University of Groningen
Magnetic Nanoparticles for the Control of Infectious Biofilms Quan, Kecheng
DOI:
10.33612/diss.170829667
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Publication date: 2021
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Quan, K. (2021). Magnetic Nanoparticles for the Control of Infectious Biofilms. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.170829667
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总结
通过磁靶向技术递送纳米抗菌剂被认为是治疗细菌生物被膜感染的有效 途径之一，但其临床转化仍然受到限制从而有待提高。 在 1.1 章中，我们首先对磁靶向技术用于治疗细菌感染的可能性和不可 能性进行了综述。通过磁性纳米载体将化疗剂靶向肿瘤区域已经被有效用于 肿瘤治疗中。因此，磁性纳米粒子在抗菌领域的应用前景受到肯定，并被寄 希望于可以有效阻止耐药菌感染在 2050 年成为第一疾病杀手。到目前为 止，磁性纳米粒子主要有两种应用方式：一种是作为载体，将抗菌剂递送到 感染区域，另一种是直接利用其内在的抗菌性能。除此之外，磁性纳米粒子 也可以通过在局部产生磁热实现杀菌性能。在体内应用中，通过对磁性纳米 粒子进行合理的表面修饰可以有效降低由于内皮组织的吸收以及组织的物理 阻碍对其靶向效率的影响。然而，与靶向到厘米尺度的肿瘤区域相比，将磁 性纳米粒子靶向到微米尺度的细菌感染区域对于磁场的精确度要求要高很 多。基于此，本章节首先对磁靶向技术和磁成像空间分别率进行了总结，通 过对磁性纳米粒子进行表面修饰可以增强其靶向效率，从而提高抗菌效率。 由于技术上的缺陷，与具有自适性、pH 响应性的抗菌纳米载体相比，磁性 纳米载体的体内靶向难以有效实现。为了规避困难，一种更加可行的原创性 应用方式被提出：利用磁驱动性促使磁性纳米粒子在生物被膜中运动从而创 造人工孔道。该方法既能增强抗生素的渗透，又不依赖精确的磁靶向技术。 为了进一步加强对创造人工孔道的可行性的了解，我们接下来（1.2 章） 对水孔道在细菌生物被膜中的作用进行了综述。近红外及核磁成像技术为研 究水在生物被膜中的作用提供保障。据统计，水在生物被膜中的干重比例高 达 70%。细菌在生物被膜中被其自身分泌的胞外聚合物矩阵（EPS）所包 裹，而水主要以结合水和自由水两种方式存在于 EPS 中。结合水可被细菌及 EPS 吸收，从而呈现出与自由水不同的近红外及核磁信号。生物被膜内的水 相关结构被大量文献概括为“孔道”和“池”，然而两者的区别并没有被清楚的 定义。本综述基于两者的功能和维度对其进行了区分。生物被膜中的营养物 质、排泄物以及其它分子在不被孔道吸收的前提下，可以在孔道中进行对流 -扩散运输。池的主要作用是存储上述物质。两者相比，孔道的长宽比较 大，池较小。对于两者定义、物理化学性能以及作用的总结，有助于优化生
总结 170 物被膜在工业生产中的应用以及增强抗菌剂对临床细菌生物被膜感染的治 疗。 通过第一章的文献总结，我们得出一个结论：将磁性纳米粒子精确地靶 向到微米级感染位点存在很大的困难，而这些困难往往被人们所忽略，从而 影响其临床应用转化。因此，本论文的目的在于研究磁性纳米粒子是否以及 如何能够通过磁靶向，增强抗菌剂在生物被膜中的渗透，提高杀菌效率，同 时不依赖微米级的精确磁靶向。 在第二章中，我们首先使用磁性纳米抗菌粒子治疗感染性细菌生物被 膜，并直接将载药粒子靶向到生物被膜内部并获得最优的材料分布与积累。 抗菌剂在生物被膜纵深的分布与积累是杀死其内部细菌的必要条件。然而， 实现材料在生物被膜内部的均匀分布并不容易做到。这里，表面修饰了庆大 霉素的磁性纳米粒子被用于证明抗菌剂在生物被膜的分布对其杀菌效率的重 要性。该材料直径在 60 纳米左右，不会被人体内皮系统排斥，同时对大部 分 ESKAPE 系列致病菌以及大肠杆菌有效，其效果与庆大霉素本身相当。在 磁靶向模型一定，磁场强度一定的条件下，该材料在金黄色葡萄球菌生物被 膜中的分布与磁靶向作用时间有关。在磁靶向作用时间为 5 分钟时，材料在 生物被膜内部分布最为均匀，杀菌效果也最佳。该结果对于磁性纳米抗菌材 料在治疗临床感染中的应用有着重要的指导作用。 由于精确的磁靶向材料递送显著影响抗菌剂的生物被膜清除效率且不易 实现，在第三章中，我们巧妙地并且原创地简化了磁性纳米粒子的磁靶向模 型，受到 1.2 章中水孔道在生物被膜中作用的启发，我们通过控制磁性纳米 粒子在生物被膜中的移动，创造额外的人工孔道，增强抗菌剂的渗透并将其 抗菌效率提高 4-6 倍。该方法不依赖于精确的磁靶向运动，也不需要复杂的 化学合成，大大简化磁靶向技术在生物被膜感染治疗中的应用。 在第四章中，我们对磁性纳米粒子的表面功能化修饰对其创建人工孔道以 及对抗生素抗菌效率提升的影响进行了探索，并利用动物实验模型对该方法在 活体内的有效性进行了验证。结果表明，由于聚多巴胺的表面包裹，磁性纳米 粒子对细菌的亲和性显著增强，导致其在生物被膜内部移动的过程中不能有效 创建人工孔道，而是将细菌聚集在一起，形成更大规模的菌落，从而抑制了抗
生素的渗透，与未经过表面修饰的磁性纳米粒子相比，抗生素对于被磁性纳米 粒子磁运动处理过的生物被膜的清除效率大大降低。在动物试验中，通过利用 未经过表面修饰的磁性纳米粒子在大鼠皮下感染位点创建人工孔道，将抗生素 的抗菌效率提升10 倍左右，且该粒子的存在及磁运动并未对大鼠的周边组织及 生理状态造成负面影响。该工作进一步推动了对利用磁性纳米粒子创建人工孔 道方法在治疗细菌生物被膜感染中的应用。 在第五章中，我们对磁性纳米粒子在治疗细菌生物被膜感染中的应用进行 了新的探索：将磁性纳米粒子涂层用于治疗手术后植入材料生物被膜感染。当 覆盖有磁性粒子涂层的植入材料发生细菌感染时，涂层中的磁性纳米粒子可以 被外加磁场可控地吸出，从而在生物被膜内部创建人工孔道，增强抗菌剂的治 疗效率。实验结果表明，该涂层可以长期（大于50 天）稳定地在液体环境中存 在，且不会对组织细胞造成伤害。当表面粒子涂层的浓度为0.64 mg cm-2时， 涂层对抗菌剂抗菌效率的提升最大。该工作进一步简化了磁靶向技术在抗菌中 的应用，既不依赖复杂的磁靶向体系，又可有效破坏生物被膜结构，从而提高 抗菌剂的抗菌效率，可根据需求有效解决术后植入材料感染问题。 最后，我们对磁靶向技术在用于治疗细菌生物被膜感染的重要性以及未完 成工作进行了总结和讨论，并对该工作的未来研究方向提出了建议。
总结
