Glucocorticoid control of gene transcription in neural tissue Morsink, M.C.
41
0
0
Hele tekst
(2) $IBQUFS (MVDPDPSUJDPJEDPOUSPMPGHFOFUSBOTDSJQUJPO JOOFVSBMUJTTVFNFUIPEPMPHJDBMBOE GVODUJPOBMJNQMJDBUJPOT. .PSTJOL.$ %F,MPFU&3 +PÑMT. %BUTPO/" . %JWJTJPOPG.FEJDBM1IBSNBDPMPHZ -FJEFO"NTUFSEBN$FOUFSGPS%SVH3FTFBSDI-FJEFO. 6OJWFSTJUZ.FEJDBM$FOUFS 5IF/FUIFSMBOET $FOUFSGPS/FVSP4DJFODF 4XBNNFSEBN*OTUJUVUF GPS-JGF4DJFODFT 6OJWFSTJUZPG"NTUFSEBN "NTUFSEBN 5IF/FUIFSMBOET .BOVTDSJQUJOQSFQBSBUJPO.
(3) $IBQUFS. "#453"$5 (MVDPDPSUJDPJE IPSNPOFT XIJDI BSF SFMFBTFE CZ )1"BYJT BDUJWBUJPO JO SFTQPOTF UP TUSFTT NBZFYFSUNPEVMBUPSZFõFDUTPOOFVSBMGVODUJPOJOBEFMBZFEHFOPNJDGBTIJPO 5IF UXP SFDFQUPS UZQFT UIBU DBO CJOE HMVDPDPSUJDPJET UIF NJOFSBMPDPSUJDPJE SFDFQUPS .3 BOE UIF HMVDPDPSUJDPJE SFDFQUPS (3 BSF MJHBOEJOEVDJCMF USBOTDSJQUJPO GBDUPST 5IFSFGPSF DIBOHFT JO HFOF FYQSFTTJPO NPTU MJLFMZ VOEFSMJF HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFE HFOPNJDFõFDUTPOOFVSPFYDJUBCJMJUZ TZOBQUJDQMBTUJDJUZBOEFOFSHZNFUBCPMJTN*OUIF QBTUZFBSTMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHIBTFWPMWFEBTBQPXFSGVMUPPMUPBTTFTT HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFE USBOTDSJQUJPOBM DIBOHFT XJUIJO UIF CSBJO DPOUSJCVUJOH UP UIF HFOFSBUJPOPGOFXIZQPUIFTFTPOUIFNPMFDVMBSNFDIBOJTNVOEFSMZJOHHMVDPDPSUJDPJE NFEJBUFEFõFDUT5IFBQQMJDBUJPOPGTFWFSBMHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHUFDIOJRVFTJOEJG GFSFOUCJPMPHJDBMNPEFMTZTUFNTIBTMFEUPJOUFSFTUJOHmOEJOHTXJUISFHBSEUPSFDFQUPS TQFDJmDJUZ EZOBNJDTBOEDPOUFYUTQFDJmDJUZPGHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBM SFHVMBUJPO5IFTFmOEJOHTIBWFSFWFBMFEUIFFOPSNPVTEJWFSTJUZJOHMVDPDPSUJDPJENFEJ BUFE USBOTDSJQUJPOBM SFTQPOTFT BTTJHOFE UP WBSJPVT GVODUJPOBM HFOF DMBTTFT "U QSFTFOU UIFGPDVTJTTIJGUJOHUPXBSETFYQFSJNFOUBMBOEUFDIOJDBMSFmOFNFOUUPPWFSDPNFTPNF PGUIFMJNJUBUJPOTXIJDIBSFDVSSFOUMZFODPVOUFSFEJOHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHPGEJT DSFUFCSBJOSFHJPOT 5IJTSFWJFXBJNTUPQSPWJEFBOPWFSWJFXPGUIFSFTVMUTUIBUXFSFPCUBJOFEVTJOHEJG GFSFOU HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH UFDIOJRVFT JO WBSJPVT CJPMPHJDBM NPEFM TZTUFNT GPS BTTFTTJOHHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOJOOFVSPOBMUJTTVF"EEJUJPOBMMZ GVUVSF QSPTQFDUTDPODFSOJOHUIFFYQFSJNFOUBMBOEUFDIOJDBMSFmOFNFOUJOQBSUJDVMBSJOSFMBUJPO UPFYQSFTTJPOQSPmMJOHJOCSBJOBSFEJTDVTTFE. .
