Glucocorticoid control of gene transcription in neural tissue Morsink, M.C.
27
0
0
Hele tekst
(2) $IBQUFS (FOFSBMJOUSPEVDUJPO.
(3) $IBQUFS. 065-*/& . . 4USFTT BMMPTUBTJTBOEBMMPTUBUJDMPBE .FEJBUPSTPGUIFTUSFTTSFTQPOTF (MVDPDPSUJDPJETBOEUIFIJQQPDBNQVT .PMFDVMBSNFDIBOJTNT (FOPNJDTBQQSPBDI 4DPQFPGUIFUIFTJT.
(4) 453&44 "--045"4*4"/%"--045"5*$-0"% 5IFXPSEATUSFTTJTDPNNPOMZVTFEUPEFTDSJCFUIFTUSBJOJOHGPSDFXIJDIUIFMJWJOHPSHBO JTN FYQFSJFODFT XIFO JU JT SFRVJSFE UP SFTQPOE UP B DFSUBJO DIBMMFOHF PG IPNFPTUBTJT 5IFTFDIBMMFOHFTBSFDBMMFEATUSFTTPSTBOEDBOCFUIFSFTVMUPGUISFBUFOJOHTJUVBUJPOT SBOHJOHGSPNCFJOHDIBTFECZBQSFEBUPS UPEFGFOEJOHBTDJFOUJmDUIFTJT 5IFCFIBWJPVSBMBOEQIZTJPMPHJDBMBEBQUBUJPOTUIBUUIFPSHBOJTNEJTQMBZTJOSFTQPOTF UPBTUSFTTPSBSFPGUFOSFGFSSFEUPBTABMMPTUBTJT AUIFBMMPTUBUJDSFTQPOTFPSAUIFTUSFTTSF TQPOTF "MMPTUBTJTMJUFSBMMZNFBOTANBJOUBJOJOHIPNFPTUBTJTUISPVHIBEBQUJWFDIBOHFT BOE IFMQT UIF PSHBOJTN UP DPQF XJUI UIF TUSFTTPS CZ FOIBODJOH FOFSHZ NPCJMJ[BUJPO JNNVOJUZ BUUFOUJPOBOEJOGPSNBUJPOTUPSBHFBOECZSFQSFTTJOHUFNQPSBSJMZVOOFDFTTBSZ QSPDFTTFT TVDI BT SFQSPEVDUJWF QIZTJPMPHZ BOE EJHFTUJPO )PXFWFS JG UIF TUSFTTPS JT OPU BQQSPQSJBUFMZ EFBMU XJUI BOE BT B DPOTFRVFODF UIF TUSFTT SFTQPOTF JT OPU TIVU PõQSPQFSMZ UIFTFJOJUJBMMZCFOFmDJBMFõFDUTPGBMMPTUBTJTDBOCFDPNFEBNBHJOHGPSUIF PSHBOJTN UIFSFCZUVSOJOHJOUPABMMPTUBUJDMPBE "MMPTUBUJDMPBEUIVTSFGFSTUPUIFOFHB UJWF FõFDUT PG B NBMGVODUJPOJOH TUSFTT SFTQPOTF 4JODF BMMPTUBTJT JT BCMF UP BõFDU NBOZ EJõFSFOU QIZTJPMPHJDBM QSPDFTTFT BMMPTUBUJD MPBE DBO CF BTTPDJBUFE XJUI B XJEF WBSJFUZ PGQBUIPMPHJDBMDPOEJUJPOT BNPOHXIJDIDBSEJPWBTDVMBSEJTFBTF NFUBCPMJDEJTFBTFBOE BõFDUJWFEJTPSEFSTBSFQSPNJOFOU 5XP NBKPS QMBZFST JO UIF TUSFTT SFTQPOTF BSF UIF IJQQPDBNQVT B CSBJO TUSVDUVSF JOWPMWFEJOMFBSOJOHBOENFNPSZGPSNBUJPO BOE HMVDPDPSUJDPJEIPSNPOFTTFDSFUFECZ UIFBESFOBMHMBOETJOSFTQPOTFUPBTUSFTTPS5IFJOUFSBDUJPOCFUXFFOUIFHMVDPDPSUJDPJE IPSNPOFT BOE UIF IJQQPDBNQVT JT JOWPMWFE JO UIF mOF UVOJOH PG UIF TUSFTT SFTQPOTF 5IFTUVEJFTEFTDSJCFEJOUIFDVSSFOUUIFTJTBSFGPDVTFEPOUIFNPMFDVMBSNFDIBOJTNWJB XIJDIHMVDPDPSUJDPJETBDVUFMZBõFDUUIFGVODUJPOPGOFVSPOTJOUIFIJQQPDBNQVT. .&%*"50340'5)&453&443&410/4& 4ZNQBUIPBESFOBMNFEVMMBSZTZTUFNBOEUIFIZQPUIBMBNJDQJUVJUBSZBESFOBMBYJT 5IF QFSDFQUJPO PG B TUSFTTPS JT UIF LFZ USJHHFS UIBU JOJUJBUFT UIF TUSFTT SFTQPOTF5IFSF BSF EJõFSFOU LJOET PG TUSFTTPST UIBU DBO BDUJWBUF EJõFSFOU CSBJO DJSDVJUT *O HFOFSBM TUSFTTPST DBO CF EJWJEFE JOUP QIZTJDBM BOE QTZDIPMPHJDBM TUSFTTPST 1IZTJDBM TUSFTTPST TVDIBTJOGFDUJPOTBOEQBJO BDUJWBUFBNJOFSHJDDFMMTJOUIFCSBJOTUFN 1TZDIPMPHJ DBMTUSFTTPSTBSFQSPDFTTFECZMJNCJDCSBJOBSFBT JODMVEJOHUIFBNZHEBMB IJQQPDBNQVT BOEQSFGSPOUBMDPSUFY 5IFTFMJNCJDCSBJOBSFBTNFEJBUFUIFDPHOJUJWFBOEFNPUJPOBM QSPDFTTJOH PG QTZDIPMPHJDBM TUSFTTPST UIFSFCZ BQQSBJTJOH UIF DIBMMFOHF BOE BTTFTTJOH JUTTUSFTTGVMOFTT #PUIUIFCSBJOTUFNBOEUIFMJNCJDCSBJOBSFBTDPNNVOJDBUFUP B EFFQ CSBJO TUSVDUVSF DBMMFE UIF IZQPUIBMBNVT XIJDI JOUFHSBUFT UIF TUSFTTPSTQFDJmD. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(5) $IBQUFS. JOGPSNBUJPO4VCTFRVFOUMZ UIFIZQPUIBMBNVTPSHBOJ[FTUIFCFIBWJPVSBMSFTQPOTFBOE DPNNVOJDBUFTUPUIFQFSJQIFSBMPSHBOTCZ BDUJWBUJOHUIFTZNQBUIFUJDOFSWPVTTZTUFN BOE BDUJWBUJOH B OFVSPFOEPDSJOF TJHOBMJOH DBTDBEF UIBU JT DBMMFE UIF IZQPUIBMBNJD QJUVJUBSZBESFOBM )1" BYJT 'JHVSF "DUJWBUJPO PG UIF TZNQBUIFUJD OFSWPVT TZTUFN UPHFUIFS XJUI UIF CFIBWJPVSBM BOE DPHOJUJWFSFTQPOTFT DPOTUJUVUFTUIFTPDBMMFEmSTUXBWFPGUIFTUSFTTSFTQPOTF 5IF TZNQBUIFUJDOFSWPVTTZTUFNTUJNVMBUFTUIFSFMFBTFPGBESFOBMJOGSPNUIFBESFOBMNFEVMMB JOUPUIFCMPPETUSFBNBOEUIFQIZTJPMPHJDBMFõFDUTPGUIFTZNQBUIFUJDOFSWPVTTZTUFN BOE BESFOBMJO EFWFMPQ BMNPTU JNNFEJBUFMZ JODSFBTJOH IFBSU SBUF BOE DBSEJBD PVUQVU Psychological stressor. brain. Limbic brain regions. Hypothalamus. CRH Physical stressor. Sympathetic nervous system. Pituitary. ACTH. Adrenal (medulla). Adrenal (cortex) kidney. kidney. Adrenalin. Glucocorticoids. Target tissues. 'JHVSF4JNQMJmFETDIFNFPGUIFTZNQBUIPBESFOBMNFEVMMBSZTZTUFNBOEUIFIZQPUIBMBNJDQJUVJUBSZBESFOBM )1" BYJTBTEFTDSJCFEJOUIF UFYU5IFSBQJESFTQPOEJOHTZNQBUIPBESFOBMNFEVMMBSZTZTUFNJTEJTQMBZFEPOUIFMFGUXIFSFBTUIFTMPXFSSFTQPOEJOH)1"BYJTJTEJTQMBZFE POUIFSJHIU*OUIFMBUUFSTZTUFN UIFIZQPUIBMBNVTBDUJWBUFTUIFQJUVJUBSZWJBTFDSFUJPOPGDPSUJDPUSPQJOSFMFBTJOHIPSNPOF $3) XIJDIJOUVSO TFDSFUFTBESFOPDPSUJDPUSPQIJDIPSNPOF "$5) JOUPUIFCMPPETUSFBN"$5)TUJNVMBUFTUIFBESFOBMDPSUFYUPSFMFBTFHMVDPDPSUJDPJETJOUPUIF CMPPETUSFBN .
(6) EJWFSUJOHCMPPEUPUIFTLFMFUBMNVTDMFT FMFWBUJOHCMPPEHMVDPTFMFWFMTBOETVQQSFTTJOH UIFSFQSPEVDUJWFBOEEJHFTUJWFTZTUFNT "TFDPOE EFMBZFE XBWFPGUIFTUSFTTSFTQPOTFJTSFTQPOTJCMFGPSNPEVMBUJOHBOEmOF UVOJOHUIFQIZTJPMPHJDBMDIBOHFTUIBUXFSFJOJUJBUFEJOUIFm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õFDUTPOUIFUBSHFUUJTTVFTXJUIJOUIFIPVS(MVDPDPSUJDPJETBMTPUBSHFUUIF)1"BYJTJUTFMG FYFSUJOHBOFHBUJWFGFFECBDLMPPQWJBUIFQJUVJUBSZBOEIZQPUIBMBNVT"EEJUJPOBMMZ UIFJO UFSBDUJPOCFUXFFOHMVDPDPSUJDPJETBOEMJNCJDCSBJOTUSVDUVSFTSFHVMBUFTUIFBDUJWJUZPGUIF )1"BYJTBTXFMM CVUJOEJSFDUMZCZNPEVMBUJOHUIFQSPDFTTJOHPGTUSFTTGVMJOGPSNBUJPO #BTFEPOUIFNPEVMBUJPOPGUIFJOJUJBMTUSFTTSFTQPOTFUIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPO UIFJSUBSHFUUJTTVFTDBOCFHSPVQFEJOUP QFSNJTTJWFFõFDUT JOXIJDICBTBMDPODFOUSB UJPOTPGHMVDPDPSUJDPJETBõFDUUIFXBZUIFJOJUJBMTUSFTTSFTQPOTFJTFYFDVUFE TUJNVMB UPSZFõFDUT JOXIJDITUSFTTPSJOEVDFEJODSFBTFEHMVDPDPSUJDPJEDPODFOUSBUJPOTFOIBODF UIFFõFDUTPGUIFJOJUJBMTUSFTTSFTQPOTF JOIJCJUPSZFõFDUT JOXIJDITUSFTTPSJOEVDFE JODSFBTFEHMVDPDPSUJDPJEDPODFOUSBUJPOTJOIJCJUUIFJOJUJBMTUSFTTSFTQPOTFBOE QSFQBSB UJWFFõFDUTJOXIJDIUIFSFTQPOTFUPBGPMMPXJOHTUSFTTPSJTNPEVMBUFE . 3FDFQUPSTGPSHMVDPDPSUJDPJET *OHFOFSBM UIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOUBSHFUUJTTVFTBSFNFEJBUFECZUIFHMVDPDPS UJDPJESFDFQUPS (3 XIJDIJTFYQSFTTFEUISPVHIPVUUIFCPEZ )PXFWFS JOUIFCSBJO BTXFMMBTJODFSUBJOPUIFSQFSJQIFSBMUJTTVFT TVDIBTUIFLJEOFZ BOBEEJUJPOBMSFDFQUPS UIFNJOFSBMPDPSUJDPJESFDFQUPS .3 JTBMTPJOWPMWFEJOSFMBZJOHUIFHMVDPDPSUJDPJETJHOBM 5IFEJTUSJCVUJPOUISPVHIPVUUIFCSBJOEJõFSTGPS.3BOE(3BOEQBSUJDVMBSJOMJNCJD CSBJO BSFBT TVDI BT UIF IJQQPDBNQVT UIF .3 JT IJHIMZ FYQSFTTFE $PNQBSFE UP UIF(3UIJTSFDFQUPSIBTBGPMEIJHIFSBö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nVFODF HFOF USBOTDSJQUJPO .BOZ PG UIF FõFDUT UIBU UIFTF SFDFQUPST. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(7) $IBQUFS. FYFSU UIFSFGPSF TFFN UP CF UIF SFTVMU PG DIBOHFT JO HFOF FYQSFTTJPO BOE TVCTFRVFOU DIBOHFTJOQSPUFJOMFWFMTPGUIFUBSHFUUJTTVFTBOEDFMMT5IFTQFDJm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õFSFOUIJQQPDBNQBMTVCSFHJPOTBSFJOUFSDPOOFDUFEXJUIFBDIPUIFSWJBUIFUSJTZOBQUJD DJSDVJU5IJTDJSDVJUTUBSUTXJUIUIFEFOUBUFHZSVTSFDFJWJOHBõFSFOUQSPKFDUJPOTGSPNUIF FOUPSIJOBMDPSUFYBOEQSPKFDUJOHNPTTZmCFSTUPUIF$"BOE$"SFHJPOT5IFTFSFHJPOT QSPKFDU4DIBõFSDPMMBUFSBMTUPUIF$"SFHJPO5IF$"SFHJPOQSPKFDUTFõFSFOUTPVUPG UIFIJQQPDBNQBMSFHJPOWJBUIFBMWFVT"EEJUJPOBMMZ BMTPPUIFSJOUFSOBMBOEFYUFSOBMBG GFSFOUTBOEFõFSFOUTIBWFCFFOSFQPSUFEJOUIFIJQQPDBNQVT5IFQZSBNJEBMBOEHSBOVMF DFMMTVTFHMVUBNBUFBTUIFJSNBKPSOFVSPUSBOTNJUUFSXIFSFBTUIFJOUFSOFVSPOTVTF("#" 0UIFS OFVSPUSBOTNJUUFST BSF QSFTFOU JO UIF IJQQPDBNQVT BT XFMM TJODF UIF OFVSPQJM JT FOSJDIFEXJUIOPSBESFOFSHJD TFSPUPOFSHJDBOEDIPMJOFSHJDBYPOUFSNJOBMT. CA1 alveus. CA2. DG mf. Sch CA3. Entorhinal cortex. 'JHVSF5IFIJQQPDBNQVT5IFVQQFSQBOFMEJTQMBZTBOBVUPSBEJPHSBNPGBXIPMFCSBJOTFDUJPOGSPNSBU5IFMPXFSQBOFMEJTQMBZTBTDIFNBUJD FOMBSHFNFOUPGUIFSJHIUIJQQPDBNQVTJOXIJDIUIFUSJTZOBQUJDDJSDVJU BTEFTDSJCFEJOUIFUFYU JTTIPXO.G NPTTZmCFST 4DI 4DIBõFS DPMMBUFSBMT .
