University of Groningen Inhalable levodopa: from laboratory to the patient Luinstra, Marianne

(1)

University of Groningen

Inhalable levodopa: from laboratory to the patient

Luinstra, Marianne

DOI:

10.33612/diss.113190195

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date: 2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Luinstra, M. (2020). Inhalable levodopa: from laboratory to the patient. Rijksuniversiteit Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.113190195

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

539886-L-bw-Luinstra 539886-L-bw-Luinstra 539886-L-bw-Luinstra 539886-L-bw-Luinstra Processed on: 3-1-2020 Processed on: 3-1-2020 Processed on: 3-1-2020

Processed on: 3-1-2020 PDF page: 123PDF page: 123PDF page: 123PDF page: 123

123

APPENDIX

B

(3)

124

Hoofdstuk 1: Introductie: Geïnhaleerde geneesmiddelen voor systemisch effect

Er is toenemende interesse in het gebruik van de pulmonale route voor de toediening van systemisch werkende geneesmiddelen, omdat deze route een aantal voordelen heeft (zoals snelle absorptie of een verminderd first-pass metabolisme) in vergelijking met andere toedienroutes. Maar ondanks deze voordelen gaat de systemische toediening van geneesmiddelen door middel van inhalatie van aerosolen gepaard met diverse specifieke vereisten en uitdagingen. Hoofdstuk 1 beschrijft deze uitdagingen. Het begint met het definiëren van het doelgebied voor depositie van de geïnhaleerde aerosol, welke verschillend kan zijn voor verschillende toepassingen. Voor systemische werkende geneesmiddelen worden de perifere luchtwegen en de alveoli vaak aangemerkt als dit doelgebied. Of de afgifte van het geneesmiddel in het alveolaire gebied noodzakelijk is kan afhangen van het type geneesmiddel. Of en in welke mate het mogelijk is een geneesmiddel systemisch toe te dienen via de longen hangt onder andere af van de geneesmiddel formulering, de inhalator technologie en hoe de inhalator gebruikt wordt. Inhalator ontwerp en instructie voor gebruik zijn daarom uitermate belangrijk voor het succes van de toediening van het geneesmiddel. En zelfs na succesvolle afgifte in de (perifere) luchtwegen is het lot van de deeltjes na depositie op de plaats van absorptie vaak nog onzeker. Metabolisme en klaringsmechanismen in de longen kunnen effectief zijn in respectievelijk degradatie en verwijdering van de deeltjes, daarbij zorgend voor een afname in de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. Dit alles maakt het gehele proces van het maken van een geneesmiddelaerosol tot systemisch therapeutisch effect erg complex. Het omvat veel verschillende stappen waarvan er diverse stappen onvoldoende geëxploreerd zijn en onvoldoende begrepen worden. Het is van groot belang om de stappen die direct gerelateerd zijn aan de technische maatregelen die genomen kunnen worden om het geneesmiddel naar het gewenste doelgebied te brengen te begrijpen en controleren (voor zover als mogelijk). In dit hoofdstuk kijken we kritisch naar de effectiviteit die verwacht kan worden bij pulmonale toediening van systemisch werkende geneesmiddelen met het gebruik van een klassieke droogpoeder inhalator (DPI). Daarnaast kijken we naar het ontwerp van formuleringen en een aantal nieuwe ontwikkelingen, en eveneens welke technische maatregelen genomen kunnen worden voor verdere optimalisatie. Adequate kennis over de opbouw van de longen (aantallen en afmetingen van de luchtwegen), het verdedigingsmechanisme van de longen tegen binnenkomende deeltjes en de conditie van het doelgebied voor de geïnhaleerde deeltjes is van groot belang voor de optimalisatie van geneesmiddel toedieningen met droog poeder inhalatoren via de luchtwegen. Ook presenteren wij de nieuwste stand van zaken rondom systemisch werkende geneesmiddelen toegediend via de luchtwegen en vatten we de argumenten samen om droog poeder inhalatoren te overwegen als meest geschikte inhalatie hulpmiddel voor deze geneesmiddelen.

Hoofdstuk 2: Kunnen patiënten met de ziekte van Parkinson een droog poeder

inhalator gebruiken tijdens een off periode?

Levodopa is effectief in het verminderen van motorische symptomen van de ziekte van Parkinson, maar een hoge variabiliteit in levodopa absorptie vanuit de darmen na orale toediening kan

(4)