(4) $IBQUFS. (MVDPDPSUJDPJEIPSNPOFT XIJDIBSFSFMFBTFECZUIFBESFOBMTJOSFTQPOTFUPTUSFTT NBZ FYFSU NPEVMBUPSZ FõFDUT PO NBOZ EJõFSFOU PSHBOT BOE UJTTVFT JO B EFMBZFE HFOPNJD GBTIJPO 8IJMF BDUJPOT PG HMVDPDPSUJDPJET JO UIF MJWFS BOE JNNVOF TZTUFN IBWF CFFO TUVEJFE UP B NVDI HSFBUFS FYUFOU IFSF XF GPDVT PO UIF OFVSBM USBOTDSJQUJPOBM FõFDUT PG HMVDPDPSUJDPJET 4P GBS TUVEJFT BEESFTTJOH UIF OFVSBM FõFDUT IBWF CFFO TQBSTF BOE GSPNUIFGFXMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHTUVEJFTUIBUXFSFQFSGPSNFEJOCSBJO UIFWJFXIBTFNFSHFEUIBUNFBTVSJOHHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFEUSBOTDSJQUJPOBMDIBOHFTJO OFVSBMUJTTVFJTDPNQMJDBUFECZTFWFSBMGBDUPST5IFTFJODMVEFUIFTNBMMHMVDPDPSUJDPJE JOEVDFE USBOTDSJQUJPOBM FõFDUT UIF DFMMVMBS IFUFSPHFOFJUZ UIBU FYJTUT JO CSBJO BOE UIF MBSHFUSBOTDSJQUPNFTXIJDIBSFQSFTFOUJOOFVSBMDFMMT 5IFDVSSFOUSFWJFXBJNTUPQSPWJEFBOPWFSWJFXPGUIFSFTVMUTUIBUXFSFPCUBJOFEBT TFTTJOHBDVUFHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTJOOFVSBMUJTTVFVTJOH EJõFSFOUMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHUFDIOJRVFTBOECJPMPHJDBMNPEFMTZTUFNT 'VSUIFSNPSF TFWFSBM OFX TUSBUFHJFT BSF QSFTFOUFE XIJDI DBO CF BQQMJFE UP PWFSDPNF UIFDVSSFOUQSPCMFNTBOEUPGVSUIFSJOWFTUJHBUFHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBM FõFDUTJOCSBJO *OTFDUJPO BTIPSUPWFSWJFXPGHMVDPDPSUJDPJET UIFJSFõFDUTBOEUIFVOEFSMZJOHNP MFDVMBSNFDIBOJTNTBSFHJWFO*OTFDUJPO UXPPGUIFNPSFDPNNPOMZVTFEUFDIOJRVFT GPSMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHJOOFVSPOBMUJTTVF JF4"(&BOE%/"NJDSPBS SBZT BSFEFTDSJCFE5IFDVSSFOUMZPCUBJOFEmOEJOHTVTJOHUIJTBQQSPBDIXJUISFHBSEUP SFDFQUPS TQFDJmDJUZ TFDUJPO EZOBNJDT TFDUJPO BOE DPOUFYUTQFDJmDJUZ TFDUJPO PGHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUJPOBTXFMMBTUIFGVODUJPOBMJNQMJ DBUJPOT PG HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFE USBOTDSJQUJPOBM SFHVMBUJPO TFDUJPO JT EJTDVTTFE *TTVFT DPODFSOJOH UFDIOJDBM SFmOFNFOU BSF BEESFTTFE JO TFDUJPO BOE m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
(5) $IBQUFS. GFFECBDLPOUIF)1"BYJTJUTFMGWJBUIFQJUVJUBSZ IZQPUIBMBNVTBOEIJQQPDBNQVT TIVUUJOHEPXOUIFTUSFTTJOEVDFE)1"BYJTSFTQPOTF .BOZ EJõFSFOU PSHBOT BOE UJTTVFT BSF BõFDUFE CZ HMVDPDPSUJDPJET BOE TPNF PG UIF FõFDUT HMVDPDPSUJDPJET FYFSU JODMVEF JODSFBTJOH CMPPE HMVDPTF DPODFOUSBUJPOT IFODF UIFJS OBNF TUJNVMBUJPO PG MVOH EFWFMPQNFOU BOE JOIJCJUJPO PG UIF JNNVOF TZTUFN 'VSUIFSNPSF