(8) 8JUIJOUIFIJQQPDBNQVT UIFEJõFSFOUTVCSFHJPOTEJõFSFOUJBMMZFYQSFTT.3TBOE(3T 5IF.3JTFYQSFTTFEJOUIFFOUJSFDPSOVBNNPOJT $" BOEEFOUBUFHZSVTXIFSFBT(3 JTQSFEPNJOBOUMZFYQSFTTFEJO$" $"BOEEFOUBUFHZSVT *O$"(3JTFYQSFTTFEUP BNVDIMPXFSFYUFOU MFBEJOHUPBIJHIFSSBUJPPG.3WFSTVT(3JOUIJTSFHJPO"EEJUJPO BMMZ UIFSFBSFMBSHFEJõFSFODFTJOUIFHFOFSBMUSBOTDSJQUPNFTCFUXFFOUIFEJõFSFOUIJQ QPDBNQBMTVCSFHJPOT BOEUIFSFGPSFUIFBWBJMBCJMJUZPGDPBDUJWBUPSTBOEDPSFQSFTTPST USBOTSFQSFTTJPOQBSUOFSTBOEEPXOTUSFBNQBUIXBZTNBZCFEJõFSFOU%VFUPUIFTF EJõFSFODFTJO.3(3SBUJPTBOETVCSFHJPOTQFDJmDUSBOTDSJQUPNFT HMVDPDPSUJDPJETDBO EJTQMBZSFHJPOTQFDJmDFõFDUTPOIJQQPDBNQBMOFVSPOBMGVODUJPOJOH . (-6$0$035*$0*%4"/%5)&)*110$".164 (MVDPDPSUJDPJET BSF BCMF UP NPEVMBUF IJQQPDBNQBM OFVSPOBM QSPQFSUJFT UIFSFCZ JOnV FODJOHIJQQPDBNQBMCFIBWJPVSBMBOEOFVSPFOEPDSJOFPVUQVU 5IFFõFDUTHMVDPDPS UJDPJETFYFSUPOIJQQPDBNQBMOFVSPOBMGVODUJPODBOCFBDVUFPSDISPOJD EFQFOEJOHPO UIFFYQPTVSFUJNF"DVUFFYQPTVSFUPHMVDPDPSUJDPJETBõFDUTIJQQPDBNQBMOFVSPFYDJU BCJMJUZ TZOBQUJDQMBTUJDJUZBOENFUBCPMJTN XIFSFBTDISPOJDFYQPTVSFUPHMVDPDPSUJDPJET ESJWFT QMBTUJDJUZ UPXBSET OFVSPEFHFOFSBUJPO BOE TVQQSFTTFE OFVSPHFOFTJT 5IF TUVEJFTEFTDSJCFEJOUIFDVSSFOUUIFTJTGPDVTPOUIFNPMFDVMBSNFDIBOJTNTUIBUVOEFSMJF UIFBDVUFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOIJQQPDBNQBMOFVSPOBMGVODUJPOBOEJOUIFGPMMPX JOHTFDUJPOTUIFTFFõFDUTBSFEJTDVTTFE. /FVSPFYDJUBCJMJUZ 5IFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOIJQQPDBNQBMOFVSPFYDJUBCJMJUZIBWFCFFOXFMMTUVEJFE JOFYQMBOUIJQQPDBNQBMTMJDFT5IFTFTMJDFTBSFEJSFDUMZQSPEVDFEGSPNGSFTIMZEJTTFDUFE IJQQPDBNQJBOEDBOCFLFQUBMJWFJOBSUJmDJBMDFSFCSPTQJOBMnVJEGPSVQUPIPVST *O UIFTMJDFQSFQBSBUJPOOFVSPOBMDVSSFOUTDBOCFNFBTVSFEJOBMMUIFEJõFSFOUIJQQPDBNQBM TVCSFHJPOT5IFJOUFSBDUJPOCFUXFFOHMVDPDPSUJDPJETBOEOFVSPFYDJUBCJMJUZIBTFTQFDJBMMZ CFFOTUVEJFEJOUIF$"SFHJPO5IJTSFHJPOQSPKFDUTUPUIFTVCJDVMVN FOUIPSJOBMDPSUFY BOETFWFSBMTVCDPSUJDBMBSFBT *OHFOFSBM OFVSPFYDJUBCJMJUZJTEFUFSNJOFECZ WPMUBHFHBUFEJPODPOEVDUBODFTBOE UIFOFVSPOTBCJMJUZUPSFTQPOEUPOFVSPUSBOTNJUUFSTMJLFTFSPUPOJO HMVUBNBUF BDFUZMDIPMJOF BOEOPSBESFOBMJO#SJFnZ OFVSPOTmSFBDUJPOQPUFOUJBMTXIFOUIFNFNCSBOFJTEFQPMBSJ[FE BOEOFVSPFYDJUBCJMJUZDBOCFEFmOFEBTUIFOVNCFSPGBDUJPOQPUFOUJBMTUIFOFVSPOJTBCMF UPHFOFSBUFJOBDFSUBJOUJNFXJOEPX5IFBCJMJUZUPHFOFSBUFBDUJPOQPUFOUJBMT BOEUIVT OFVSPFYDJUBCJMJUZ DBOEFDSFBTFXIFO GPSJOTUBODF UIFDFMMTCFDPNFIZQFSQPMBSJ[FE 1BSUJDVMBSMZ -UZQF WPMUBHFHBUFE DBMDJVN DVSSFOUT BSF VOEFS UIF DPOUSPM PG HMVDP DPSUJDPJET 6OEFS CBTBM MFWFMT PG HMVDPDPSUJDPJET QSFEPNJOBOUMZ PDDVQZJOH .3T UIFTF. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(9) $IBQUFS. neuroexcitability. High. Low no receptor occupation. MR occupation. MR and GR occupation. GC levels. 'JHVSF5IFFõ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õFDU EFWFMPQTPWFSBUJNFQFSJPEPGIPVSTBGUFSJOJUJBM(3BDUJWBUJPOBOEJTDPSSFMBUFEXJUI BO JODSFBTF JO UIF USBOTDSJQUJPO SBUF PG DBMDJVN DIBOOFM TVCVOJUT : 2JO VOQVCMJTIFE PCTFSWBUJPO 0OUIFPUIFSIBOE EFQMFUJOHBMMFOEPHFOPVTHMVDPDPSUJDPJETCZSFNPWJOH UIF BESFOBMT BESFOBMFDUPNZ SFTVMUT JO JODSFBTFE DBMDJVN DVSSFOU BNQMJUVEFT BT XFMM )FODF UIFFõFDUPGHMVDPDPSUJDPJETPOWPMUBHFHBUFEDBMDJVNDVSSFOUBNQMJUVEFEJTQMBZT B6TIBQFEEPTFEFQFOEFOUSFTQPOTFJOXIJDI.3BOE(3QMBZEJõFSFOUSPMFT 5IF SFHVMBUJPO PG UIFTF DBMDJVN DVSSFOUT BõFDUT UIF BDUJWBUJPO PG TMPX DBMDJVN EFQFOEFOU QPUBTTJVNDVSSFOUT 5IFTFQPUBTTJVNDVSSFOUTIZQFSQPMBSJ[FOFVSPOTBGUFSEFQP MBSJ[BUJPO BOE UIJT BGUFSIZQFSQPMBSJ[BUJPO SFTVMUT JO EFDSFBTFE OFVSPFYDJUBCJMJUZ *O MJOF XJUIUIFHMVDPDPSUJDPJEFõFDUTPODBMDJVNDVSSFOUT BGUFSIZQFSQPMBSJ[BUJPOJTTNBMMVOEFS .3PDDVQBUJPO SFTVMUJOH JO IJHI OFVSPFYDJUBCJMJUZ BOE MBSHF XIFO (3 JT PDDVQJFE PS XIFOHMVDPDPSUJDPJETBSFSFNPWFE SFTVMUJOHJOMPXOFVSPFYDJUBCJMJUZ5IVTUIFFõFDUTPG HMVDPDPSUJDPJETPOOFVSPFYDJUBCJMJUZGPMMPXBSFWFSTF6TIBQFEEPTFEFQFOEFOUSFTQPOTF 'JHVSF BOETFFNUPCFEFQFOEFOUPOUSBOTDSJQUJPOBMDIBOHFT 0UIFSWPMUBHFHBUFEJPODIBOOFMDVSSFOUTBSFGBSMFTTBõFDUFECZHMVDPDPSUJDPJETXJUI POMZUIFJOXBSESFDUJGZJOHQPUBTTJVN2DVSSFOUTIPXJOHBDMFBS6TIBQFEEPTFEFQFO EFOU SFTQPOTF 5IJT DVSSFOU BMTP DPOUSJCVUFT UP UIF PWFSBMM SFWFSTF 6 TIBQFE EPTF EFQFOEFOUSFTQPOTFPGOFVSPFYDJUBCJMJUZ #FTJEF UIF FõFDUT PO JPO DVSSFOUT HMVDPDPSUJDPJET BMTP BõFDU UIF DFMMT SFTQPOTFT UP OFVSPUSBOTNJUUFST FTQFDJBMMZUIF(QSPUFJODPVQMFETFSPUPOJO"SFDFQUPSXIJDIIZQFS. .