125

zorgen voor fluctuaties in de levodopa plasma concentratie. In meer gevorderde ziekte van Parkinson zorgen deze fluctuaties vaak voor het onregelmatig voorkomen van off periodes, waarin motorische symptomen van de ziekte op de voorgrond staan. Off periodes worden gekenmerkt door een grote variatie aan klachten, zoals een afgenomen mobiliteit, traagheid in bewegen, tremor, autonome symptomen, sensorische symptomen en psychiatrische symptomen. Pulmonale toediening van levodopa zou een aantrekkelijk alternatief kunnen zijn voor orale toediening van levodopa, als gevolg van het grotere absorptie membraan en de relatief lage metabole activiteit in de longen. Er is echter vrijwel niks bekend over het vermogen van patiënten met de ziekte van Parkinson om een droog poeder inhalator te kunnen gebruiken. Om deze reden hebben wij het vermogen om een (wegwerp) droog poeder inhalator voor toediening van hoge doseringen levodopa (Cyclops) tijdens een off periode onderzocht bij patiënten met de ziekte van Parkinson. Daarvoor is een test inhalator met drie verschillende inhalator weerstanden liggend rond de weerstand van de Cyclops gebruikt om te onderzoeken of deze droog poeder inhalator nog verdere optimalisatie met betrekking tot de weerstand nodig had. We hebben gemonitord hoe de test inhalator gebruikt werd en de inhalatie flow curves gegenereerd door 13 Parkinson patiënten in een off periode werden opgenomen. Drukval over de inhalator, inhalatie tijd, geïnhaleerd volume en adempauze na inhalatie werden opgenomen en geëvalueerd door deze waarden te vergelijken met de noodzakelijke waarden voor adequaat gebruik van de Cyclops en het bereiken van efficiënte aerosol afgifte in de luchtwegen. We observeerden dat alle patiënten in staat waren om een drukval > 2 kPa over de hoogste inhalator weerstand te creëren, en 10 van de 13 patiënten konden tenminste 4 kPa creëren. Geïnhaleerde volumes (alle weerstanden) varieerden tussen 1.2 en 3.5 liter. Twaalf van de dertien patiënten konden na de inhalatiemanoeuvre hun adem voor tenminste vijf seconden inhouden en negen van hen konden dit gedurende tien seconden. Zoals duidelijk zal worden in het volgende hoofdstuk is een drukval van 2 tot 4 kPa voldoende voor complete emissie en dispersie van het poeder door de Cyclops voor de ontwikkelde levodopa formulering, dus dit wijst erop dat patiënten met de ziekte van Parkinson daadwerkelijk in staat zijn om de inhalator te gebruiken tijdens een off periode.

Hoofdstuk 3: Ontwikkeling van een levodopa droog poeder formulering voor de

Cyclops

Zoals beschreven in het vorige hoofdstuk is toediening van levodopa via de longen een interessant alternatief voor oraal toegediende levodopa. Ons doel was om een levodopa droog poeder formulering te ontwikkelen met behulp van eenvoudige productietechnieken zoals microniseren en sproeidrogen van het geneesmiddel, zowel als puur farmacon als met een minimale hoeveelheid aan hulpstoffen. Screening en selectie op dispersie gedrag van de ontwikkelde levodopa inhalatiepoeders werd uitgevoerd met behulp van laser diffractie analyse. Daarna werd de meest veelbelovende levodopa formulering, levodopa gecomicroniseerd met 2% l-leucine, uitgebreid in vitro gekarakteriseerd door middel cascade impactie analyse bij een grote reikwijdte aan drukvallen (2 – 6 kPa) en doseringen (20, 30 en 40 mg) representatief voor de verwachte praktijk. Deze levodopa formulering in combinatie met de Cyclops inhalator toonde

SAMENVATTING

(5)

126

goede aerosol eigenschappen voor inhalatie over de gehele reikwijdte aan drukvallen tot een dosering van 30 mg. Daarnaast was de afgeleverde dosering zeer consistent bij dezelfde drukval, resulterend in een fijne deeltjes fractie van 40 tot 60% van de dosering in de inhaler (metered dose). Daarom concluderen wij dat de formulering levodopa met 2% l-leucine in de Cyclops inhaler een veelbelovende kandidaat is voor het gebruik tijdens een off periode.