HMVDPDPSUJDPJETBSFBCMFUPQBTTUIFCMPPECSBJOCBSSJFSBOEBõFDUWBSJPVT CSBJOGVODUJPOTTVDIBTDPHOJUJPO CFIBWJPVSBOENPPE 5IFIJQQPDBNQVT B CSBJO TUSVDUVSFJOWPMWFEJOMFBSOJOH NFNPSZGPSNBUJPOBOE)1"BYJTDPOUSPM JTPOFPGUIFLFZ CSBJO TUSVDUVSFT BõFDUFE CZ HMVDPDPSUJDPJET 4FWFSBM BTQFDUT PG IJQQPDBNQBM GVODUJPO TVDIBTOFVSPUSBOTNJTTJPOBOENFUBCPMJTN BSFBõFDUFECZHMVDPDPSUJDPJET'PSJOTUBODF JOUIFIJQQPDBNQVTJODSFBTFEDPODFOUSBUJPOTPGHMVDPDPSUJDPJETJOIJCJUƹSFDFQUPSNF EJBUFEFõFDUT JNQBJSMPOHUFSNQPUFOUJBUJPO -51 FOIBODFDBMDJVNJOnVYBOEJODSFBTF UIFOFVSPOTSFTQPOTFTUPTFSPUPOJO 4JODFHMVDPDPSUJDPJETBõFDUNBOZEJõFSFOUPSHBOTBOEUJTTVFT DISPOJDPWFSFYQPTVSF IBTCFFOBTTPDJBUFEXJUIBXJEFWBSJFUZPGQBUIPMPHJDBMDPOEJUJPOT$PSSFMBUJPOTCFUXFFO DISPOJDBMMZFMFWBUFEMFWFMTPGHMVDPDPSUJDPJETBOEDBSEJPWBTDVMBSEJTFBTF NFUBCPMJDEJT FBTF BOE JNNVOJUZSFMBUFE EJTPSEFST IBWF CFFO TIPXO UP FYJTU .PSFPWFS IJHI DPODFOUSBUJPOTPGHMVDPDPSUJDPJETNPTUMJLFMZFYFSUQBUIPMPHJDBMFõFDUTPOCSBJOGVODUJPO BT XFMM 'PS JOTUBODF UIFSF JT B DMFBS BTTPDJBUJPO CFUXFFO BõFDUJWF EJTPSEFST BOE IJHI DPODFOUSBUJPOTPGHMVDPDPSUJDPJET TJODFPGUIFQBUJFOUTTVõFSJOHGSPNEFQSFTTJPO IBWFIZQFSDPSUJTPMJTN BOEQBUJFOUTXJUI$VTIJOHTEJTFBTF JOXIJDIHMVDPDPSUJDPJE MFWFMTBSFIJHIEVFUPQJUVJUBSZPSBESFOBMUVNPST PGUFOEJTQMBZEFQSFTTJPOBTXFMM (MVDPDPSUJDPJESFDFQUPST. .BOZPGUIFHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFEFõFDUTPOUBSHFUUJTTVFTBSFNFEJBUFEWJBUIFHMV DPDPSUJDPJESFDFQUPS (3 XIJDIJTFYQSFTTFEUISPVHIPVUUIFFOUJSFCPEZ )PXFWFS JO CSBJO UIFSF JT B TFDPOE SFDFQUPS GPS HMVDPDPSUJDPJET UIF NJOFSBMPDPSUJDPJE SFDFQUPS .3 XJUIBNVDINPSFSFTUSJDUFEFYQSFTTJPO XIJDICJOETHMVDPDPSUJDPJETXJUIBGPME IJHIFSBöOJUZUIBO(3 SFTVMUJOHJOQSFEPNJOBOU.3PDDVQBUJPOVOEFSCBTBMHMVDPDPSUJ DPJEDPODFOUSBUJPOTBOEBEEJUJPOBM(3PDDVQBUJPOXIFOHMVDPDPSUJDPJEDPODFOUSBUJPOT SJTF #PUISFDFQUPSTCFMPOHUPUIFGBNJMZPGMJHBOEJOEVDJCMFUSBOTDSJQUJPOGBDUPSTBOE DBONPEVMBUFHFOFUSBOTDSJQUJPOJOUIFDFMMOVDMFVT 5IFSFGPSF NBOZPGUIFFõFDUT UIBUHMVDPDPSUJDPJETFYFSUBSFUIFSFTVMUPGDIBOHFTJOHFOFFYQSFTTJPO .3IBTBNVDINPSFSFTUSJDUFEFYQSFTTJPOUIBO(38IJMF(3JTVCJRVJUPVTMZFYQSFTTFE UISPVHIPVUUIFCPEZ .3FYQSFTTJPOJTSFTUSJDUFEUPTQFDJmDUJTTVFTJODMVEJOHUIFLJEOFZ BOEMJNCJDCSBJOSFHJPOTTVDIBTUIFIJQQPDBNQVT "MTPXJUIJOUIFIJQQPDBNQVT EJõFSFOU SBUJPT PG .3 (3 FYJTU JO EJõFSFOU IJQQPDBNQBM TVCSFHJPOT $" BOE EFOUBUFHZSVT BOETJODFUIFZBSFUSBOTDSJQUJPOGBDUPSTJUJTRVJUFQPTTJCMFUIBUEJõFSFOU TFUTPGUBSHFUHFOFTBSFUSBOTDSJQUJPOBMMZSFHVMBUFEJOUIFTFTVCSFHJPOT. .