(10) QPMBSJ[FTUIFDFMMNFNCSBOF 8IFOHMVDPDPSUJDPJETBSFSFNPWFE BESFOBMFDUPNZ PSXIFO(3TBSFBDUJWBUFECZBCSJFGIJHIDPODFOUSBUJPODPSUJDPTUFSPOFQVMTF TFSPUPOJO SFDFQUPS"NFEJBUFEIZQFSQPMBSJ[BUJPOJTIJHIXIFSFBTVOEFSCBTBMMFWFMTPGHMVDPDPS UJDPJET .3PDDVQBUJPO IZQFSQPMBSJ[BUJPOJTMPX.PEVMBUJPOPGUIFTFSPUPOJOSFDFQUPS " JOEVDFE IZQFSQPMBSJ[BUJPO DPOUSJCVUFT UP UIF PWFSBMM HMVDPDPSUJDPJE EFQFOEFOU SFWFSTF6TIBQFE OFVSPFYDJUBCJMJUZQBUUFSO5IFNFDIBOJTNTVOEFSMZJOHUIFFõFDUTPG HMVDPDPSUJDPJETPOTFSPUPOFSHJDUSBOTNJTTJPOBSFDVSSFOUMZVOLOPXOBMUIPVHIUIF.3 JOEVDFESFEVDUJPOPGUIFTFSPUPOJOSFTQPOTFJTEFQFOEFOUPOEFOPWPQSPUFJOTZOUIFTJT XIFSFBTUIF(3NFEJBUFEJOEVDUJPOEFWFMPQTJOBEFMBZFENBOOFS CPUIPG XIJDITVHHFTUBHFOPNJDNPEFPGBDUJPO. 4ZOBQUJDQMBTUJDJUZ 5IFDBQBDJUZPGTZOBQUJDUSBOTNJTTJPOUPCFNPEJmFEJTHFOFSBMMZSFGFSSFEUPBTTZOBQUJD QMBTUJDJUZ4ZOBQUJDQMBTUJDJUZDBOCFUIFSFTVMUPGUIFQBUUFSOPGTZOBQUJDBDUJWJUZXIJDI FJUIFSFOIBODFTPSBUUFOVBUFTTZOBQUJDUSBOTNJTTJPO-POHMBTUJOHGPSNTPGTZOBQUJDQMBT UJDJUZBSFCFMJFWFEUPVOEFSMJFMFBSOJOHBOENFNPSZGPSNBUJPO5XPGPSNTPGMPOHMBTUJOH TZOBQUJD QMBTUJDJUZ MPOHUFSN QPUFOUJBUJPO -51 BOE MPOHUFSN EFQSFTTJPO -5% IBWF CFFO UIPSPVHIMZ TUVEJFE JO UIF IJQQPDBNQVT FTQFDJBMMZ JO UIF TZOBQUJD DPOOFDUJPOT CFUXFFOUIF4DIBõFSDPMMBUFSBMTBOEUIFDFMMTPGUIF$" /PSNBMMZ MPXGSFRVFODZ TUJNVMBUJPOPGUIF4DIBõFSDPMMBUFSBMTSFTVMUTJONPEFSBUFFYDJUBUPSZQPTUTZOBQUJDQPUFO UJBMT &141T JOUIF$"DFMMT)PXFWFS XIFOUIF4DIBõFSDPMMBUFSBMTBSFTUJNVMBUFEXJUI IJHIGSFRVFODJFTPGTUJNVMJ UIFBNQMJUVEFTPGUIFTF&141TJODSFBTFBOESFNBJOJODSFBTFE VQPOTVCTFRVFOUTUJNVMBUJPO SFTVMUJOHJOBTUBUFPG-510OUIFPUIFSIBOE UIF&141BN QMJUVEFTEFDSFBTFXIFOUIF4DIBõ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õFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETBSFNFEJBUFEWJBIJQQPDBNQBMSFDFQUPST PSWJBSFDFQUPSTXIJDIBSFMPDBUFEJOCSBJOTUSVDUVSFTUIBUQSPKFDUUPUIFIJQQPDBNQVT TVDIBTUIFBNZHEBMB 5IFJOnVFODFPGUIFTFQSPKFDUJPOTXBTSFNPWFEJOBTUVEZ JO XIJDI UIF FYQMBOU IJQQPDBNQBM TMJDF QSFQBSBUJPO XBT VTFE 5IJT TUVEZ TIPXFE UIBUNJME QSJNFECVSTUTUJNVMBUJPOJOEVDFE-51JTIBNQFSFEIPVSTBGUFSBCSJFGIJHI DPODFOUSBUJPO DPSUJDPTUFSPOF QVMTF PDDVQZJOH (3T "EEJUJPOBMMZ JU XBT TIPXO UIBU JO UIFTBNFFYQFSJNFOUBMTFUUJOHBMTPBNPSFSPCVTU )[ TUJNVMBUJPOJOEVDFE-51JTSF. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(11) $IBQUFS. EVDFECZDPSUJDPTUFSPOF 5IFSFGPSF UIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPODFSUBJOUZQFTPG IJQQPDBNQBM-51BSFEJSFDUMZNFEJBUFEWJBIJQQPDBNQBM(3T.PSFTQFDJmDBMMZ UIJTTUVEZ SFWFBMFEUIBUNPEVMBUJPOPGIJQQPDBNQBM/.%"SFDFQUPSBDUJWJUZVOEFSMJFTUIF(3NF EJBUFESFEVDUJPOJO-51JOEVDFECZCPUIQSJNFECVSTUBOE)[TUJNVMBUJPOQSPUPDPMT 4JODFUIF(3NFEJBUFEFõFDUTEFWFMPQJOBEFMBZFENBOOFS DIBOHFTJOUSBOTDSJQUJPONBZ VOEFSMJFUIFTFFõFDUT)PXFWFS UIFSFJTFWJEFODFUIBU/.%"SFDFQUPSN3/"FYQSFTTJPO JTOPUDIBOHFEIPVSTBGUFS(3BDUJWBUJPO 5IJTDPVMEJOEJDBUFUIBUPUIFS DIBO OFMGVODUJPONPEJGZJOHQSPUFJOTNBZCFSFHVMBUFE*OBEEJUJPO UIFSFIBWFCFFOTUSPOH JOEJDBUJPOTUIBU".1"SFDFQUPSTVCVOJUUSBöDLJOHJTBõFDUFECZBDUJWBUFE(3TBOEUIJT NBZPDDVSGPS/.%"SFDFQUPSTBTXFMM 08JFHFSU VOQVCMJTIFEPCTFSWBUJPO . .FUBCPMJTN (MVDPDPSUJDPJET HPU UIFJS OBNF GSPN UIFJS QSPGPVOE FõFDUT PO HMVDPTF NFUBCPMJTN *OJUJBMMZ BGUFS UIF PSHBOJTN IBT FYQFSJFODFE B TUSFTTPS CMPPE HMVDPTF DPODFOUSBUJPOT SBQJEMZSJTFUPGBDJMJUBUFHMVDPTFUSBOTQPSUUPBOEVUJMJ[BUJPOJOUIFCSBJO5IJTJTNFEJBUFE CZUIFTZNQBUIFUJDOFSWPVTTZTUFNXIJDIBOUBHPOJ[FTUIFFõFDUTPGJOTVMJOPONVTDMF BOE BEJQPTF DFMMT UIFSFCZ SFEVDJOH UIF USBOTMPDBUJPO PG (-65 HMVDPTF USBOTQPSUFST SFTQPOTJCMFGPSHMVDPTFVQUBLF UPUIFDFMMNFNCSBOF "EEJUJPOBMMZ HMVUBNJOFSHJD JOOFSWBUJPOPGBTUSPDZUFTBUUIFCMPPECSBJOCBSSJFSTUJNVMBUFT(-65NFEJBUFEHMVDPTF VQUBLFJOUIFCSBJO %FMBZFETFDSFUJPOPGHMVDPDPSUJDPJETGVSUIFSJODSFBTFTCMPPEHMVDPTFDPODFOUSBUJPOT CZJOIJCJUJOHHMVDPTFVQUBLFBOEVUJMJ[BUJPOJOQFSJQIFSBMPSHBOT"MTPJOUIFCSBJOHMV DPDPSUJDPJETEJTQMBZJOIJCJUPSZFõFDUTPOHMVDPTFVUJMJ[BUJPO 5IJTNBZDPOTUJUVUFB OFHBUJWFGFFECBDLTZTUFNUPBEKVTUUIFFõFDUTPGUIFJOJUJBMTUSFTTSFTQPOTFPOOFVSPOBM HMVDPTFVUJMJ[BUJPO5IFFõFDUPGHMVDPDPSUJDPJETPOOFVSPOBMHMVDPTFVUJMJ[BUJPODBOCF UIFSFTVMUPGFJUIFSSFEVDFEHMVDPTFNFUBCPMJTNJOUIFDFMMTPSSFEVDFEHMVDPTFUSBOTQPSU JOUPUIFDFMMT 5IFMBUUFSJTTVQQPSUFECZUXPTUVEJFTJOXIJDIJUXBTTIPXOUIBUHMVDP DPSUJDPJETJOIJCJUHMVDPTFUSBOTQPSUJOFYWJWPDVMUVSFEIJQQPDBNQBMOFVSPOTBOEHMJBDFMMT JOBEFMBZFE IPVST NBOOFS 5XPHMVDPTFUSBOTQPSUFSTUIBUIBWFCFFOTUVEJFE JOUIJTDPOUFYUBSF(-65BOE(-65#PUIBSFFYQSFTTFEJOUIFQZSBNJEBMOFVSPOTBOE HSBOVMFOFVSPOTPGUIFIJQQPDBNQVT*OWJWPBQQMJDBUJPOPGBDVUFSFTUSBJOUTUSFTTEPFT OPUBõFDUUIFN3/"MFWFMTPGCPUIUSBOTQPSUFSTCVUEPFTJODSFBTFFOEPQMBTNJDSFUJDVMVN (-65BDDVNVMBUJPO 5IFGVODUJPOBMDPOTFRVFODFPGUIJTJODSFBTFE(-65BDDV NVMBUJPOPOOFVSPOBMHMVDPTFNFUBCPMJTNIPXFWFSIBTOPUCFFODMBSJmFEZFU5IFSFBSF JOEJDBUJPOTUIBUUIJTTUSFTTNFEJBUFEFõFDUPO(-65BDDVNVMBUJPOJOWJWPJTEFQFOEFOU POJOTVMJO)PXFWFS UIFNFDIBOJTNUIBUVOEFSMJFTUIFHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFEFõFDUTJO FYWJWPQSFQBSBUJPOTBTXFMMBTXIFUIFSUIFTFTQFDJmDHMVDPTFUSBOTQPSUFSTBSFJOWPMWFE JTDVSSFOUMZVOLOPXO. .
(12) .0-&$6-"3.&$)"/*4.4 5SBOTBDUJWBUJPOBOEUSBOTSFQSFTTJPO #BTBM USBOTDSJQUJPO PG HFOFT XIJDI JT NFEJBUFE CZ HFOFSBM USBOTDSJQUJPO GBDUPST BU UIF HFOF QSPNPUFST DBO CF NPEVMBUFE CZ TFRVFODFTQFDJmD USBOTDSJQUJPO GBDUPST TVDI BT "1 /'ǁ# $3&# BOE OVDMFBS SFDFQUPST 5IFTF TFRVFODFTQFDJmD USBOTDSJQUJPO GBDUPST CJOEUPTQFDJm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õFDUTPGUIFSFDFQUPSTPOUSBOTDSJQUJPO .3BOE(3BSFMPDBMJ[FEJOUIFDFMMDZUPQMBTNJOUIFBCTFODFPGMJHBOEBOEUSBOTMPDBUF UP UIF DFMM OVDMFVT VQPO CJOEJOH PG MJHBOE /VDMFBS BDDVNVMBUJPO TUVEJFT JO QSJNBSZ OFVSPOT BOE IJQQPDBNQBM TMJDFT IBWF JOEJDBUFE NBYJNBM OVDMFBS VQUBLF UP UBLF QMBDF JOCFUXFFOBOENJOVUFTBGUFSMJHBOEBDUJWBUJPO /VDMFBSMPDBMJ[FE.3TBOE (3T BSF BCMF UP NPEVMBUF HFOF USBOTDSJQUJPO JO UXP XBZT 'JHVSF 'JSTUMZ UIF SFDFQ cell cytoplasm. GR GRE. glucocorticoids. gene transcription or . translocation. nucleus TF TF site. gene transcription . signaling cascade. stimulatory signals. 'JHVSF.PMFDVMBSNFDIBOJTNTVOEFSMZJOHHMVDPDPSUJDPJEBDUJPOT*OUSBOTBDUJWBUJPO MJHBOEBDUJWBUFE(3TPS.3TCJOEUP(3&TBOEFOIBODF PSJOIJCJUHFOFUSBOTDSJQUJPO*OUSBOTSFQSFTTJPO MJHBOEBDUJWBUFE(3TPS.3TCJOEUPPUIFSBDUJWBUFEUSBOTDSJQUJPOGBDUPST 5'T UIFSFCZCMPDLJOH 5'NFEJBUFEUSBOTDSJQUJPO . $IBQUFS. $IBQUFS.