Hoofdstuk 4: Farmacokinetiek en verdraagbaarheid van geïnhaleerde levodopa

in een nieuwe droog poeder inhalator in patiënten met de ziekte van Parkinson

In dit hoofdstuk beschrijven we de resultaten van een oriënterende studie waarin we de farmacokinetiek en verdraagbaarheid van het levodopa met 2% l-leucine inhalatiepoeder uit de Cyclops inhalator hebben onderzocht. Daarvoor hebben we in 1 ziekenhuis een onderzoek naar de reactie op het geneesmiddel uitgevoerd met 2 opvolgende doseringen. Acht patiënten met de ziekte van Parkinson (niet in een off periode) bezochten het ziekenhuis drie maal. Tijdens twee van deze drie bezoeken ontvingen zij levodopa door middel van inhalatie; 30 mg (bezoek 1), 60 mg in de vorm van 2 inhalaties van 30 mg (bezoek 2) en hun eigen orale levodopa (bezoek 3). Tijdens de inhalatie werd de inhalatie curve opgenomen en werden de karakteristieke inhalatie parameters berekend. Voorafgaand aan de toediening en op T = 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 en 180 minuten na toediening van de levodopa werden bloedmonsters afgenomen. Voorafgaand aan de toediening en 35 en 100 minuten na de toediening werd spirometrie uitgevoerd om de longfunctie te onderzoeken. We zagen dat na inhalatie de levodopa Tmax optrad tussen de 5 en 15 minuten bij alle deelnemers, met een gemiddelde waarde van 10 minuten. Na orale toediening varieerde de Tmax aanzienlijk meer en lag deze tussen de 20 en 90 minuten. De biologische beschikbaarheid van geïnhaleerde levodopa zonder decarboxylaseremmer berekend vanuit de door de inhaler afgegeven dosering was 53% ten opzichte van de orale levodopa met decarboxylaseremmer. Geen van de patiënten had last van hoest of benauwdheid en er werd geen verandering in de longfunctie parameters waargenomen. We konden geen correlaties aantonen tussen de gemeten inhalatie parameters en de levodopa farmacokinetiek parameters. Dit wijst erop dat de biologische beschikbaarheid van geïnhaleerde levodopa niet hoofzakelijk bepaald wordt door de snelheid van de geïnhaleerde luchtstroom en door het geïnhaleerd volume. Dit suggereert dat effectieve absorptie plaatsvindt in een groot depositie gebied, en dat het geneesmiddel dus robuust kan worden toegediend over een grote reikwijdte aan inhalatie profielen. Op basis van deze oriënterende studie concluderen wij dat geïnhaleerde levodopa met 2% l-leucine toegediend met de Cyclops inhalator sneller geabsorbeerd werd dan de orale levodopa en daarnaast goed verdragen werd. De formulering toegediend met de Cyclops inhalator lijkt daarom geschikt voor de behandeling van off perioden bij de ziekte van Parkinson.

Hoofdstuk 5: Leren van Parkinson patiënten: gebruiksvriendelijkheid van de

Cyclops droog poeder inhalator

Effectieve inhalator therapie vereist correct gebruik van de inhalator, inclusief alle voorbereidende stappen die nodig zijn voordat het geneesmiddel geïnhaleerd kan worden. Het is bekend dat

(6)

127

gebruiksvriendelijkheid een belangrijke factor is voor het verzekeren van veilig en effectief medicatie gebruik bij patiënten. Het levodopa poeder voor inhalatie in de Cyclops is bedoeld voor gebruik tijdens off periodes. In de dagelijkse praktijk betekent dit dat patiënten tijdens een off periode in staat moeten zijn de inhalator op een correcte manier voor toediening gereed te maken. Om deze reden hebben wij de gebruiksvriendelijkheid en het gebruiksgemak van de Cyclops inhalator onderzocht in 30 Parkinson patiënten in een off periode. We hebben ook het openmaken van de omverpakking waarin de inhalator voor bescherming van inhalatiepoeder tegen vocht en licht verpakt zit onderzocht. Daarnaast waren we geïnteresseerd of er een verschil bestaat in het voor toediening gereed maken tussen patiënten in een off periode en patiënten in een on periode. Om die reden hebben wij het onderzoek ook in 30 patiënten in een on periode uitgevoerd. Correct openmaken van de omverpakking was gedefinieerd als het openmaken van de omverpakking op die manier waarop hij was ontworpen. Voor beide omverpakkingen betekent dit het gebruiken van de aanwezige inkeping. De omverpakking is om de inhalator gewikkeld en voorzien van 2 ‘end seals’ en 1 ‘fin seal’ over de lengte van de inhalator. De positie van de inkeping van omverpakking 1 was acentrisch, tegenover de kant waar de fin seal was gevouwen, op 1/3e

van de rechter hoek. De inkeping van omverpakking 2 was centrisch, dus gelokaliseerd in het midden van de bovenkant van de omverpakking.

Door verschillende proces parameters te kiezen voor het dichten van het folie van de dosis compartiment werden Cyclops inhalatoren met een variabele dichting verkregen. De benodigde weerstand om het folie van het dosis compartiment uit de Cyclops inhalator te trekken is hoger voor Cyclops B dan voor Cyclops A. Correct openen van de inhalator was gedefinieerd als het met 1 hand vasthouden van de inhalator op een vlakke ondergrond en het complete folie met de andere hand uit de inhalator trekken.

De resultaten van dit onderzoek geven de relevantie aan van het testen van de vaardigheid en gebruiksgemak, omdat, in het bijzonder voor de omverpakkingen, vele patiënten de omverpakking niet openmaakten op de manier waarop hij ontworpen was. Omverpakking 2 was vaker correct geopend dan omverpakking 1, maar meer deelnemers definieerden het openen van omverpakking 2 als lastig of moeilijk. Voor toekomstig gebruik is het aan te raden om de omverpakking te verbeteren door het ontwikkelen van een omverpakking met 2 inkepingen. Gebaseerd op de suggesties van de deelnemers is het aan te raden de zichtbaarheid van de inkepingen ook te verbeteren.