(6) $IBQUFS. #PUISFDFQUPSTIBWFBEJõ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ǁ# "1BOE$3&#UIBUXFSFBDUJWBUFECZPUIFSTJHOBMJOHDBTDBEFT *UJTLOPXOUIBUUIJTNPEFPGBDUJPOBDDPVOUTGPSNBOZPGUIFJOIJCJUPSZ FõFDUTHMVDPDPSUJDPJETFYFSUPOJNNVOFTZTUFNGVODUJPOJOH BOETFWFSBMJNNVOF SFMBUFEHFOFTUIBUBSFEPXOSFHVMBUFEWJBUSBOTSFQSFTTJPOJODMVEFDZUPLJOFTBOEBEIF TJPO NPMFDVMFT 5IF BWBJMBCJMJUZ PG EJõFSFOU USBOTSFQSFTTJPO QBSUOFST JT NPTU MJLFMZ EFUFSNJOFECZUIFDFMMVMBSDPOUFYUJOXIJDIHMVDPDPSUJDPJETPQFSBUF 'JOBMMZ UIFSFBSFJOEJDBUJPOTUIBU.3BOE(3DBOGPSN(3&CJOEJOHIFUFSPEJNFSTXIJDI NBZFOIBODFUIFEJWFSTJUZPGHMVDPDPSUJDPJEBDUJPOPOHFOFUSBOTDSJQUJPO . -"3(&ʰ4$"-&(&/&&913&44*0/130'*-*/(5&$)/0-0(: 1PXFSGVMMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHUFDIOPMPHZIBTCFDPNFBWBJMBCMFJOSF DFOUZFBST BMMPXJOHFOUJSFUSBOTDSJQUPNFTUPCFSBQJEMZDIBSBDUFSJ[FEJOBRVBOUJUBUJWF NBOOFS BMTPLOPXOBTHFOPNJDT #Z QSPmMJOH UIF FYQSFTTJPO MFWFMT PG TFWFSBM UIPVTBOET PG HFOFT HMVDPDPSUJDPJE SFHVMBUFEHFOFTDBOCFJEFOUJmFE BMMPXJOHOFXIZQPUIFTFTUPCFHFOFSBUFEBTUPIPX USBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUJPOPGTFMFDUFEDBOEJEBUFHFOFTNBZVOEFSMJFUIFHMVDPDPSUJDPJE NFEJBUFEFõFDUTPOOFVSBMGVODUJPO*OBEEJUJPO JTTVFTDPODFSOJOHSFDFQUPSBOEDPOUFYU. . $IBQUFS. .PMFDVMBSNFDIBOJTNT.