(13) $IBQUFS. UPSTDBOEJNFSJ[FUPGPSNIPNPEJNFSTBOECJOEUPHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFFMFNFOUT (3&T PO UIF %/" JO UIF QSPYJNJUZ PG HFOF QSPNPUFST 4VCTFRVFOUMZ UIF SFDFQUPST JOUFSBDU EJSFDUMZ PS JOEJSFDUMZ WJB SFDSVJUNFOU PG DPBDUJWBUPST PS DPSFQSFTTPST XJUI UIF CBTBMUSBOTDSJQUJPONBDIJOFSZ FOIBODJOHPSJOIJCJUJOHHFOFFYQSFTTJPOCZJODSFBTJOHPS EFDSFBTJOHUIFGSFRVFODZPGUSBOTDSJQUJPO 5IJTNPEFPGBDUJPOJTHFOFSBMMZDBMMFE USBOTBDUJWBUJPO BOE BMTP JODMVEFT USBOTDSJQUJPOBM SFQSFTTJPO WJB CJOEJOH PG SFDFQUPST UP OFHBUJWF (3&T O(3&T 4FDPOEMZ NPOPNFSJD SFDFQUPST DBO CJOE UP TFRVFODFTQFDJmD USBOTDSJQUJPO GBDUPST TVDI BT /'ǁ# "1 PS $3&# XIJDI IBWF CFFO BDUJWBUFE CZ PUIFS TJHOBMJOH DBTDBEFT UIFSFCZ JOIJCJUJOH UIFJS USBOTDSJQUJPOBM BDUJWJUZ *U JT HFOFSBMMZCFMJFWFEUIBUUIJTNPEFPGBDUJPO XIJDIJTDBMMFEUSBOTSFQSFTTJPO BDDPVOUTGPS NBOZPGUIFJOIJCJUPSZFõFDUTHMVDPDPSUJDPJETFYFSUPOTUSFTTJOEVDFEBDUJWBUJPOPGUIF JNNVOFTZTUFN "EEJUJPOBMMZ UIFSFBSFJOEJDBUJPOTUIBU.3BOE(3DBOGPSN(3& CJOEJOHIFUFSPEJNFSTXIJDINBZFOIBODFUIFEJWFSTJUZPGHMVDPDPSUJDPJEBDUJPOPOHFOF USBOTDSJQUJPO . 3FDFQUPSBOEUJTTVFTQFDJmDBDUJPOT -JHBOEBDUJWBUFE IJQQPDBNQBM .3T BOE (3T SFHVMBUF UIF USBOTDSJQUJPO PG EJTUJODU ZFU PWFSMBQQJOHTFUTPGHFOFT5IJTXBTTIPXOJOBMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHTUVEZ QFSGPSNFECZ%BUTPOFUBM JOXIJDIUIFNBKPSJUZPGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFT XBTSFHVMBUFEFJUIFSCZ.3PS(3BMPOFPSEJTQMBZFEBEJõFSFOUEJSFDUJPOJOUSBOTDSJQ UJPOBMSFTQPOTF4JODF.3TBOE(3TSFDPHOJ[FUIFTBNF(3&T UIFTFEJõFSFOUJBM USBOTDSJQUJPOBMFõFDUTNPTUMJLFMZDBOCFFYQMBJOFECZCJOEJOHPGEJõFSFOUDPBDUJWBUPST PSDPSFQSFTTPSTUPUIFSFDFQUPSTBOEPSEJõFSFODFTJOUSBOTSFQSFTTJWFDBQBDJUZCFUXFFO UIFSFDFQUPST 'VSUIFSNPSF UIFTBNFSFDFQUPSDBOBMTPFYFSUEJõFSFOUFõFDUTJOEJõFSFOUUJTTVFT'PS JOTUBODF UIF FYQSFTTJPO PG UIF $3) HFOF JT JOIJCJUFE CZ (3 JO UIF IZQPUIBMBNJD DFMMT XIFSFBTJUJTFOIBODFECZ(3JOPUIFSDFMMT XIJDINBZCFFYQMBJOFECZUIFBWBJMBCJM JUZPGEJõFSFOUDPBDUJWBUPSTDPSFQSFTTPST"EEJUJPOBMMZ JOBOVNCFSPGHFOFT UIF(3&T BSFPSHBOJ[FEJOUPHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFVOJUT (36T JOXIJDIUIF(3&TBSFnBOLFE CZ PUIFS BDDFTTPSZ USBOTDSJQUJPO GBDUPS CJOEJOH TJUFT 'PS HFOFT DPOUBJOJOH UIFTF (36TUIFUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFJTEFQFOEFOUPOCJOEJOHPGHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPS EJNFSTBOEBDDFTTPSZUSBOTDSJQUJPOGBDUPST4JODFFYQSFTTJPOPGBDDFTTPSZUSBOTDSJQUJPO GBDUPST DBO CF DFMM PS UJTTVFTQFDJmD (36T DBO SFTUSJDU UIF USBOTDSJQUJPOBM SFTQPOTF UP DFSUBJOUJTTVFTBOEDFMMT*OUIJTSFTQFDUJUJTJOUFSFTUJOHUPOPUFUIBUGPSBTVCTFUPGIFQBUJD HFOFTJOWPMWFEJOHMVDPOFPHFOFTJTJUIBTCFFOTIPXOUIBUXJUIJOUIFJS(36TUIFZTIBSF BOVNCFSPGCJOEJOHTJUFTGPSMJWFSFOSJDIFEUSBOTDSJQUJPOGBDUPST$BOE'PY" *OBEEJUJPO UIFSFQFSUPJSFPGBWBJMBCMFUSBOTSFQSFTTJPOQBSUOFSTGPSUIF.3TBOE(3TNBZ BMTP EJõFS CFUXFFO EJõFSFOU DFMMT BOE UJTTVFT SFTVMUJOH JO USBOTSFQSFTTJPO PG EJõFSFOU TFUTPGHFOFT5IVT UIFDFMMVMBSDPOUFYUDBOCFBOJNQPSUBOUGBDUPSJOEFUFSNJOJOHUIF. .
(14) FõFDUTPGBDUJWBUFEHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPST)PXFWFS UIFFYUFOUUPXIJDIUIJTDFMMVMBS DPOUFYUEFUFSNJOFTUIFHFOPNJDSFTQPOTFJTDVSSFOUMZVOLOPXO. (MVDPDPSUJDPJEUBSHFUHFOFT (MVDPDPSUJDPJETEJTQMBZEJõFSFOUJBMFõFDUTPOEJõFSFOUUJTTVFT UIFSFCZFYFSUJOHBQMFJP USPQJDNPEFPGBDUJPO5IJTJTBMTPSFnFDUFEJOUIFEJõFSFOUHFOFTLOPXOUPCFSFHVMBUFE CZHMVDPDPSUJDPJETUISPVHIPVUEJõFSFOUUJTTVFT*OUIFMJWFS HMVDPDPSUJDPJETJOEVDFUIF FYQSFTTJPOPGHFOFTJOWPMWFEJOHMVDPOFPHFOFTJT QIPTQIPFOPMQZSVWBUFDBSCPYZLJOBTF UIFVSFBDZDMF DBSCBNPZMQIPTQIBUFTZOUIFUBTF BOEBNJOPBDJEEFHSBEBUJPO UZSPTJOF BNJOPUSBOTGFSBTF CZCJOEJOHUP(3&TJUFT *O UIF BESFOBM NFEVMMB UIF QIFOZMFUIBOPMBNJOF /NFUIZMUSBOTGFSBTF 1/.5 HFOF XIJDIJTJOWPMWFEJOUIFTZOUIFTJTPGBESFOBMJO JTBMTPJOEVDFECZHMVDPDPSUJDPJETCJOEJOH UPB(3&TJUF "OPUIFSXFMMLOPXOUBSHFUJTUIFJNNVOFTZTUFN HMVDPDPSUJDPJETFYFSUBOUJJOnBNNB UPSZBOEBOUJQSPMJGFSBUJWFFõFDUTCZJOIJCJUJOHUIFFYQSFTTJPOPGDZUPLJOFTBOEBEIFTJPO NPMFDVMFTXIJDINPTUMJLFMZJTNFEJBUFEWJBUSBOTSFQSFTTJPOPGUIFUSBOTDSJQUJPOGBDUPS /'ǁ# *OUIFQJUVJUBSZ HMVDPDPSUJDPJETJOIJCJUUIFTZOUIFTJTPG"$5)CZJOIJCJUJOHUIFFYQSFT TJPOPGJUTQSFDVSTPSNPMFDVMFQSPPQJPNFMBOPDPSUJO 10.$ WJBCJOEJOHUPBOO(3&TJUF VQTUSFBNPGUIF10.$QSPNPUFS 'JOBMMZ JOUIFIJQQPDBNQBMMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHTUVEZQFSGPSNFECZ %BUTPOFUBM HFOFTJOWPMWFEJOTJHOBMUSBOTEVDUJPO QSPUFJOTZOUIFTJT QSPUFJOUSBöDL JOH QSPUFJOUVSOPWFSBOEDFMMVMBSNFUBCPMJTNXFSFGPVOEUPCFSFTQPOTJWFUPHMVDPDPSUJ DPJET JMMVTUSBUJOHUIFQMFJPUSPQJDFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOHFOFFYQSFTTJPO)PXFWFS XJUISFTQFDUUPUIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOIJQQPDBNQBMDFMMGVODUJPO DVSSFOUMZOP EJSFDUMJOLIBTCFFOFTUBCMJTIFEXJUIUIFHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTBOEUIFSFGPSF UIFFYBDUNPMFDVMBSNFDIBOJTNTVOEFSMZJOHUIFTFFõFDUTSFNBJOUPCFDMBSJmFE. 1SJNBSZBOEEPXOTUSFBNUSBOTDSJQUJPOBMFõFDUT "T QSFWJPVTMZ EJTDVTTFE HMVDPDPSUJDPJE SFDFQUPST EJSFDUMZ NPEVMBUF HFOF FYQSFTTJPO WJB USBOTBDUJWBUJPO BOE USBOTSFQSFTTJPO FYFSUJOH QSJNBSZ USBOTDSJQUJPOBM FõFDUT 4VC TFRVFOUMZ QSJNBSZ SFHVMBUFE HFOFT NBZ SFHVMBUF HFOF USBOTDSJQUJPO BT XFMM DBVTJOH TFDPOEBSZ USBOTDSJQUJPOBM FõFDUT XIJDI NBZ MFBE UP UFSUJBSZ BOE GVSUIFS EPXOTUSFBN HFOPNJD FõFDUT )FODF UIF QSJNBSZ HMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWF HFOFT TFSWF BT NBTUFS TXJUDIFTUIBUEFUFSNJOFUIFEPXOTUSFBNUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTGVSUIFSJOUJNF 'JH VSF "MUIPVHIQSJNBSZHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTIBWFCFFODIBSBDUFSJ[FETVDI BTTFWFSBMPGUIFHFOFTNFOUJPOFEJOUIFQSFWJPVTTFDUJPO JOGPSNBUJPOPOUIFEZOBNJDT PG HMVDPDPSUJDPJE SFDFQUPS NFEJBUFE QSJNBSZ BOE EPXOTUSFBN HFOPNJD SFTQPOTFT JO OFVSPOBMUJTTVFSFNBJOTTQBSTF. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(15) $IBQUFS activated GR. mRNA 1. Protein synthesis. protein 1. mRNA 2 etc.. gene 2. gene 1 (n)GRE. primary-responsive gene. TF site. downstream-responsive gene. 'JHVSF1SJNBSZBOEEPXOTUSFBNHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFT0OUIFMFGUTJEFBQSJNBSZ(3SFTQPOTJWFHFOF HFOF JTJOEVDFECZ CJOEJOHPGBDUJWBUFE(3UPB(3&VQTUSFBNPGUIFQSPNPUFSPGHFOF(FOFDPEFTGPSN3/"XIJDIBGUFSQSPUFJOTZOUIFTJTJTUSBOTMBUFEJOUP QSPUFJO5IJTQSPUFJOGVODUJPOTBTBUSBOTDSJQUJPOGBDUPS 5' BUB5'TJUFVQTUSFBNPGUIFQSPNPUFSPGHFOF JOEVDJOHJUTFYQSFTTJPO)FODF HFOFJTBEPXOTUSFBN(3SFTQPOTJWFHFOF. (&/0.*$4"1130"$) 'VODUJPOBMBOEDPNQBSBUJWFHFOPNJDT 1PXFSGVM MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH UFDIOPMPHJFT IBWF CFDPNF BWBJMBCMF JO SFDFOUZFBST BMMPXJOHFOUJSFUSBOTDSJQUPNFTUPCFSBQJEMZDIBSBDUFSJ[FEJOBRVBOUJUBUJWF NBOOFS DPMMFDUJWFMZLOPXOBTAHFOPNJDT(FOPNJDTBQQSPBDIFTIBWFDSFBUFEOFXQPT TJCJMJUJFTUPVOEFSTUBOEUIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOOFVSPOBMGVODUJPOJOH 8JUISFTQFDUUPUIFNPMFDVMBSNFDIBOJTNTUIBUVOEFSMJFUIFFõFDUTPGMJHBOEBDUJWBUFE HMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSTPOOFVSPOBMGVODUJPO UIFGVODUJPOBMHFOPNJDTBQQSPBDI 'JHVSF DPOTUJUVUFTBIJHIMZWBMVBCMFNFUIPEPMPHZ*OUIJTBQQSPBDIUIFFYQSFTTJPOMFWFMTPG TFWFSBM UIPVTBOET PG HFOFT BSF NFBTVSFE VTJOH MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH UFDIOJRVFT *O DPOUSBTU UP UIF DBOEJEBUF HFOF BQQSPBDI XIJDI JT B IZQPUIFTJTESJWFO SFTFBSDI TUSBUFHZ UIF GVODUJPOBM HFOPNJDT BQQSPBDI JT ESJWFO CZ UIF RVFTUJPO XIJDI HFOFTBSFSFHVMBUFE4VCTFRVFOUMZ UIFHFOFSBUFEHFOFFYQSFTTJPOQSPmMFTBSFTDBOOFE GPSSFTQPOTJWFHFOFQBUUFSOTUIBUBSFFYBNJOFEGPSUIFJSSPMFJOHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFE QIFOPUZQJDDIBOHFT 5IF FõFDUT PG HMVDPDPSUJDPJET PO UIF USBOTDSJQUPNF BSF EFQFOEFOU PO CPUI UIF DFMM UZQFBOEUIFBDUJWBUJPOTUBUVTPGUIFDFMMT JFUIFDFMMVMBSDPOUFYU5IFRVFTUJPOUPXIJDI FYUFOU UIF DFMMVMBS DPOUFYU EFUFSNJOFT UIF HMVDPDPSUJDPJEJOEVDFE HFOPNJD SFTQPOTF DBOCFEFBMUXJUICZBQQMZJOHUIFDPNQBSBUJWFHFOPNJDTBQQSPBDI6TJOHUIJTBQQSPBDI HMVDPDPSUJDPJENPEVMBUFE HFOF FYQSFTTJPO QSPmMFT JO EJõFSFOU DFMM UZQFT PS JO TJNJMBS DFMMT XIJDI BSF BDUJWBUFE CZ EJõFSFOU FOWJSPONFOUBM GBDUPST BSF DPNQBSFE XJUI FBDI PUIFS UIFSFCZFMVDJEBUJOHUIFEFHSFFPGPWFSMBQPGSFTQPOTJWFHFOFT4VCTFRVFOUMZ UIF OVNCFSPGHFOFTXJUIPWFSMBQQJOHFYQSFTTJPOQBUUFSOTCFUXFFOUIFTFEJõFSFOUDPOEJ UJPOTDBOCFVTFEBTBOFTUJNBUFPGUIFDPOUFYUTQFDJmDJUZPGUIFHFOPNJDSFTQPOTF *O BEEJUJPO MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH QSPWJEFT B QPXFSGVM UPPM UP HBJO NPSFJOTJHIUJOUPUIFEZOBNJDTPGUIFHFOPNJDSFTQPOTFTXJUISFTQFDUUPQSJNBSZBOE EPXOTUSFBN HMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWF HFOFT 5JNFEFQFOEFOU FYQSFTTJPO QSPmMFT PG. .