Met betrekking tot de inhalator waren > 95% van de deelnemers in een on periode en > 90% in een off periode in staat om de inhalator voor toediening gereed te maken door het folie van het dosis compartiment te trekken. Omdat Cyclops A eenvoudiger te openen was dan Cyclops B voor zowel on als off deelnemers ie het aan te raden Cyclops A te gebruiken in de dagelijkse praktijk. Voor beide omverpakkingen en beide inhalatoren waren meer on patiënten dan off patiënten in staat tot correct openen. Daarnaast vonden meer on patiënten het openen eenvoudiger. Deze resultaten geven aan dat er een verschil bestaat in de waargenomen en gemeten geschiktheid voor gebruik van de inhalator en omverpakking tussen een of periode en een on periode. Ook al waren de verschillen klein, in onze mening is een slechtste scenario (worst case scenario) het

SAMENVATTING

(7)

128

meest geschikt voor het onderzoeken van gebruiksvriendelijkheid. Daarom opperen wij dat het beoordelen van de effecten van verdere aanpassingen van de verpakking bij off patiënten uitgevoerd wordt. De data verkregen in deze studie helpen de ontwikkelaars bij de verdere verbetering van de verpakking van de Cyclops inhalator.

Hoofdstuk 6: Therapeutische effecten van een geïnhaleerde levodopa droog

poeder formulering op het herstel van off periodes in patiënten met de ziekte

van Parkinson

Zoals beschreven in hoofdstok 4 werd de levodopa droog poeder formulering toegediend met de Cyclops inhalator snel geabsorbeerd en werd deze goed verdragen na inhalatie. Hoofdstuk 6 beschrijft het studieprotocol voor een studie die momenteel loopt aangaande het onderzoeken van het therapeutische effect van de levodopa droog poeder formulering. Hiervoor worden negen Parkinson patiënten met voorspelbare off periodes herkenbaar voor henzelf en voor anderen, met een ochtend orale levodopa dosering van 100 mg en tenminste 2 jaar levodopa gebruik gevraagd deel te nemen. De studie heeft 2 armen; 1 arm bestaat uit toediening van 90 mg geïnhaleerde levodopa en de andere arm uit de orale toediening van 1 tablet levodopa / benserazide 100 / 25 mg. De studiemedicatie wordt toegediend na een levodopa vrije periode van tenminste 5 maal de halfwaardetijd. De primaire uitkomstmaat is de effectiviteit van levodopa gemeten met de ‘timed up and go test’ (tijd van opstaan en lopen) en de ‘finger tapping test’ (vinger tik test). Secondaire uitkomstmaten zijn de farmacokinetiek en de tijd tot maximaal effect gemeten met de MDS-UPDRS III motor functie score. Daarnaast wordt de pulmonale verdraagbaarheid voorafgaand en aan het einde van de opname in de kliniek gemeten door middel van spirometrie. De resultaten van deze studie zullen aantonen of levodopa met 2% l-leucine effectief is in het herstel van off periodes.

Hoofdstuk 7: algemene discussie

In dit proefschrift hebben we ons gericht op de ontwikkeling van een levodopa inhalatiepoeder in de Cyclops inhalator, voor gebruik door patiënten met de ziekte van Parkinson. We waren in staat om een geschikt levodopa inhalatiepoeder te ontwikkelen met slechts 2% l-leucine als hulpstof. Comicroniseren van levodopa met l-leucine verbeterde de dispersie van het geneesmiddel significant. L-leucine is een vertakte keten alifatisch aminozuur en is een essentieel onderdeel van het humane dieet. Het is daarnaast een ingrediënt van diverse farmaceutische producten voor orale toediening en injectie. Indien een patiënt met de ziekte van Parkinson 8 off periodes per dag heeft en 8 maal 60 mg levodopa inhalatie poeder gebruikt is de maximale dagelijkse hoeveelheid geïnhaleerde l-leucine slechts 9.6 mg. Dit is een minimale hoeveelheid in vergelijking met de dagelijkse hoeveelheid ingenomen l-leucine via voedsel en supplementen, geschat op 6,1 gram per dag, of vergeleken met de dagelijkse aanbevolen hoeveelheid l-leucine (2380 mg tot 2730 mg per dag). Echter, in de literatuur is erg weinig beschreven over de pulmonale veiligheid van l-leucine en er zijn momenteel geen handelspreparaten voor inhalatie beschikbaar die l-leucine bevatten. Ondanks dat de beschikbare literatuur erop wijst dat de inhalatie van l-leucine als veilig

(8)

129

zou kunnen worden gezien is er bij de gewenste opschaling en registratie van het inhalatiepoeder uitgebreider onderzoek nodig naar de verdraagbaarheid van l-leucine, om op die manier de geschiktheid van deze hulpstof voor pulmonale toediening te bevestigen.