(7) $IBQUFS. TQFDJmDJUZBOEEZOBNJDTPGUIFHFOPNJDSFTQPOTFUPHMVDPDPSUJDPJETDBOCFBEESFTTFE CZHFOFSBUJOHBOEDPNQBSJOHFYQSFTTJPOQSPmMFTVOEFSEJõFSFOUSBUJPTPGBDUJWBUFE.3 BOE(3 JOEJõFSFOUDFMMUZQFT VOEFSEJWFSTFDPOEJUJPOTBOEUISPVHIPVUUJNF 4FWFSBMUFDIOJRVFT TVDIBT4FSJBM"OBMZTJTPG(FOF&YQSFTTJPO 4"(& %/"NJDSPBSSBZ UFDIOPMPHZ EJõFSFOUJBMEJTQMBZBOETVCUSBDUJWFIZCSJEJ[BUJPO BSFBWBJMBCMFGPSQFSGPSN JOH MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH 4P GBS 4"(& BOE %/" NJDSPBSSBZT IBWFCFFONPTUXJEFMZVTFEUFDIOJRVFTJOUIFmFMEPGHMVDPDPSUJDPJEJOUFSBDUJPOTXJUI UIF OFVSBM USBOTDSJQUPNF#PUIUFDIOJRVFTBSFDPOTUJUVUFECZUIFJSPXOVOJRVFNFUI PEPMPHJDBMQSPDFEVSFTBOETVCTFRVFOUMZSFRVJSFIJHIMZTQFDJmDEBUBBOBMZTJTUPPMT.PSF EFUBJMFEJOGPSNBUJPOPO4"(&BOE%/"NJDSPBSSBZQSPDFEVSFTBTXFMMBTUIFJSTQFDJmD EBUBBOBMZTJTUPPMTDBOCFGPVOEJOTFDUJPOT BOE'JHVSFTBOE"EEJUJPOBMMZ B NFUIPEPMPHJDBMDPNQBSJTPOCFUXFFO4"(&BOE%/"NJDSPBSSBZTJTQSPWJEFEJOTFDUJPO . 4FSJBM"OBMZTJTPG(FOF&YQSFTTJPO 4"(& *OCSJFG XIFOVTJOH4"(& N3/"USBOTDSJQUMFWFMTBSFNFBTVSFECZDPVOUJOHTPDBMMFE 4"(&UBHT5IFTFOVDMFPUJEFMPOH USBOTDSJQUTQFDJmD4"(&UBHTBSFEFSJWFEGSPNUIF USBOTDSJQUTVOUSBOTMBUFESFHJPOTBOEDPOUBJOTVöDJFOUJOGPSNBUJPOUPVOJRVFMZJEFOUJGZ UIFDPSSFTQPOEJOHUSBOTDSJQUT4VCTFRVFOUTFRVFODJOHBOEDPVOUJOHPGUIFHFOFSBUFE 4"(&UBHTSFTVMUTJOBHFOFFYQSFTTJPOQSPmMFGPSFBDIFYQFSJNFOUBMTBNQMF 'JHVSF 4"(&QSPDFEVSF. *O 4"(& N3/" JT JTPMBUFE GSPN UIF FYQFSJNFOUBM TBNQMFT BOE EPVCMF TUSBOEFE D%/" JTHFOFSBUFEVTJOHCJPUJOZMBUFEPMJHPE5QSJNFSTEJSFDUFEBHBJOTUUIFQPMZ"UBJMTPGUIF N3/" USBOTDSJQUT 4VCTFRVFOUMZ 4"(& UBHT BSF JTPMBUFE GSPN UIF D%/" WJB UXP FOEP OVDMFBTFSFBDUJPOT *O UIF mSTU FOEPOVDMFBTF SFBDUJPO B SFTUSJDUJPO FOEPOVDMFBTF BODIPSJOH FO[ZNF XIJDI SFDPHOJ[FT B CQ TFRVFODF FH /MB*** $"5( JT VTFE UP DMFBWF UIF D%/" BGUFS XIJDIUIFQBSUTPGUIFDMFBWFED%/"TBSFJTPMBUFECZCJOEJOHPGUIFCJPUJOZMBUFEPMJHP E5 QSJNFST UP TUSFQUBWJEJO CFBET 1SJPS UP UIF TFDPOE FOEPOVDMFBTF SFBDUJPO MJOLFST XIJDIDPOUBJOSFDPHOJUJPOTJUFTGPSUIFTFDPOEFOEPOVDMFBTFBSFBUUBDIFEUPUIFDMFBWFE D%/"TWJBUIFBODIPSJOHSFTUSJDUJPOTJUFT *OUIFTFDPOEFOEPOVDMFBTFSFBDUJPO BUZQF**4SFTUSJDUJPOFOEPOVDMFBTF UBHHJOHFO [ZNF XIJDIUZQJDBMMZDMFBWFT%/"BUBEJTUBODFBQQSPYJNBUFMZCQBXBZGSPNJUTSFD PHOJUJPOTJUFPOUIFMJOLFST JTVTFEUPHFOFSBUFUIFTIPSU CQ4"(&UBHT4VCTFRVFOUMZ UIFSFTVMUJOH4"(&UBHTBSFMJHBUFEJOUPMPOHNVMUJNFSTDBMMFEDPODBUFNFST XIJDIBSF UIFO DMPOFE JOUP QMBTNJET BOE TFRVFODFE 6TJOH UIFTF DPODBUFNFST HSFBUMZ FOIBODFT UIF FöDJFODZ PG UIF TFRVFODJOH TUFQ CFDBVTF UIFZ NJOJNJ[F UIF OVNCFS PG SFRVJSFE TFRVFODJOHSFBDUJPOT. .