(16) $IBQUFS. $IBQUFS. glucocorticoids. hippocampus. effects on phenotype neuroexcitability, metabolism. glucocorticoids change gene expression. Question-driven research: which genes are regulated?. Test hypotheses: perform functional studies. Different model systems Select candidate genes: generate hypotheses. Gene expression profiling Lists of responsive genes. 'JHVSF0VUMJOFPGUIFGVODUJPOBMHFOPNJDTBQQSPBDI5IFEJõFSFOUTUFQTBSFFYQMBJOFEJOUIFUFYU. QSJNBSZSFTQPOTJWFHFOFTDBOCFHFOFSBUFEJOUIFQSFTFODFPGQSPUFJOTZOUIFTJTJOIJCJ UPSTXIJDICMPDLUIFEPXOTUSFBNBDUJPOTPGQSJNBSZSFTQPOTJWFHFOFT*OPSEFSUPEJT DSJNJOBUFCFUXFFOQSJNBSZBOEEPXOTUSFBNSFTQPOTJWFHFOFTUISPVHIPVUUJNF UIFTF QSPmMFTPGQSJNBSZSFTQPOTJWFHFOFTDBOCFDPNQBSFEXJUIUJNFEFQFOEFOUFYQSFTTJPO QSPmMFT HFOFSBUFE JO UIF BCTFODF PG QSPUFJO TZOUIFTJT CMPDLFST JO XIJDI CPUI QSJNBSZ BOEEPXOTUSFBNSFTQPOTJWFHFOFTBSFQSFTFOU*OUIJTXBZ WFSZTQFDJmDJOGPSNBUJPOPO UIFUFNQPSBMQBUUFSOTPGQSJNBSZBOEEPXOTUSFBNSFTQPOTJWFHFOFTDBOCFPCUBJOFE. .PEFMTZTUFNT %JõFSFOUNPEFMTZTUFNTUPTUVEZUIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOOFVSPOBMHFOFFYQSFT TJPOBSFBWBJMBCMF SBOHJOHGSPNJOWJWPBOJNBMNPEFMTUPFYWJWPCSBJOQSFQBSBUJPOTBOEJO WJUSPDMPOBMDFMMMJOFTXJUIOFVSPOBMQSPQFSUJFT 3FHBSEJOHUIFJOWJWPBOJNBMNPEFMT QIBSNBDPMPHJDBMNBOJQVMBUJPOPGHMVDPDPSUJDPJE DPODFOUSBUJPOTBJNFEBUTQFDJmDBMMZBDUJWBUJOH.3BOEPS(3DPOTUJUVUFTBWFSZQPXFS GVM BQQSPBDI UP BTTFTT .3 BOE (3SFTQPOTJWF HFOFT 'PS FYBNQMF NPSF UIBO .3 BOE(3SFTQPOTJWFHFOFTXFSFFMVDJEBUFEJOUIFSBUIJQQPDBNQVTCZDPNCJOJOHBESF. .
(17) $IBQUFS. OBMFDUPNZ OPSFDFQUPSPDDVQBUJPO XJUIUIFJNQMBOUBUJPOPGDPSUJDPTUFSPOFQFMMFUTPS DPSUJDPTUFSPOFJOKFDUJPOTGPSEJõFSFOUJBMPDDVQBUJPOPG.3BOE(3 *OUIJTSFTQFDU BENJOJTUSBUJPOPGBHPOJTUTBOEBOUBHPOJTUTGPSTQFDJmDBDUJWBUJPOBOECMPDLBEFPG.3PS (3DPVMECFPGNBKPSJOUFSFTUUPGVSUIFSEJTDSJNJOBUFCFUXFFOUIFUSBOTDSJQUJPOBMBDUJPOT NFEJBUFECZUIFUXPSFDFQUPST5IJTBQQSPBDIBMMPXTFYBNJOJOHUIFFõFDUTPGEJõFSFOU SBUJPT PG .3 BOE (3 BDUJWJUZ PO UIF OFVSPOBM USBOTDSJQUPNF UBLJOH JOUP BDDPVOU UIFJS TQFDJmD QIBSNBDPLJOFUJD BOE EZOBNJD QSPQFSUJFT "OPUIFS JOUFSFTUJOH JO WJWP QPTTJCJM JUZ UP FMVDJEBUF UIF FõFDUT PG (3 PO UIF IJQQPDBNQBM USBOTDSJQUPNF JT UIF VTF PG UIF USBOTHFOJD(3EJNFSJ[BUJPOEFGFDUJWFNPVTFMJOF *OUIJTNPVTFMJOF UIF(3DPOUBJOT BQPJOUNVUBUJPOXIJDIJNQBJST(3IPNPEJNFSJ[BUJPOBOE%/"CJOEJOH MFBWJOHUSBOT SFQSFTTJPOVOBõFDUFE*OFMFDUSPQIZTJPMPHJDBMTUVEJFTVTJOHUIFTFNJDFJUXBTGPVOEUIBU UIF HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFE FõFDUT PO DBMDJVN DVSSFOUT BOE TFSPUPOJOSFTQPOTFT BSF EFQFOEFOUPO(3IPNPEJNFSJ[BUJPOBOE%/"CJOEJOH 4JODFNBOZPGUIFHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEFõFDUTIBWFCFFOPCTFSWFEJOUIFFYWJWP FYQMBOU IJQQPDBNQBM TMJDF QSFQBSBUJPO UIFTF TMJDFT QSPWJEF BO JEFBM NPEFM TZTUFN GPS QSPmMJOHHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFT#ZVTJOHTMJDFT UIFDIBOHFTJOHFOFFYQSFT TJPODBOCFDPSSFMBUFEXJUIBMUFSFEIJQQPDBNQBMDFMMGVODUJPO)PXFWFS JOTQJUFPGUIF QSPHSFTTJOVOEFSTUBOEJOHDFMMVMBSBDUJPOTFYFSUFECZUIFTUFSPJET UIFQSFDJTFNPMFDVMBS NFDIBOJTN VOEFSMZJOH UIF FMFDUSPQIZTJPMPHJDBM FõFDUT TUJMM SFNBJOT MBSHFMZ VOLOPXO 'PSJOTUBODF UIF(3EFQFOEFOUJODSFBTFJO)5"SFDFQUPSNFEJBUFEIZQFSQPMBSJ[BUJPO EPFT OPU BQQFBS UP CF MJOLFE UP BO JODSFBTF JO FYQSFTTJPO PG )5"SFDFQUPS N3/"T 5IJTDPVMECFEVFUPUIFGBDUUIBUUIFDIBOHFTJON3/"MFWFMTQSFDFEFUIFFõFDUTPODFMM GVODUJPO)FODF BTTFTTJOHHFOFFYQSFTTJPODIBOHFTUISPVHIPVUBGVODUJPOBMMZSFMFWBOU UJNFJOUFSWBMJOIJQQPDBNQBMTMJDFTXPVMECFPGNBKPSJOUFSFTU 1SJNBSZDVMUVSFTPGOFVSPOTBOEDMPOBMDFMMMJOFTXJUIOFVSPOBMQSPQFSUJFTDPOTUJUVUF WFSZ JOUFSFTUJOH JO WJUSP NPEFM TZTUFNT XJUI SFTQFDU UP UIF BTTFTTNFOU PG DPOUFYU TQFDJmDJUZPGHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEDIBOHFTJOHFOFFYQSFTTJPOBOE QSJNBSZBOE EPXOTUSFBNUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFT5IFZQSPWJEFBOFBTZTVCTUSBUFGPSEJSFDUQIBSNB DPMPHJDBMNBOJQVMBUJPOBOETVCTFRVFOUUSBOTDSJQUPNFBOBMZTFT)PXFWFS TJODFQSJNBSZ DVMUVSFTCFTJEFTOFVSPOTBMTPDPOUBJOHMJBBOEFOEPUIFMJBMDFMMT UIFZBSFWFSZIFUFSPHF OFPVTBTDPNQBSFEUPDMPOBMDFMMMJOFT*OBEEJUJPO UIFQSFQBSBUJPOBOENBJOUFOBODFPG QSJNBSZDVMUVSFTJTBWFSZMBCPSJPVTUBTLXIJDIJTJOTIBSQDPOUSBTUXJUIUIFVTFPGDMPOBM DFMMMJOFT 4FWFSBMEJõFSFOUOFVSPOBMDFMMMJOFTBSFBWBJMBCMFXIJDIFYQSFTTHMVDPDPSUJDPJESFDFQ UPST (3T .JOFSBMPDPSUJDPJESFDFQUPS .3 FYQSFTTJOHDFMMMJOFTIPXFWFSBSFMFTTBWBJM BCMFBOEIFODFUSBOTGFDUJPOTPGOFVSPOBMDFMMMJOFTXJUI.3FYQSFTTJPOQMBTNJETDPVME QSFTFOUBOBMUFSOBUJWF *GOFVSPOBMDFMMMJOFTBSFVTFEGPSUSBOTDSJQUPNFBOBMZTFT JUTIPVMECFUBLFOJOUPBD DPVOUUIBUUIFZBSFEFSJWFEGSPNUVNPSTBOEUIBUUVNPSDFMMTJOHFOFSBMBSFHFOPNJDBMMZ. .