Indien de long gebruikt wordt als toegangsroute voor de systemische toediening van geneesmiddelen is het belangrijk om in het achterhoofd te houden dat een afwijkende longfunctie en afwijkende longanatomie de absorptie kan beïnvloeden. Eerder uitgevoerde studies laten inconsistente resultaten zien met betrekking tot afwijkingen bij Parkinson patiënten, aangezien zowel restrictieve als obstructieve afwijkingen beschreven zijn. Wij hebben de spirometrie data van alle patiënten met de ziekte van Parkinson in de Lifelines cohort bestudeerd. Patiënten werden geëxcludeerd indien er geen klinisch betrouwbare spirometrie resultaten beschikbaar waren (bijv. indien zij niet in staat waren reproduceerbare curven te genereren) en wanneer ze bekend waren met CPOD, chronische bronchitis, astma of emfyseem. Van het cohort van 152.180 deelnemers hadden 131 patiënten de ziekte van Parkinson en waren 82 patiënten geschikt voor analyse. Wij vonden geen verschillen tussen patiënten met de ziekte van Parkinson en controles zonder de ziekte van Parkinson. Echter, het aantal en de gemiddelde leeftijd van patiënten met de ziekte van Parkinson was lager dan verwacht en dit impliceert dat de resultaten niet volledig representatief zijn. Aan de andere kant geven onze resultaten aan dat in de ruime meerderheid van de patiënten met de ziekte van Parkinson er geen reden is tot zorgen omtrent de longfunctie.

Naast l-leucine dient de pulmonale veiligheid van levodopa ook bewezen te worden. Omdat recent een commercieel beschikbaar inhaleerbare levodopa formulering(Inbrija ®; Accorda) is toegelaten op de Amerikaanse markt (december 2018) kan aangenomen worden dat er al uitgebreide veiligheidsdata verkregen is voor dit doel. Echter, omdat Inbrija ® nog onder data protectie valt zijn deze resultaten nog niet beschikbaar in het publieke domein. Daarom is de verwachting dat ons ontwikkelteam deze veiligheidsstudies mogelijk ook moet uitvoeren, al moeten we ons afvragen of het wel ethisch is om studies op twee typen zoogdieren uit te voeren terwijl bekend is dat levodopa veilig is.

Concluderend lijkt een levodopa droog poeder formulering met 2% l-leucine als hulpstof geschikt voor gebruik in patiënten met de ziekte van Parkinson. Een momenteel lopende klinische studie naar effect moet de positieve resultaten uit de farmacokinetiek en verdraagbaarheid studie bevestigen en aantonen dat onze levodopa formulering inderdaad zorgt voor een snel herstel van een off periode. Voor een correct en effectief gebruik van de Cyclops inhalator is het aan te raden om de omverpakking en het folie van het dosis compartiment te optimaliseren, gebaseerd op suggesties van patiënten met de ziekte van Parkinson. Tot slot zal met de Nederlandse registratie autoriteit bediscussieerd moeten worden of en in welke mate veiligheidsstudies noodzakelijk zijn, om onnodige testen op zowel dier al mens te voorkomen.

SAMENVATTING

(9)

130

CURRICULUM VITAE

In 2003, Marianne Luinstra decided to study pharmacy in Groningen. In 2009 she succesfully finalised this study. In january 2010, Marianne started working in the department of clinical pharmacy of the Martini Hospital. She worked at the laboratory departement and at the drug manufacturing departement. In 2013 she started with the 4 year specialisation to become a hospital pharmacist. In 2013, she also started with her PhD on inhalable levodopa at the Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmacy. Findings from this PhD were presented at various (inter)national conferences and published in multiple peer-reviewed journals. Marianne is currently working as a hospital pharmacist at the drug manufacturing unit of the Martini Hospital.

(10)

131

LIST OF PUBLICATIONS

Articles for this thesis

Luinstra M., Isufi V., de Jong L., et al. Learning from Parkinson’s patients : Usability of the cyclops

dry powder inhaler. International Journal of Pharmaceutics 567 (2019).

Luinstra M., Rutgers W., van Laar T. et al. Pharmacokinetics and tolerability of inhaled levodopa

from a new dry-powder inhaler in patients with Parkinson’s disease. Ther Adv Chronic Dis. 2019,

Vol 10 : 1-10.

Luinstra M., Grasmeijer F., Hagedoorn P. et al. A levodopa dry powder inhaler for the treatment

of Parkinson’s disease patients in off periods. European Journal of Pharmaceutics and

Biopharmaceutics (2015) 22 – 29.

Luinstra M., Rutgers AWF., Dijkstra H. et al. Can patients with Parkinson’s disease use dry powder

inhalers during off periods? PlosOne (june 2015).

Other

Dijkstra H., de Zee J., Reidinga AC., van Hulst., Luinstra M., Holman ND. Serum tobramycin

concentrations in ICU patients treated with SDD : a prospective study. Netherlands Journal of

Critical Care, Vol 26, no. 5, September 2018.

Vos H., Luinstra M., Pauw R. Survival of a formalin intoxication : a case report. Netherlands journal of critical care. May 2017.

Hummels H., Sebek L., Rutgers W., Harms P., Brinkman I., Luinstra M. Ziekte van Parkinson,

levodopa gebruik en het risico op melanoom. Nederlands Platform voor farmaceutisch onderzoek.

November 2016.

Jacobs MS., Luinstra M., et al. Ready-to-use parenteral amiodarone : A feasibility study towards a

long-term stable product formulation. European Journal of hospital pharmacy. April 2016.