(8) $IBQUFS. - CORT. + CORT AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA. AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA AAAAA mRNA. cDNA synthesis and SAGE tag isolation. ditag formation and concatenation. sequence analysis: database comparison and quantitation. Tag sequence ATAACACATA AAATAAAACT TAACTTTAAG CTCCAATAAT TCCAATAAAG. Tag count + CORT 593 50 30 10 26. Tag count - CORT 312 14 9 0 8. $IBQUFS. Monte Carlo Analysis: significantly differentially expressed transcripts. P value. Gene name. 0 0 0.00041 0.001 0.001. ATP synthase subunit NADH dehydrogenase neuronal olfactomedin ESTs (Rn.8002) Pkia ESTs highly similar to. 'JHVSF0WFSWJFXPGUIF4FSJBM"OBMZTJTPG(FOF&YQSFTTJPO 4"(& QSPDFEVSF%FUBJMTBSFEFTDSJCFEJOUIFUFYU TFDUJPO
(9) $035 HMVDPDPSUJDPJEUSFBUFETBNQMF $035DPOUSPMTBNQMF. .
(10) $IBQUFS. "GUFSBTVöDJFOUOVNCFSPGUBHTIBWFCFFOTFRVFODFE UIFPCUBJOFEUBHTFRVFODFT BSFVTFEUPFTUJNBUFUBHBCVOEBODJFTXIJDIBSFSFQSFTFOUBUJWFGPSN3/"BCVOEBODJFT JOUIFPSJHJOBMQPPM 4VCTFRVFOUMZ B TQFDJBM 4"(& TPGUXBSF QBDLBHF JT VTFE UP BTTFTT TJHOJmDBOUMZ EJõFS FOUJBMMZ FYQSFTTFE HFOFT 5IF 4"(& TPGUXBSF VTFT .POUF $BSMP "OBMZTJT UP EFUFSNJOF TUBUJTUJDBMTJHOJmDBODFCZQFSGPSNJOHTJNVMBUJPOTPOUIFEBUBTFUBOEDBMDVMBUJOHUIFMJLF MJIPPEGPSFBDIUSBOTDSJQUUPPCUBJOBEJõFSFODFJOFYQSFTTJPOFRVBMPSHSFBUFSUIBOUIF PCTFSWFEEJõFSFODFEVFUPDIBODFBMPOF "1WBMVFDVUPõJTTFU UBLJOHBOBDDFQU BCMF MPX GBMTFQPTJUJWFSBUFJOUPBDDPVOU XIJDISFTVMUTJOBMJTUPGTJHOJmDBOUMZFYQSFTTFE 4"(& UBHT 'JOBMMZ UIF 4"(& TPGUXBSF NBUDIFT UIF UBHT BHBJOTU UIF (FO#BOL BOE PS 6OJ(FOFEBUBCBTFTJOPSEFSUPJEFOUJGZUIFDPSSFTQPOEJOHUSBOTDSJQUGPSFBDIUBH *OBEEJUJPOUPUIFTUBOEBSE4"(&TPGUXBSF QSFTFOUMZBOBMUFSOBUJWFTPGUXBSFQBDLBHFJTBWBJM BCMF DBMMFEF4"(& XIJDIGVSUIFSTUSFBNMJOFTUIFBOBMZTJTPG4"(&EBUB"NPOHUIFFYUSB GFBUVSFTJODMVEFEJOUIFF4"(&QBDLBHFJTUIFBCJMJUZUPGPMMPX4"(&TFRVFODJOHFöDJFODZ 4"(&XFCTJUFT. "DMFBSBEWBOUBHFPG4"(&JTUIBUBCTPMVUF4"(&UBHDPVOUTBSFVTFEUPSFQSFTFOUUSBO TDSJQUBCVOEBODJFT XIJDIBMMPXTEBUBDPNQBSJTPOCFUXFFOEJõFSFOUFYQFSJNFOUTQFS GPSNFEBUEJõFSFOUMPDBUJPOT