(18) VOTUBCMF EVF UP EFMFUJPOT JOTFSUJPOT BOE USBOTMPDBUJPOT *O UIJT SFTQFDU 1$ DFMMT BSF WFSZ TVJUBCMF GPS MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH TJODF BNPOH OFVSPOBM DFMM MJOFT UIFZBSFVOJRVFJOEJTQMBZJOHBIJHIMZTUBCMFLBSZPUZQF1$DFMMTBSFEJQMPJEBOEDPO UBJODISPNPTPNFT BVUPTPNFTQMVTBO9BOE:DISPNPTPNF XIFSFBT GPSFYBNQMF /*&OFVSPCMBTUPNBDFMMTDPOUBJODISPNPTPNFT JMMVTUSBUJOHUIFSFMBUJWFMZTUBCMF HFOPNJDDPOTUJUVUJPOPG1$DFMMT1$DFMMTFYQSFTTUIF(3FOEPHFOPVTMZBOEDBOCF EJõFSFOUJBUFEJOUPDBUFDIPMBNJOFSHJDOFVSPOMJLFDFMMTVTJOHOFSWFHSPXUIGBDUPS /(' 5IFZSFBDIBWFSZIJHIEFHSFFPGEJõFSFOUJBUJPOXJUIUIFHFOFSBUJPOPGMPOHOFV SJUFT UIFBQQFBSBODFPGFMFDUSJDBMFYDJUBCJMJUZBOEFYQSFTTJPOPGTPEJVN QPUBTTJVNBOE DBMDJVNDIBOOFMTBTXFMMBTNFNCSBOFSFDFQUPST JODMVEJOH(QSPUFJODPVQMFESFDFQUPST )FODF TJODFOFVSPOBM1$DFMMT BSFHFOPNJDBMMZWFSZTUBCMF BSFQIFOP UZQJDBMMZWFSZEJõFSFOUGSPNIJQQPDBNQBMOFVSPOTBOE FYQSFTTFOEPHFOPVT(3T UIFZ QSPWJEF B WFSZ TVJUBCMF TVCTUSBUF GPS UIF DPNQBSJTPO PG DPOUFYUTQFDJmD (3NFEJBUFE USBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFT5IFZDBOBMTPCFVTFEGPSBTTFTTJOHUIFEZOBNJDTPGQSJNBSZ BOEEPXOTUSFBNSFTQPOTJWFHFOFTJOBDPNQBSBUJWFHFOPNJDTBQQSPBDI. 5FDIOJRVFT 1SPmMJOHHFOFFYQSFTTJPOPOBMBSHFTDBMFDBOCFQFSGPSNFEJONVMUJQMFXBZT5XPPGUIF NPTUDPNNPOMZVTFEUFDIOJRVFTBSF4FSJBM"OBMZTJTPG(FOF&YQSFTTJPO 4"(& BOE %/"NJDSPBSSBZT*O4"(& USBOTDSJQUMFWFMTBSFRVBOUJmFECZTFRVFODJOHBOEDPVOUJOH OVDMFPUJEFMPOH4"(&UBHTEFSJWFEGSPNUIFVOUSBOTMBUFESFHJPOTPGUIFUSBOTDSJQUT*O QSJODJQMFUIFTF4"(&UBHTBSFMPOHFOPVHIUPVOJRVFMZJEFOUJGZUIFUSBOTDSJQUTPGPSJHJO 4VCTFRVFOUMZ UIFUBHTBSFMJHBUFEJOUPDPODBUBNFSTXIJDIDBOCFDMPOFEJOUPQMBTNJET #ZTFRVFODJOHUIFTFQMBTNJETBOEDPVOUJOHUIF4"(&UBHTBHFOFFYQSFTTJPOQSPmMFJT HFOFSBUFEGPSFBDIFYQFSJNFOUBMTBNQMF %/"NJDSPBSSBZTPOUIFPUIFSIBOEBSFNJDSPTDPQJDHMBTTTMJEFTPSDIJQTPOUPXIJDI BMBSHFOVNCFSPGQSPCFTBSFQSJOUFEPSTZOUIFTJ[FEJOTJUVJOBIJHIEFOTJUZ XJUIFBDI QSPCF DPSSFTQPOEJOH UP B QBSU PG B DFSUBJO USBOTDSJQU 'MVPSFTDFOUMZ MBCFMFE 3/" PCUBJOFE GSPN UIF FYQFSJNFOUBM TBNQMFT JT IZCSJEJ[FE UP UIF NJDSPBSSBZ SFTVMUJOH JO IZCSJEJ[BUJPOTJHOBMTGPSFBDIUSBOTDSJQU(FOFFYQSFTTJPOMFWFMTGPSFBDIFYQFSJNFOUBM TBNQMFBSFNFBTVSFECZRVBOUJGZJOHUIFTFIZCSJEJ[BUJPOTJHOBMT$VSSFOUMZ TFWFSBMLJOET PG %/" NJDSPBSSBZ TZTUFNT BSF BWBJMBCMF BOE UIFZ DBO EJõFS JO NVMUJQMF XBZT 'JSTUMZ UIF QSPCFT UIBU BSF QSJOUFE PO UIF BSSBZ DBO EJõFS JO MFOHUI 0SJHJOBMMZ %/" NJDSPBS SBZTXFSFTQPUUFEXJUIMPOHD%/"QSPCFT)PXFWFS DVSSFOUMZNBOZNJDSPBSSBZTZTUFNT VTFTIPSUFS NPSFTQFDJmDPMJHPOVDMFPUJEFQSPCFTXIJDISBOHFJOMFOHUIGSPNUP OVDMFPUJEFTUIBUBSFTZOUIFTJ[FEJOTJUVPOUIFBSSBZ4FDPOEMZ NJDSPBSSBZTZTUFNTDBO EJõFSJOUIFXBZIZCSJEJ[BUJPOPGUBSHFU3/"UPUIFBSSBZJTQFSGPSNFE*OTJOHMFUBSHFU IZCSJEJ[BUJPOT FYQFSJNFOUBM TBNQMFT BSF IZCSJEJ[FE UP TFQBSBUF BSSBZT *O EVBMUBSHFU. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(19) $IBQUFS. IZCSJEJ[BUJPOT UXPFYQFSJNFOUBMTBNQMFT JFUSFBUNFOUBOEDPOUSPM XIJDIBSFMBCFMFE XJUIUXPEJõFSFOUnVPSFTDFOUEZFTBSFIZCSJEJ[FEUPUIFTBNFBSSBZ " WFSZ XFMM LOPXO BOE XJEFMZ VTFE DPNNFSDJBM NJDSPBSSBZ TZTUFN JT UIF "õZNFUSJY (FOF$IJQTZTUFN 'JHVSF 5IJTTZTUFNPQFSBUFTXJUITJOHMFTBNQMFIZCSJEJ[BUJPOTBOE VTFTQSPCFTFUTUIBUSFQSFTFOUUIFUSBOTDSJQUT1FSUSBOTDSJQUUIFQSPCFTFUDPOTJTUTPG UPQSPCFQBJST FBDIPGXIJDIDPOUBJOTPOFOVDMFPUJEFTMPOHQFSGFDUNBUDI 1. BOE POF OVDMFPUJEFT MPOH NJTNBUDI .. PMJHP5IF MBUUFS JT EFTJHOFE UP NFBTVSF OPOTQFDJmD CJOEJOH BOE DSPTTIZCSJEJ[BUJPO CZ DIBOHJOH UIF NJEEMF CBTF PG UIF 1. PMJHP 4VCTFRVFOUMZ USBOTDSJQU BCVOEBODZ JT RVBOUJmFE CZ TVCUSBDUJOH UIF ..TJHOBM GSPNUIF1.TJHOBM"EEJUJPOBMMZ BTUBUJTUJDBMUFTU 8JMDPYPO4JHOFE3BOLT5FTU JTVTFE UP DBMDVMBUF XIFUIFS UIF 1.TJHOBM JT TJHOJmDBOUMZ IJHIFS UIBO UIF ..TJHOBM UIFSFCZ TVQQMZJOHBNFBTVSFGPSUIFSFMJBCJMJUZPGUSBOTDSJQUEFUFDUJPO *OPSEFSUPTFMFDUUIFQSPQFSHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHUFDIOJRVFTPNFDPOTJEFSBUJPOT DBO CF NBEF 'JSTUMZ JO UFSNT PG TFOTJUJWJUZ 4"(& BOE NJDSPBSSBZT TFFN UP QFSGPSN FRVBMMZXFMMJOCSBJOUJTTVFTJODFUIFSFJTBTUSPOHDPSSFMBUJPOCFUXFFOUIFEFUFDUBCJMJUZ PGUSBOTDSJQUTJOCPUINFUIPET 4FDPOEMZ 4"(&JTBMBCPSJPVTUJNFDPOTVNJOHQSP DFEVSFXIFSFBTNJDSPBSSBZQSPDFEVSFTJOHFOFSBMBSFFBTJFSBOEQFSGPSNFENVDIGBTUFS 'JOBMMZ TJODFPOMZUIFFYQSFTTJPOMFWFMTPGUIFHFOFTUIBUBSFQSFTFOUPOUIFNJDSPBSSBZ BSFNFBTVSFE VTJOHNJDSPBSSBZTIBTCFFOEFTDSJCFEBTGPMMPXJOHBADMPTFEHFOFFYQSFT TJPOQSPmMJOHTUSBUFHZ6TJOH4"(&POUIFPUIFSIBOEIBTCFFOEFTDSJCFEBTGPMMPXJOHBO APQFOHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHTUSBUFHZTJODFOPTFMFDUJPOPGHFOFTJTNBEFPOGPSFIBOE 5IFSFGPSF XIFOVTJOH4"(& OFXVOFYQFDUFEUSBOTDSJQUTNBZCFQSPmMFE *OIFSFOUUPVTJOHMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHUFDIOJRVFTGPSUSBOTDSJQUPNFT BOBMZTFTJTUIFHFOFSBUJPOPGGBMTFQPTJUJWFBOEGBMTFOFHBUJWFSFTVMUT$VSSFOUMZ EJõFSFOU TUBUJTUJDBMUPPMTBSFBWBJMBCMFGPSNJDSPBSSBZBOBMZTFTUIBUFTUJNBUFBOEDPOUSPMUIFOVN CFSPGGBMTFQPTJUJWFTHFOFSBUFEBOENJOJNJ[FUIFOVNCFSPGGBMTFOFHBUJWFT TVDIBT4JH OJm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õFSFODFTJOEJõFSFOUTVCSFHJPOTPGFOUJSFCSBJOTFDUJPOTUPCF BTTFTTFE#PUIUFDIOJRVFTUIFSFGPSFDPNQMFNFOUFBDIPUIFS. 'VODUJPOBMGPMMPXVQTUVEJFT "GUFS HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH IBT CFFO QFSGPSNFE DBOEJEBUF HFOFT DBO CF TFMFDUFE CBTFEPOUIFJSQVUBUJWFSPMFTJOUIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOOFVSPOBMGVODUJPO 'JH. .
(20) Experimental sample 1:. Experimental sample 2:. corticosterone treated slices. vehicle treated slices. $IBQUFS. $IBQUFS. Total RNA isolation mRNA amplification / labeling. labeled aRNA. labeled aRNA. Hybridization to individual GeneChips. GeneChip 2. GeneChip 1. Signal estimation & array normalization. GeneChip 1. GeneChip 2 CA1 M17. Microarray statistics corticosterone responsive genes. significance analysis of microarrays plot. Significant: 308 Median number of false positives: 46.6. Tail strength (%): 37 se (%): 2.5. SAM Plotsheet. False Discovery Rate (%): 15.13. 150. 100. Observed Score. 50. 0 -60. -40. -20. 0. 20. 40. 60. -50. -100 Expected Score. 'JHVSF"õZNFUSJY(FOF$IJQUFDIOPMPHZ5PUBM3/"JTJTPMBUFEGSPNUXPFYQFSJNFOUBMTBNQMFTDPSUJDPTUFSPOFBOEWFIJDMFUSFBUFEIJQQPDBNQBM TMJDFT'PSFBDITBNQMFUIFN3/"QPSUJPOJTBNQMJmFEBOEMBCFMFEXJUICJPUJO&BDIMBCFMFEBNQMJmFE3/" B3/" TBNQMFJTGSBHNFOUFEBOE TVCTFRVFOUMZIZCSJEJ[FEUPBOJOEJWJEVBM(FOF$IJQUIBUDPOUBJOTQSPCFTFUTGPSTFWFSBMUIPVTBOEUSBOTDSJQUT"GUFSIZCSJEJ[BUJPO UIF(FOF$IJQT BSFTDBOOFE SFTVMUJOHJOFYQSFTTJPOTJHOBMTGPSFWFSZQSPCFTFU4VCTFRVFOUOPSNBMJ[BUJPOBOETUBUJTUJDBMUFTUJOHJTQFSGPSNFE BTEFTDSJCFEJOUIF UFYU UPPCUBJOBMJTUPGEJõFSFOUJBMMZFYQSFTTFEHFOFT .