Luinstra M., Van Amsterdam M., Moorlag R., Holman N. High systemic tobramycin concentrations

after selective decontamination of the digestive tract in a critically ill patient with septic shock and multiple organ failure. Neth J Crit Care, volume 23, No 5, November 2015.

Vogelzang JMJ., Luinstra M., Rutgers AWF. Effect of rectal levodopa administration : a case report. Case reports in neurology, 2015 ; 7 :209-212.

(11)

132

Luinstra M., Rutgers AWF. Praktische handvatten bij de behandeling van Parkinson.

Pharmaceutisch Weekblad, 7 februari 2014;149-6.

Luinstra M., Naunton, M., Peterson GM., Bereznicki L. (2010), PPI use in patients commenced

on clopidogrel: a retrospective cross-sectional evaluation. Journal of Clinical Pharmacy and

Therapeutics, 35: 213-217. Doi: 10.1111/j. 1365-2710.2009.01089.x.

Luinstra M., Naunton M., Peterson GM., Bereznicki L. Clopidogrel prescribing and concordance

with the pharmaceutical benefits scheme in hospital patients. Journal of Pharmacy Practice and

Research. Volume 39, No. 4, 2009.

Abstracts

Luinstra M. ‘Inhaleerbare levodopa bij de ziekte van Parkinson’. Symposium Parkinson vereniging.

9 april 2016. (mondelinge presentatie).

Luinstra M., Grasmeijer F., Hagedoorn, P., Frijlink, HW., de Boer, AH. A levodopa with l-leucine

inhalation powder for use in Parkinson’s disease. Drug Delivery to the Lungs 26th_{conference 2015,}

Edinburgh, Schotland,(poster).

Luinstra M., Rutgers, AWF., Dijkstra, H., Grasmeijer, F., Hagedoorn, P., Vogelzang, JMJ., Frijlink,

HWF., de Boer, AH. Inhalation manoeuvre performed by Parkinson’s patients during an off period. European Respiratory Society’s 25th_{International Congress Amsterdam 2015, (poster discussion).}

Luinstra M., Rutgers, AWF., Dijkstra, H., Grasmeijer, F., Hagedoorn, P., Vogelzang, JMJ., Frijlink,

HWF., de Boer, AH. The ability of Parkinson’s disease patients to use dry powder inhalers during

off periods. International congress of Parkinson’s disease and movement disorders and Parkinson’s

disease congress in San Diego USA, 2015 (poster).

Luinstra M., Grasmeijer F., Hagedoorn P., Frijlink HW., de Boer AH. A novel levodopa dry powder

inhaler for treatment of off periods in Parkinson’s disease patients, international congress of

Parkinson’s disease and movement disorders and Parkinson’s disease congress in San Diego, 2015 (poster).

Luinstra M. Development of a levodopa dry powder inhaler for use in Parkinson’s disease during

(12)

133

DANKWOORD

Na ruim zes jaar ‘ploeteren’ mag ik dan eindelijk (een deel van) de mensen die mij hebben bijgestaan tijdens dit intensieve en leerzame traject bedanken. Met enige regelmaat heb ik mij afgevraagd waar ik aan begonnen was, en of dergelijk patiënt onderzoek uitvoeren in een perifeer ziekenhuis wel haalbaar was. Terugkijkend kan ik concluderen dat het een weg met veel tegenslagen was, dat ik veel geleerd heb en dat ik stiekem ook heel blij ben dat het nu voorbij is.

Beste prof. dr. H.W. Frijlink (Erik). Een bbq in je achtertuin heeft uitgemond in dit promotietraject. Toen mijn onderzoekambities in de formuleringswereld ter sprake kwamen was je direct enthousiast (zoals eigenlijk altijd) en nadat ik mijn affiniteit met de neurologie benoemde kwam jij al snel met inhaleerbare levodopa op de proppen. Je stuurde mij op pad om een neuroloog te vinden die geïnteresseerd zou zijn in dergelijk onderzoek en dat was met het vinden Wijnand Rutgers al snel gepiept. We vormden een team en konden van start. Ik heb je leren kennen als iemand waarbij de sky niet de limit is. Mede daardoor was geen idee te gek en zijn we met dit onderzoek gekomen waar we nu zijn. Ontzettend bedankt daarvoor!

Beste prof. dr. T. van Laar (Teus). Een aantal jaren na de start van dit promotie onderzoek mochten we jou toevoegen aan het onderzoeksteam. Een ontzettende eer en aanvulling om een professor in de geavanceerde behandeling van de ziekte van Parkinson in het team te hebben. Met jou als toevoeging aan het team heb ik het volste vertrouwen in de onderzoeken die nog gaan komen. Bedankt voor alle input.

