRSHHQVFUHHQHQGHZLM]HJH]RFKWQDDUQLHXZHVWUDWHJLHsQ

YRRUGHEHKDQGHOLQJYDQFKRQGURVDUFRPHQ+LHUWRHZHUGJHEUXLNJHPDDNW

YDQ ´NLQRPH SURÀOLQJµ PHW EHKXOS YDQ GH QLHXZH 3HSFKLS^®WHFKQLHN +HW

NLQRRPLVGHYHU]DPHOLQJYDQNLQDVHVLQKHWPHQVHOLMNOLFKDDP(HQNLQDVH

LVHHQHQ]\PGDWHHQIRVIDDWJURHSNDQDDQEUHQJHQRSHHQDQGHUHLZLWRI

159

HHQ DQGHU PROHFXXO IRVIRU\OHULQJ 'RRU IRVIRU\OHULQJ ZRUGW KHW GRHOHLZLW

geactiveerd of geïnactiveerd. Deze schakelfunctie kan zo chemische UHDFWLHVLQGHFHODDQVWXUHQHQYRUPWHHQEHODQJULMNHIDFWRULQGHLQWHUQH

signaaltransductie. Dat maakt kinases een uitermate goed aangrijpingspunt YRRUEHKDQGHOLQJ'HIRVIDDWJURHSGLHZRUGWJHEUXLNWGRRUHHQNLQDVHLVYDDN

DINRPVWLJYDQHHQPROHFXXODGHQRVLQHWULIRVIDDW$73HQRSGLWSULQFLSH

EHUXVWGH3HSFKLS^®ZDDUELMDFWLYLWHLWYDQGHNLQDVHVJHPHWHQZRUGWGRRUKHW

LQERXZHQYDQUDGLRDFWLHIIRVIDDW

,Q KHW RQGHU]RHN EHVFKUHYHQ LQ hoofdstuk 5 werd activiteit van kinases gemeten in vier chondrosarcoom cellijnen en negen primaire kweken van FKRQGURVDUFRRPSDWLsQWHQ$FWLYLWHLWYDQGH6UFIDPLOLHYDQNLQDVHVHQYDQ

3'*)5ǃZHUGJHYRQGHQLQDOOHFHONZHNHQ6UFLVHHQEHODQJULMNHUHJXODWRU

LQYHUVFKLOOHQGHLQWUDFHOOXODLUHSURFHVVHQ]RDOVHPEU\RJHQHVHHQFHOJURHL

Genetische mutaties in het Src-gen leiden tot een verhoogde graad van maligniteit van colorectaal carcinomen. In hoofdstuk 5 werden vervolgens 6UFUHPPHU GDVDWLQLE EHNHQG YDQ GH EHKDQGHOLQJ YDQ OHXNHPLHsQ HQ

3'*)5ǃUHPPHULPDWLQLEEHNHQGYDQGHEHKDQGHOLQJYDQJDVWURLQWHVWLQDOH

stromaceltumoren, getest op hun celgroeiremmende eigenschappen op FKRQGURVDUFRRPFHOOHQ+RHZHOFKRQGURVDUFRPHQRQJHYRHOLJEOHNHQWH]LMQ

YRRU LPDWLQLE ZHUG PHW GDVDWLQLE LQ ]HYHQ YDQ GH QHJHQ FHONZHNHQ HHQ

JURHLUHPPHQG HIIHFW ZDDUJHQRPHQ +LHUPHH LV GDVDWLQLE JHwGHQWLÀFHHUG

DOVHHQSRWHQWLsOHEHKDQGHOLQJVRSWLHYRRULQRSHUDEHOHFKRQGURVDUFRPHQHQ

GH]HEHPRHGLJHQGHGDWDYHUGLHQHQLQGHWRHNRPVWYHUGHUHDDQGDFKWLQin vivo modellen voor chondrosarcoomgroei, alsmede in klinische trials.

1DDVW GH 6UFIDPLOLH ZHUGHQ PHW EHKXOS YDQ GH 3HSFKLS^® RRN QRJ $.7

$XURUDNLQDVH % HQ &'. JHwGHQWLÀFHHUG DOV DFWLHI LQ FKRQGURVDUFRRP

FHONZHNHQ (ON YDQ GH]H NLQDVHV LV LQWHUHVVDQW YRRU YHUGHUH VWXGLHV

QDDU QLHXZH EHKDQGHOLQJVVWUDWHJLHsQ YRRU KHW FKRQGURVDUFRRP

9DQ $.7 LV LQ DQGHUH VWXGLHV DDQJHWRRQG GDW KHW HHQ URO VSHHOW LQ GH

RYHUOHYLQJYDQFKRQGURVDUFRRPFHOOHQ$.7VSHHOWHHQUROLQYHUVFKLOOHQGH

SDWKRI\VLRORJLVFKH SURFHVVHQ ]RDOV KHW RQWVWDDQ YDQ GLDEHWHV PHOOLWXV

$O]KHLPHUHQFDUFLQRJHQHVH$.7DFWLYLWHLWNDQJHUHPGZRUGHQPHWEHKXOS

YDQ(Q]DVWDXULQH0RPHQWHHOZRUGHQin vitroH[SHULPHQWHQXLWJHYRHUGGLH

JHEDVHHUG]LMQRSGH]HEHYLQGLQJ

$XURUDNLQDVH % VSHHOW HHQ EHODQJULMNH URO ELM GH FHOGHOLQJ +HW ]RUJW

ervoor dat het DNA op de juiste manier uit elkaar getrokken wordt tijden GH PLWRVH 2YHUH[SUHVVLH YDQ $XURUDNLQDVH % NDQ OHLGHQ WRW DQHXSORLGLH

een onevenwichtige verspreiding van het genetische materiaal tussen twee kernen. Aneuploidie wordt veel gevonden in hooggradige chondrosarcomen.

3\UD]RORTXLQD]ROLQHVDOV$=']LMQLQVWDDW$XURUDNLQDVH%WHUHPPHQ

Flavopiridol, dat in hoofdstuk 4DOVSRWHQWLsOHWKHUDSLHYRRUFKRQGURVDUFRPHQ

JHQRHPG ZHUG DOV &'.UHPPHU KHHIW RRN HHQ UHPPHQGH ZHUNLQJ RS

&'. HQ  +HW IHLW GDW &'. HQ UHPPLQJ HQ GDDUPHH )ODYRSLULGRO LQ

160

hoofdstuk 5 RSQLHXZ DOV PRJHOLMNH VWUDWHJLH YRRU EHKDQGHOLQJ JHYRQGHQ

ZRUGWYHUVWHUNWKHWEHODQJYDQGH]HEHYLQGLQJHQ

6DPHQYDWWHQGKHEEHQ]RZHOGHK\SRWKHVHJHUHODWHHUGHDOVGHVFUHHQHQGH

methode meerdere voorzetten gegeven voor vervolgstudies, welke hopelijk ]XOOHQOHLGHQWRWQLHXZHWKHUDSHXWLVFKHVWUDWHJLHsQYRRUGHEHKDQGHOLQJYDQ

LQRSHUDEHOHHQJHPHWDVWDVHHUGHFKRQGURVDUFRPHQ