(21) $IBQUFS. VSF 5SBOTHFOJDPSLOPDLPVUBOJNBMTXIJDIPWFSFYQSFTTPSMBDLUIFHFOFPGJOUFSFTU SFTQFDUJWFMZ BSF WFSZ VTFGVM NPEFM TZTUFNT JO UIJT SFTQFDU )PXFWFS HFOFSBUJOH UIFTF BOJNBMTJTBWFSZUJNFDPOTVNJOHBOEMBCPSJPVTUBTL-BUFMZ BQQMJDBUJPOPGTJ3/"UFDIOPM PHZJOWJWPIBTFNFSHFEBTBOBMUFSOBUJWFUPPMUPWFSZMPDBMMZJOIJCJUUIFUSBOTDSJQUJPOPG B UBSHFU HFOF )PXFWFS UBSHFUJOH UIF SJHIU QPQVMBUJPO PG DFMMT BOE FTUBCMJTIJOH TVö DJFOUEPXOSFHVMBUJPOPGUIFUBSHFUHFOFTUJMMJTBUJNFDPOTVNJOHBOEMBCPSJPVTUBTLBOE UIFSFGPSFJOUFHSBUJOHUIJTBQQSPBDIJOUIFMBCPSBUPSZSFNBJOTEJöDVMU"TBOBMUFSOBUJWF DMPOBMDFMMMJOFTDBOCFVTFEUPTUVEZUIFGVODUJPOBMFõFDUTPGUSBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUJPO PGDBOEJEBUFHFOFT'PSJOTUBODF HFOFTDBOFBTJMZCFPWFSFYQSFTTFECZUSBOTGFDUJOHFY QSFTTJPOQMBTNJETPSJOIJCJUFECZBQQMZJOHTJ3/"UFDIOPMPHZ.BOZEJõFSFOUOFVSPOBM DFMMMJOFTBSFBWBJMBCMFBOEUIFDIPJDFXIJDIDFMMMJOFUPVTFXJMMQSFEPNJOBOUMZEFQFOE POUIFFOEPHFOPVTFYQSFTTJPOPGUIFHFOFTPGJOUFSFTUBOEUIFQSFTFODFPG B NBSLFST PGUIFDFMMVMBSQSPDFTTFTVOEFSJOWFTUJHBUJPO. 4$01&0'5)&5)&4*4 0CKFDUJWFT 5IFDFOUSBMUIFNFPGUIJTUIFTJTXBTUPEFUFSNJOFXIJDIUSBOTDSJQUJPOBMDIBOHFTVOEFSMJF UIFHMVDPDPSUJDPJEFõFDUTNFEJBUFECZ(3TPOIJQQPDBNQBMOFVSPOBMGVODUJPO5IFmSTU PCKFDUJWFUIFSFGPSFXBTUPVTFBGVODUJPOBMHFOPNJDTBQQSPBDIUPBTTFTTUIFUJNFDPVSTF PGUIF(3NFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTJOUIFIJQQPDBNQVTBOEUPJEFOUJGZDBOEJ EBUFHFOFTUIBUDPVMECFMJOLFEUPUIFDIBOHFTPCTFSWFEJOIJQQPDBNQBMDFMMGVODUJPO 5IFTFDPOEPCKFDUJWFXBTUPJOWFTUJHBUFUPXIJDIFYUFOUUIFHFOPNJDSFTQPOTFUPBDVUF MZBDUJWBUFE(3TJTDPOUFYUTQFDJmDCZVTJOHBDPNQBSBUJWFHFOPNJDTBQQSPBDIJOXIJDI UIFPWFSMBQJO(3NFEJBUFEHFOFFYQSFTTJPOCFUXFFOEJõFSFOUOFVSPOBMTVCTUSBUFT JF IJQQPDBNQBMTMJDFTBOEOFVSPOBM1$DFMMT XBTBTTFTTFE"EEJUJPOBMMZ UIF1$DFMMT XFSFVTFEUPHBJONPSFJOTJHIUJOUPUIFEZOBNJDTPGUIF(3NFEJBUFEHFOPNJDSFTQPOTF XJUISFHBSEUPQSJNBSZBOEEPXOTUSFBN(3SFTQPOTJWFHFOFTUISPVHIPVUUJNF 5IF UIJSE PCKFDUJWF XBT UP TFMFDU B DBOEJEBUF HFOF GSPN UIF PCUBJOFE IJQQPDBNQBM HFOF FYQSFTTJPO QSPmMF BOE UP UFTU UIF GVODUJPOBM DPOTFRVFODFT PG JUT SFHVMBUJPO CZ BDUJWBUFE(3T. &YQFSJNFOUBMBQQSPBDI *OPSEFSUPTUVEZUIF(3NFEJBUFEDIBOHFTJOUIFIJQQPDBNQBMHFOFFYQSFTTJPOUIFFY WJWP IJQQPDBNQBM TMJDF QSFQBSBUJPO XBT VTFE BOE (3JOEVDFE USBOTDSJQUJPOBM DIBOHFT XFSFQSPmMFEUISPVHIPVUBEFmOFEUJNFXJOEPX VTJOH"õZNFUSJY(FOF$IJQT$IBQUFS EFTDSJCFTUIFFYBDUFYQFSJNFOUBMTFUVQBOEPCUBJOFESFTVMUT'VSUIFSNPSF UPEFNPO TUSBUFUIFSFMJBCJMJUZPGUIFEBUBTFUPCUBJOFEJOUIFTMJDFNPEFM BTVCTFUPGHFOFTXBT. .
(22) TFMFDUFEGSPNUIFIJQQPDBNQBMTMJDFFYQSFTTJPOQSPmMFBOEWBMJEBUFEJOBOJOWJWPTFUUJOH VTJOHN3/"JOTJUVIZCSJEJ[BUJPOTUPQJOQPJOUUIFIJQQPDBNQBMTVCSFHJPOTJOXIJDIHFOF FYQSFTTJPODIBOHFTUPPLQMBDF DIBQUFS 5IFFYUFOUUPXIJDIUIFHFOPNJDSFTQPOTFUPBDVUFMZBDUJWBUFE(3TPWFSMBQTCFUXFFO EJõFSFOU OFVSPOBM TVCTUSBUFT XBT FMVDJEBUFE JO DIBQUFS CZ HFOFSBUJOH B UJNF DVSWF PG (3SFTQPOTJWF HFOFT JO OFVSPOBM DBUFDIPMBNJOFSHJD 1$ DFMMT VTJOH "õZNFUSJY (FOF$IJQT BOECZDPNQBSJOHUIJTFYQSFTTJPOQSPmMFXJUIUIFIJQQPDBNQBMTMJDFFYQSFT TJPOQSPmMF"EEJUJPOBMMZ UPHBJONPSFJOTJHIUJOUPUIFOBUVSFPGUIF(3NFEJBUFEUSBO TDSJQUJPOBMSFTQPOTF QSJNBSZBOEEPXOTUSFBNSFTQPOTJWFHFOFTXFSFBTTFTTFEJOUIFTF 1$DFMMTCZCMPDLJOHUSBOTMBUJPOXJUIUIFQSPUFJOTZOUIFTJTJOIJCJUPSDZDMPIFYJNJEF 5IFBJNPGDIBQUFSXBTUPQSPWJEFBTZTUFNBUJDSFWJFXPGUIFDVSSFOUmOEJOHTDPO DFSOJOHUIFMBSHFTDBMFHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEHFOPNJDSFTQPOTFJOOFVSBMUJTTVF 'VSUIFSNPSF -*.LJOBTFXBTTFMFDUFEGSPNUIFIJQQPDBNQBMFYQSFTTJPOQSPmMFBTB DBOEJEBUFHFOFUIBUNBZVOEFSMJF QBSUPG UIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOMPOHUFSN QPUFOUJBUJPO -51 JO UIF IJQQPDBNQVT WJB SFHVMBUJPO PG DZUPTLFMFUBM DPOmHVSBUJPOT )FODF BGVODUJPOBMTUVEZXBTQFSGPSNFEJODIBQUFSUPDPSSFMBUFJUTFYQSFTTJPOMFWFMTUP BDUJODZUPTLFMFUBMDPOmHVSBUJPOBMDIBOHFTJOBOJOWJUSPNPEFMTZTUFN JFOFVSBM/( DFMMT 'JOBMMZ JODIBQUFSBMMUIFDVSSFOUMZHFOFSBUFEFYQFSJNFOUBMEBUBBSFEJTDVTTFEJOB CSPBEFSDPOUFYU. . $IBQUFS. $IBQUFS.
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nVFODFTPOOFVSPFOEPDSJOFDPSUJDPUSP QJOSFMFBTJOHGBDUPSFYQSFTTJPOCZUIFWFOUSBMMBNJOBUFSNJOBMJT1SPD/BUM"DBE4DJ64" . . 1BMLPWJUT.*OUFSDPOOFDUJPOTCFUXFFOUIFOFVSPFOEPDSJOFIZQPUIBMBNVTBOEUIFDFOUSBMBVUP OPNJDTZTUFN(FPõSFZ)BSSJT.FNPSJBM-FDUVSF ,JUBLZVTIV +BQBO 0DUPCFS'SPOU/FVSPFO EPDSJOPM . . WBO1SBBH). EF,MPFU&3 WBO0T+4USFTT UIF#SBJOBOE%FQSFTTJPO $BNCSJEHF 6OJWFSTJUZ 1SFTT $BNCSJEHF. . EF,MPFU&3 +PFMT. )PMTCPFS'4USFTTBOEUIFCSBJOGSPNBEBQUBUJPOUPEJTFBTF/BU3FW/FVSPTDJ . . EF,MPFU&3 7SFVHEFOIJM& 0JU[M.4 +PFMT.#SBJODPSUJDPTUFSPJESFDFQUPSCBMBODFJOIFBMUIBOE EJTFBTF&OEPDS3FW . . +PFMT. 1V; 8JFHFSU0 0JU[M.4 ,SVHFST)+-FBSOJOHVOEFSTUSFTTIPXEPFTJUXPSL 5SFOET $PHO4DJ . . 4BQPMTLZ3. 3PNFSP-. .VODL"6)PXEPHMVDPDPSUJDPJETJOnVFODFTUSFTTSFTQPOTFT *OUFHSBU JOHQFSNJTTJWF TVQQSFTTJWF TUJNVMBUPSZ BOEQSFQBSBUJWFBDUJPOT&OEPDS3FW . . 4DIPOFWFME0+ (BFNFST*$ -BNFST8).FDIBOJTNTPGHMVDPDPSUJDPJETJHOBMMJOH#JPDIJN#JPQIZT "DUB . . 3FVM+. EF,MPFU&35XPSFDFQUPSTZTUFNTGPSDPSUJDPTUFSPOFJOSBUCSBJONJDSPEJTUSJCVUJPOBOE EJõFSFOUJBMPDDVQBUJPO&OEPDSJOPMPHZ . . #FBUP . 4BODIF[1BDIFDP " *OUFSBDUJPO PG TUFSPJE IPSNPOF SFDFQUPST XJUI UIF USBOTDSJQUJPO JOJUJBUJPODPNQMFY&OEPDS3FW . . $JNBEFWJMMB+. .JSBOEB3 -PQF[- "SJBT+-1BSUJBMVOJMBUFSBMJOBDUJWBUJPOPGUIFEPSTBMIJQQPDBN QVTJNQBJSTTQBUJBMNFNPSZJOUIF.8.#SBJO3FT$PHO#SBJO3FT . . -FVUHFC4 -FVUHFC+, .PTFS.# .PTFS&*1MBDFDFMMT TQBUJBMNBQTBOEUIFQPQVMBUJPODPEFGPS NFNPSZ$VSS0QJO/FVSPCJPM . .