Dr. A.H. de Boer, beste Anne. Ik denk dat ik in mijn leven nog nooit iemand heb meegemaakt die na het pensioen nog zo gedreven aan het werk is. De laatste jaren van mijn promotietraject was je al met pensioen, maar je bent drukker dan ooit. Waar je bij je afscheid sprak over meer ‘leuke’ dingen doen dacht ik aan fietstochten, musea en foto’s maken, maar met jouw ontzettend brede interesse is natuurlijk alles leuk. Dus naast bovengenoemde activiteiten ben je erg druk met het bedrijven van de wetenschap en maken vele mensen, waaronder ik, nog even gebruik van je briljante brein. Heel erg bedankt voor je altijd creatieve inbreng. Ik zal je e-mailtjes met de openingszin ‘ik heb nog geen tijd gehad er uitgebreid naar te kijken maar hier alvast wat inbreng’ met daarop volgend een complete wetenschappelijk onderbouwde uiteenzetting van enkele (duizenden) woorden nooit vergeten.

(13)

134

Paul Hagedoorn, inhalatietechnoloog en mijn steun en toeverlaat bij de uitvoering van de patiënten studies. Wat heb ik geboft dat ik met jou mocht samenwerken. Je hebt mij de kneepjes van de (correcte) inhalatie manoeuvre bij gebracht. Ik heb je leren kennen als een ontzettend prettig en zeer behulpzaam persoon, met veel humor en met zeer veel praktijkervaring. Dankzij jouw goede contacten met Titia en Siebrig kon ik makkelijk ‘ binnenkomen’ op de longafdeling in het Martini ziekenhuis en werken we nu nog met veel plezier (en succes) met die afdeling samen. Ik denk daarnaast terug aan alle leuke uitstapjes, (de DDL, MAD en ERS) met jou (en kompanen). Ontzettend bedankt voor de samenwerking en je aanwezigheid op alle spannende studiedagen, waarop we de proefpersonen van de kinetiekstudie ontvingen.

Wijnand. Jij bent vanaf het allereerste begin betrokken bij dit promotietraject. Toen ik samen met Jan Reindert Moes bij je aanklopte met de vraag of je een samenwerking op het gebied van onderzoek in de richting van inhaleerbare levodopa zag zitten was je direct enthousiast. We kenden elkaar toen nog niet, maar vanaf dat moment hebben we intensief samengewerkt aan dit onderzoek. Menigmaal heb ik mij gerealiseerd dat ik ontzettend geboft heb dat jij op mijn pad bent gekomen. Tijdens het meelopen met je op de Parkinson poli, tijdens het ‘ rondje Parkinson’ en tijdens de vele afspraken mbt het onderzoek, elke keer weer werd duidelijk wat een prettig persoon je bent. Altijd vriendelijk en bereid met mij (en anderen) mee te denken, maar bovenal een geweldige patiëntgerichte dokter. De patiënten die meededen aan mijn studies spraken altijd vol lof over je en ook bij je recente afscheid werd duidelijk hoe goed je bent in de patiëntenzorg. Het is aan jouw goede relatie met de patiënten te danken dat de inclusie voor de studies goed verliep. Ik ben benieuwd wat je nu met al je vrije tijd gaat doen en vind het leuk dat je op de achtergrond betrokken wilt blijven bij het vervolgonderzoek.

Dan ‘de mensen’ van de longafdeling. Frouwke, Laura, Siebrig, Titia, Luc en Zwannette.

Frouwke en Laura, bedankt voor het uitvoeren van alle spirometrie onderzoeken, en ook bedankt voor de gezelligheid, het meedenken en het bijspijkeren van mijn kennis op dat gebied! Titia, bedankt voor het meedenken rondom de logistiek en het beschikbaar stellen van het personeel. Zwannette, bedankt voor het plannen en Luc, gelukkig heb je tot dusver alleen nog maar standby hoeven staan.

Beste leden van de beoordelingscommissie, Prof. dr. M. Schmidt, Prof. dr. J.M.A. van Gerven en Prof. dr. E.N. Van Roon. Hartelijk dank voor de tijd die gestoken is in de beoordeling van mijn proefschrift.

Jan Reindert Moes, de ‘Moesipedia’. Ook jij bent vanaf het begin bij dit onderzoek betrokken geweest en bent degene die de samenwerking met Erik Frijlink heeft aangewakkerd bij de betreffende bbq in de tuin van Erik. Je bent een ontzettend fijn (bijna alwetend) persoon met encyclopedische kennis die altijd bereid is mee te denken en zeer oplossingsgericht is. Speciaal voor mijn onderzoek heb jij een fabrikantenvergunning voor het maken van inhalatiepoeders

(14)

135

gerealiseerd. Daar ben ik je erg dankbaar voor. Daarnaast heb je altijd veel interesse getoond in mijn onderzoek. Voor mij wacht de uitdaging om in de periode na je pensioen het hoofd boven water te houden bij de unit bereidingen.

Tim Visser, hoofd van de RVE Farmacie. Beste Tim. Heel erg bedankt voor het vertrouwen en het bieden van de mogelijkheid dit traject te starten (en te voltooien). Ook de mogelijkheid tot het bezoeken van diverse congressen met betrekking tot dit onderzoek was nooit een probleem. Ik heb dit altijd erg gewaardeerd en zal mij vanaf nu weer (proberen) volledig op het werk in de apotheek te storten.