VOEFSUIFDPOEJUJPOUIBUUIFUPUBMOVNCFSPGTFRVFODFE 4"(&UBHTJTUBLFOJOUPBDDPVOU"UUIF4"(&NBQXFCTJUF XXXODCJOMNOJIHPW4"(& BQVCMJD4"(&EBUBCBTFIBTCFFODPOTUSVDUFEXIJDIDPOUBJOTPWFS4"(&MJCSBS JFTPCUBJOFEGSPNIVNBOUJTTVFBOEPWFSMJCSBSJFTPCUBJOFEGSPNNPVTFUJTTVF'VS UIFSNPSF JUDPOUBJOTMJCSBSJFTPCUBJOFEGSPNTFWFSBMPUIFSPSHBOJTNTBTXFMM TVDIBTGPS FYBNQMFSBUBOE$FMFHBOT "OPUIFSXFMMLOPXOXFCTJUFJOXIJDIUBHTEFSJWFEGSPNEJõFSFOUPSHBOTBOEUJTTVFT GSPNIVNBOBOENPVTFBSFDPMMFDUFEBOEDBOCFDPNQBSFEJTUIF4"(&(FOJFXFCTJUF XIJDIJTBWBJMBCMFBUAIUUQDHBQODJOJIHPW4"(& .PEJmFE4"(&QSPDFEVSFT. 1SFTFOUMZ TFWFSBMNPEJmDBUJPOTPGUIFHFOFSBM4"(&QSPDFEVSFFYJTU FBDIJNQSPWJOHEJG GFSFOUMJNJUBUJPOTPGUIFHFOFSBM4"(&QSPDFEVSF 0OFPGUIFMJNJUBUJPOTPGUIF4"(&QSPDFEVSFJTUIFSFMBUJWFMZIJHIJOQVUPG3/"UIBUJT SFRVJSFE5IFSFGPSF TFWFSBMNPEJmDBUJPOTUPUIFQSPDFEVSFIBWFCFFOEFWFMPQFEXIJDI SFRVJSFMPXFSBNPVOUTPGJOQVU3/" JODMVEJOH1$34"(& 4"(&-JUF 4"(&BEBQ UBUJPOUPEPXOTJ[FEFYUSBDUT 4"%& NJOJ4"(& BOENJDSP4"(& .JDSP4"(& GPSFYBNQMF JTNPSFFBTJMZQFSGPSNFEJODPNQBSJTPOUP4"(&EVFUPUIFGBDUUIBUTFWFSBM TUFQTBSFQFSGPSNFEJOBTJOHMFUVCF UIFSFCZQSFWFOUJOHUIFMPTTPGNBUFSJBM*OBEEJUJPO TFWFSBMFYUSB1$3DZDMFTBSFQFSGPSNFECFGPSFUIFDPODBUFNFSTBSFHFOFSBUFE SFTVMUJOH JOUIFVTFPGWFSZMJNJUFEBNPVOUTPGTUBSUJOHNBUFSJBM. .
(11) $IBQUFS. "OPUIFSMJNJUBUJPOPGUIF4"(&QSPDFEVSFJTUIFGBDUUIBUUIFUBHTHFOFSBUFEBSFPGUFO MPDBUFETFWFSBMIVOESFECQVQTUSFBNPGUIFFOET JOUFSOBMUBHT XIJDINBLFTJUEJöDVMU UPTQFDJGZXIFSFUIFDPSSFTQPOEJOHUSBOTDSJQUTTUBSUBOEFOEPOUIFHFOPNF"NPEJmFE 4"(&QSPDFEVSFDBMMFEMPOH4"(&HFOFSBUFTBOEUBHTEFSJWFEGSPNUIFm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mFE SFTVMUJOH JO B HFOF FYQSFTTJPO QSPmMFGPSFBDIFYQFSJNFOUBMTBNQMF. 4FWFSBMLJOETPG%/"NJDSPBSSBZTZTUFNTBSFDVSSFOUMZBWBJMBCMFBOEUIFZBSFEJõFSFOU JO NVMUJQMF XBZT 'JSTU EJõFSFOU NJDSPBSSBZ TZTUFNT VTF QSPCF TFRVFODFT PG EJõFSFOU MFOHUIT'PSFYBNQMF UIFmSTU%/"NJDSPBSSBZTXFSFTQPUUFEXJUIMPOH JOHFOFSBM CQ 1$3BNQMJmFED%/"QSPCFTXIFSFBTDVSSFOUMZNPTUNJDSPBSSBZTZTUFNTVTFTIPSUFS NPSFTQFDJmDPMJHPOVDMFPUJEFQSPCFTXIJDISBOHFJOMFOHUIGSPNUPOVDMFPUJEFT