(24) . 0,FFGF+ /BEFM-5IFIJQQPDBNQVTBTBDPHOJUJWFNBQ 0YGPSE 0YGPSE6OJWFSTJUZ1SFTT. . 7BO&FLFMFO+" +JBOH8 EF,MPFU&3 #PIO.$%JTUSJCVUJPOPGUIFNJOFSBMPDPSUJDPJEBOEUIFHMV DPDPSUJDPJESFDFQUPSN3/"TJOUIFSBUIJQQPDBNQVT+/FVSPTDJ3FT . . 1BTLJUUJ.& .D$SFBSZ#+ )FSNBO+14USFTTSFHVMBUJPOPGBESFOPDPSUJDPTUFSPJESFDFQUPSHFOFUSBO TDSJQUJPOBOEN3/"FYQSFTTJPOJOSBUIJQQPDBNQVTUJNFDPVSTFBOBMZTJT#SBJO3FT.PM#SBJO3FT . . %BUTPO/" .FJKFS- 4UFFOCFSHFO1+ .PSTJOL.$ WBOEFS-4 .FJKFS0$ EF,MPFU&3&YQSFTTJPO QSPmMJOHJOMBTFSNJDSPEJTTFDUFEIJQQPDBNQBMTVCSFHJPOTJOSBUCSBJOSFWFBMTMBSHFTVCSFHJPOTQF DJmDEJõFSFODFTJOFYQSFTTJPO&VS+/FVSPTDJ . . WBO EFS -4 -BDIJ[F 4# 4DIPVUFO 5( 7SFVHEFOIJM & EF ,MPFU &3 .FJKFS 0$ /FVSPBOBUPNJDBM EJTUSJCVUJPOBOEDPMPDBMJTBUJPOPGOVDMFBSSFDFQUPSDPSFQSFTTPS /$P3 BOETJMFODJOHNFEJBUPSPG SFUJOPJEBOEUIZSPJESFDFQUPST 4.35 JOSBUCSBJO#SBJO3FT . . (PVME& .D&XFO#4/FVSPOBMCJSUIBOEEFBUI$VSS0QJO/FVSPCJPM . . .BHBSJOPT". .D&XFO#44USFTTJOEVDFEBUSPQIZPGBQJDBMEFOESJUFTPGIJQQPDBNQBM$"DOFV SPOTJOWPMWFNFOUPGHMVDPDPSUJDPJETFDSFUJPOBOEFYDJUBUPSZBNJOPBDJESFDFQUPST/FVSPTDJFODF . . 8BUBOBCF: (PVME& .D&XFO#44USFTTJOEVDFTBUSPQIZPGBQJDBMEFOESJUFTPGIJQQPDBNQBM$" QZSBNJEBMOFVSPOT#SBJO3FT . . #MJU[FS3 -PNCSPTP1+(FOFUJDTPGDIJMEIPPEEJTPSEFST-***-FBSOJOHBOENFNPSZ QBSUJOEVD UJPOPGMPOHUFSNQPUFOUJBUJPO+"N"DBE$IJME"EPMFTD1TZDIJBUSZ . . ,OPXMFT8%/PSNBMBOBUPNZBOEOFVSPQIZTJPMPHZPGUIFIJQQPDBNQBMGPSNBUJPO+$MJO/FVSP QIZTJPM . . ,BSTU) 8BENBO8+ +PFMT.$PSUJDPTUFSPJESFDFQUPSEFQFOEFOUNPEVMBUJPOPGDBMDJVNDVSSFOUT JOSBUIJQQPDBNQBM$"OFVSPOT#SBJO3FT . . +PFMT.$PSUJDPTUFSPJEBDUJPOTJOUIFIJQQPDBNQVT+/FVSPFOEPDSJOPM . . 4UPSN+'1PUBTTJVNDVSSFOUTJOIJQQPDBNQBMQZSBNJEBMDFMMT1SPH#SBJO3FT . . +PFMT. EF,MPFU&3.JOFSBMPDPSUJDPJESFDFQUPSNFEJBUFEDIBOHFTJONFNCSBOFQSPQFSUJFTPGSBU $"QZSBNJEBMOFVSPOTJOWJUSP1SPD/BUM"DBE4DJ64" . . +PFMT.$PSUJDPTUFSPJEFõFDUTJOUIFCSBJO6TIBQFJU5SFOET1IBSNBDPM4DJ. . ,BSTU) 8BENBO8+ +PFMT.-POHUFSNDPOUSPMCZDPSUJDPTUFSPJETPGUIFJOXBSESFDUJm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m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õFDUT PG TUSFTT VQPO (-65 HMVDPTF USBOTQPSUFS FYQSFTTJPO BOE USBöDLJOH JO UIF EJBCFUJD SBU IJQQPDBNQVT#SBJO3FT . . %F,MPFU3 8BMMBDI( .D&XFO#4%JõFSFODFTJODPSUJDPTUFSPOFBOEEFYBNFUIBTPOFCJOEJOHUP SBUCSBJOBOEQJUVJUBSZ&OEPDSJOPMPHZ . . /JTIJ. 0HBXB) *UP5 .BUTVEB,* ,BXBUB.%ZOBNJDDIBOHFTJOTVCDFMMVMBSMPDBMJ[BUJPOPGNJO FSBMPDPSUJDPJESFDFQUPSJOMJWJOHDFMMTJODPNQBSJTPOXJUIHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSVTJOHEVBMDPMPS MBCFMJOHXJUIHSFFOnVPSFTDFOUQSPUFJOTQFDUSBMWBSJBOUT.PM&OEPDSJOPM . . ;JMMJBDVT + 8SJHIU "1 $BSMTUFEU%VLF + (VTUBGTTPO +" 4USVDUVSBM EFUFSNJOBOUT PG %/"CJOEJOH TQFDJmDJUZCZTUFSPJESFDFQUPST.PM&OEPDSJOPM . . %SPVJO+ 4VO:- $IBNCFSMBOE. (BVUIJFS: %F-FBO" /FNFS. 4DINJEU5+/PWFMHMVDPDPSUJ DPJESFDFQUPSDPNQMFYXJUI%/"FMFNFOUPGUIFIPSNPOFSFQSFTTFE10.$HFOF&.#0+ . . (VBSEJPMB%JB[). ,PMJOTLF+4 (BUFT-) 4FBTIPMU["'/FHBUJWFHMVDPSUJDPJESFHVMBUJPOPGDZDMJD BEFOPTJOF NPOPQIPTQIBUFTUJNVMBUFE DPSUJDPUSPQJOSFMFBTJOH IPSNPOFSFQPSUFS FYQSFT TJPOJO"U5DFMMT.PM&OEPDSJOPM . .
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nVPSFTDFODFSFTPOBODF FOFSHZUSBOTGFS+/FVSPTDJ . . %BUTPO/" FUBM*EFOUJmDBUJPOPGDPSUJDPTUFSPJESFTQPOTJWFHFOFTJOSBUIJQQPDBNQVTVTJOHTFSJBM BOBMZTJTPGHFOFFYQSFTTJPO&VSPQFBO+PVSOBMPG/FVSPTDJFODF . . "SSJ[B+- 8FJOCFSHFS$ $FSFMMJ( (MBTFS5. )BOEFMJO#- )PVTNBO%& &WBOT3.$MPOJOHPGIV NBONJOFSBMPDPSUJDPJESFDFQUPSDPNQMFNFOUBSZ%/"TUSVDUVSBMBOEGVODUJPOBMLJOTIJQXJUIUIF HMVDPDPSUJDPJESFDFQUPS4DJFODF . . "SSJ[B+- 4JNFSMZ3# 4XBOTPO-8 &WBOT3.5IFOFVSPOBMNJOFSBMPDPSUJDPJESFDFQUPSBTBNFEJB UPSPGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTF/FVSPO . . .FJKFS0$ WBOEFS-4 -BDIJ[F4 4UFFOCFSHFO1+ EF,MPFU&34UFSPJESFDFQUPSDPSFHVMBUPSEJWFS TJUZXIBUDBOJUNFBOGPSUIFTUSFTTFECSBJO /FVSPTDJFODF. . .BMLPTLJ 41 %PSJO 3* $PNQPTJUF HMVDPDPSUJDPJE SFHVMBUJPO BU B GVODUJPOBMMZ EFmOFE OFHBUJWF HMVDPDPSUJDPJESFTQPOTFFMFNFOUPGUIFIVNBODPSUJDPUSPQJOSFMFBTJOHIPSNPOFHFOF.PM&OEP DSJOPM . . 4VHJZBNB5 4DPUU %, 8BOH +$ (SBOOFS %, 4USVDUVSBM SFRVJSFNFOUT PG UIF HMVDPDPSUJDPJE BOE SFUJOPJDBDJESFTQPOTFVOJUTJOUIFQIPTQIPFOPMQZSVWBUFDBSCPYZLJOBTFHFOFQSPNPUFS.PM&O EPDSJOPM . . "MNBXJ8: "CPV+BPVEF.. -J9$5SBOTDSJQUJPOBMBOEQPTUUSBOTDSJQUJPOBMNFDIBOJTNTPGHMV DPDPSUJDPJEBOUJQSPMJGFSBUJWFFõFDUT)FNBUPM0ODPM . . (BTT1 3FJDIBSEU). 4USFLBMPWB5 )FOO' 5SPODIF'.JDFXJUIUBSHFUFENVUBUJPOTPGHMVDPDPSUJ DPJEBOENJOFSBMPDPSUJDPJESFDFQUPSTNPEFMTGPSEFQSFTTJPOBOEBOYJFUZ 1IZTJPM#FIBW . . (SFFOF-" 5JTDIMFS"4&TUBCMJTINFOUPGBOPSBESFOFSHJDDMPOBMMJOFPGSBUBESFOBMQIFPDISPNPDZ UPNBDFMMTXIJDISFTQPOEUPOFSWFHSPXUIGBDUPS1SPD/BUM"DBE4DJ64" . . "OHFMBTUSP+. ,MJNBTDIFXTLJ- 5BOH4 7JUPMP07 8FJTTNBO5" %POMJO-5 4IFMBOTLJ.- (SFFOF -"*EFOUJmDBUJPOPGEJWFSTFOFSWFHSPXUIGBDUPSSFHVMBUFEHFOFTCZTFSJBMBOBMZTJTPGHFOFFYQSFT TJPO 4"(& QSPmMJOH1SPD/BUM"DBE4DJ64" . . #BOLFS( (PTMJO,$VMUVSJOHOFSWFDFMMT#BOLFS (BOE(PTMJO , 5IF.*51SFTT. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(27) $IBQUFS. . 4IBGFS5+ "UDIJTPO8%5SBOTNJUUFS JPODIBOOFMBOESFDFQUPSQSPQFSUJFTPGQIFPDISPNPDZUPNB 1$ DFMMTBNPEFMGPSOFVSPUPYJDPMPHJDBMTUVEJFT/FVSPUPYJDPMPHZ . . 7FMDVMFTDV7& ;IBOH- 7PHFMTUFJO# ,JO[MFS,84FSJBMBOBMZTJTPGHFOFFYQSFTTJPO4DJFODF . . -PDLIBSU%+ %POH) #ZSOF.$ 'PMMFUUJF.5 (BMMP.7 $IFF.4 .JUUNBOO. 8BOH$ ,PCBZBTIJ . )PSUPO) #SPXO&-&YQSFTTJPONPOJUPSJOHCZIZCSJEJ[BUJPOUPIJHIEFOTJUZPMJHPOVDMFPUJEF BSSBZT/BU#JPUFDIOPM . . &WBOT4+ %BUTPO/" FUBM&WBMVBUJPOPG"õZNFUSJY(FOF$IJQTFOTJUJWJUZJOSBUIJQQPDBNQBMUJTTVF VTJOH4"(&BOBMZTJT&VSPQFBO+PVSOBMPG/FVSPTDJFODF . . 5VTIFS7( 5JCTIJSBOJ3 $IV(4JHOJmDBODFBOBMZTJTPGNJDSPBSSBZTBQQMJFEUPUIFJPOJ[JOHSBEJB UJPOSFTQPOTF1SPD/BUM"DBE4DJ64" . .
(28)
GERELATEERDE DOCUMENTEN
The base equation to transform beta coefficient of reproductive period and birth interval to unstandardize coefficient could be obtain from TFR model.. It should be remember
JQQPDBNQBM OFVSPUSBOTNJTTJPO JT JOnVFODFE CZ HMVDPDPSUJDPJET 'PS FYBNQMF IJHIDPODFOUSBUJPOTPGHMVDPDPSUJDPJETTFDSFUFEEVSJOHTUSFTTJODSFBTFUIFOFVSPOTSF
"#453"$5 5IFBJNPGUIFDVSSFOUTUVEZXBT UPFYBNJOFUIFPWFSMBQJOUIFQBUUFSOPG3NFEJ BUFE USBOTDSJQUJPOBM SFTQPOTFT CFUXFFO EJõFSFOU OFVSPOBM TVCTUSBUFT BOE UP BTTFTT UIF OBUVSF PG
HSPXUIGBDUPS /' UIFSFCZHFOFSBUJOHMPOHOFVSJUFT EFWFMPQJOHFMFDUSJDBMFYDJUBCJMJUZ BOEFYQSFTTJOHTPEJVN QPUBTTJVNBOEDBMDJVNDIBOOFMTBTXFMMBTNFNCSBOFSFDFQUPST TVDIBTQSPUFJODPVQMFESFDFQUPST
5IFFõFDUTPGD".1POOFVSJUPHFOFTJTJO/DFMMTBSFCFMJFWFEUPPDDVSWJB1," NFEJBUFE QIPTQIPSZMBUJPO PG D".1 SFTQPOTF FMFNFOU CJOEJOH QSPUFJO JF $3&#
1SJNBSZEPXOTUSFBN3SFTQPOTJWFHFOFTBOEUSBOTDSJQUJPOGBDUPSCJOEJOHTJUFT
EPXOSFHVMBUFEHFOFTIPVSBGUFS3BDUJWBUJPOUPCPUIVQBOEEPXOSFHVMBUFEHFOFT IPVST BGUFSXBSET 'VSUIFSNPSF CZ SFQFBUJOH UIF FYQFSJNFOU JO UIF QSFTFODF PG
5FO TMPUUF XJM JL NJKO MJFWF WSJFOEJO &NNFMJOF CFEBOLFO WPPS IBBS OPPJU