Floris Grasmeijer en Marcel Hoppentocht. Ik heb met jullie (en Paul en Imco) een aantal leuke uitstapjes gemaakt en jullie daardoor goed leren kennen. Wat zijn jullie twee ontzettend goede en oprechte heren die altijd bereid zijn mee te denken en te helpen. Beide hebben jullie veel kennis en beide zijn jullie op een andere manier bij mijn onderzoek betrokken geraakt. Ik vind het leuk dat juist jullie proberen het onderzoek met levodopa naar een nieuw (commerciëler) niveau te krijgen, zodat het hopelijk ooit echt beschikbaar komt voor patiënten. Hopelijk blijven we nog lang samenwerken.

En dan de voormalige masterstudenten farmacie, Rosanne Peters, Hilda Dijkstra, Anja Begeman en Valmira Isufi. Jullie hebben alle vier je masteronderzoek bij mij gedaan, en elk een bijdrage geleverd aan dit proefschrift. Ik heb ontzettend geboft met ‘mijn’ masterstudenten, omdat ze allemaal goed waren in wat ze deden J. Jullie hebben mij veel werk uit handen genomen en daarvoor ben ik jullie erg dankbaar.

Angela en Lara. Leuk dat jullie nu beide een onderzoek uitvoeren dat gerelateerd is aan/ een vervolg is van mijn promotie. Jullie zijn beide prettige, gedreven en betrouwbare personen dus ik zie in jullie waardige opvolgers.

Linda, bedankt voor alle leuke Parkinson gerelateerde uitstapjes. We hebben al veel van en met elkaar geleerd.

Hanneke, Leonie en Allard. Bedankt voor jullie hulp met betrekking tot het ontspannen. Er is meer dan werk en onderzoek. Ik heb goede herinneringen aan onze periodieke borrels bij ‘ De klikspaan’ en de vele liters speciaalbier die daar genuttigd zijn en kijk uit naar de volgende borrel. Harm, Charlotte, Jan en Piet. Jullie hebben als patiëntvertegenwoordigers belangrijke input geleverd aan de studieopzet van de door ons uitgevoerde onderzoeken. Van tevoren had ik mij niet gerealiseerd hoeveel nuttige inbreng de overleggen met jullie kon opleveren. Heel erg bedankt voor alle moeite en inzet vanuit jullie kant en ik hoop dat deze samenwerking met de Parkinson vereniging nog lang overeind blijft.

(15)

136

Daarnaast wil ik de Parkinson vereniging bedanken voor het beschikbaar stellen van subsidies voor het uitvoeren van twee van de genoemde studies.

Dan de allerbelangrijkste ‘spelers’ in dit promotietraject. Alle Parkinson patiënten die hebben deelgenomen aan mijn studies, ontzettend bedankt! Zonder jullie was dit proefschrift er niet geweest. Ik heb bijzonder veel van jullie geleerd, zowel over de ziekte, ziektebeleving als over hele andere onderwerpen.

Mijn paranimfen Maaike en Jolanda. Maaike, we gaan al vanaf het begin van de studie farmacie met elkaar om en hebben een aantal gedeelde hobby’s, waaronder fietsen en wijn drinken. Grappig dat we ook beide onderzoek zijn gaan doen. Ik heb het geluk gehad dat jij een aantal jaar voor liep op mij met dit traject en je mij dus van veel advies hebt kunnen voorzien, zowel op longgebied, op gebied van de opmaak van posters, het drukken van proefschriften als het indienen van artikelen. Naast de werkadviezen kijk ik met veel plezier terug op onze wijnavonden en fietsavonden, of de ‘eerst fietsen en dan wijn’ avonden. Ik vind het leuk dat we nog steeds zoveel contact hebben en dat jij aan mijn zijde staat deze dag.

Jolanda Vogelzang. Wij kennen elkaar vanuit het Martini ziekenhuis en wij hadden direct een klik. Ook wij hebben veel samen geborreld (ik lijk wel een fervent borrelaar in dit dankwoord). Tijdens je periode in het Martini ziekenhuis heb je mij nog bijgestaan bij 1 van de onderzoeken in dit proefschrift. Na je vertrek uit het Martini ziekenhuis hebben wij altijd contact gehouden en dit verloopt nog net zo gezellig als voorheen. Ik ben blij dat jij mijn paranimf bent.

Dan mijn (schoon) familie, Mama en Gerhard, Andrea en Danny, Eva en Dylan, Sjoukje en Gerard en Harmen en Claire. Bedankt voor jullie hulp in de drukke periode. Met name het afgelopen jaar was erg druk. Het bouwen van een huis, het ‘krijgen’ van een prachtige dochter en het afronden van een proefschrift binnen anderhalf jaar voelde als drie bevallingen kort achter elkaar. Zonder jullie hulp was dit niet gelukt (zonder gek te worden).

En dan mijn schatjes, Sebastian en Tamar. Het is gelukt, het proefschrift is af dus de pc kan uit. Ik kijk uit naar de toekomst en avonturen met jullie. En… ik heb eindelijk tijd om gras te maaien!

(16)

(17)

(18)

(19)

(20)

(21)

(22)

(23)