UIBUBSFTZOUIFTJ[FEJOTJUVPOUIFBSSBZ4FDPOE UIFSFBSFEJõFSFODFTJOUIFXBZIZCSJE J[BUJPOPGUBSHFU3/"UPUIFBSSBZJTQFSGPSNFE*OTJOHMFUBSHFUIZCSJEJ[BUJPOT TFQBSBUF BSSBZTBSFVTFEUPIZCSJEJ[FTFQBSBUFFYQFSJNFOUBMTBNQMFTXIFSFBTJOEVBMUBSHFUIZ CSJEJ[BUJPOT POFBSSBZJTVTFEUPIZCSJEJ[FUXPFYQFSJNFOUBMTBNQMFT JFUSFBUNFOUBOE DPOUSPM XIJDI BSF MBCFMFE XJUI UXP EJõFSFOU n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õZNFUSJY(FOF$IJQTZTUFN&BDIQSPCFTFUDPOTJTUTPGUPQSPCFQBJSTBOEFBDI QSPCFQBJSDPOUBJOTPOFOVDMFPUJEFTMPOHQFSGFDUNBUDI 1. BOEPOFOVDMFPUJEFT MPOHNJTNBUDI .. PMJHP5IF..PMJHPDPOUBJOTBTJOHMFQPJOUNVUBUJPOJOUIFNJEEMF DPNQBSFE UP UIF 1.PMJHP BOE JT VTFE UP NFBTVSF OPOTQFDJmD CJOEJOH BOE DSPTTIZ CSJEJ[BUJPO. . $IBQUFS. %/"NJDSPBSSBZTZTUFNT.
(12) $IBQUFS. "õZNFUSJYTJHOBMFTUJNBUJPOBOEOPSNBMJ[BUJPO. "GUFSUIFBSSBZTIBWFCFFOIZCSJEJ[FEXJUIMBCFMFEN3/"PCUBJOFEGSPNUIFFYQFSJNFO UBMTBNQMFT UIFBOBMZTJTTPGUXBSFOPSNBMJ[FTUIFBSSBZTUPDPSSFDUGPSUFDIOJDBMWBSJBUJPO BOE FTUJNBUFT UIF USBOTDSJQU TJHOBM JOUFOTJUJFT XIJDI JT GPMMPXFE CZ TUBUJTUJDBM UFTUJOH 'JHVSF 5IF"õZNFUSJYTPGUXBSF (FOF$IJQ0QFSBUJOH4PGUXBSF ($04 GPSNFSMZLOPXOBT."4 QFSGPSNTUPUBMJOUFOTJUZOPSNBMJ[BUJPO JOXIJDIUIFUPUBMJOUFOTJUJFTPGFBDIBSSBZBSF TDBMFEUPXBSETUIFTBNFWBMVF4VCTFRVFOUMZ UIFFYQSFTTJPOMFWFMTPGFBDIUSBOTDSJQUBSF DBMDVMBUFECZTVCUSBDUJOHUIF..TJHOBMGSPNUIF1.TJHOBMGPSFBDIQSPCFQBJSBOECZ TVCTFRVFOUMZDBMDVMBUJOHBSPCVTUNFBOPGUIFQSPCFQBJSTJOUIFQSPCFTFU"EEJUJPOBMMZ BTUBUJTUJDBMUFTUJTQFSGPSNFEUPBTTFTTXIFUIFSUIFQSPCFTFU1.TJHOBMTBSFTJHOJmDBOUMZ IJHIFSUIBOUIFQSPCFTFU..TJHOBMT BMMPXJOHUSBOTDSJQUTUIBUBSFSFMJBCMZEFUFDUFEUP CFTFMFDUFEGPSGVSUIFSBOBMZTFT *O SFDFOU ZFBST PUIFS "õZNFUSJY (FOF$IJQ BOBMZTJT UPPMT IBWF CFFO EFWFMPQFE BNPOHXIJDI3PCVTU.VMUJDIJQ"OBMZTJT 3." *OTUFBEPGOPSNBMJ[JOHFBDIBSSBZ TFQBSBUFMZ 3." mUT B NBUIFNBUJDBM NPEFM UISPVHI UIF FOUJSF TFU PG BSSBZT BOE UBLFT JOUPBDDPVOUCPUIUSBOTDSJQUBCVOEBODZBOEQSPCFBö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mMUFSJOHPGUIFEBUB BNVM UJUVEFPGTUBUJTUJDBMUFTUTEFWFMPQFEGPSBOBMZ[JOHNJDSPBSSBZTDBOCFBQQMJFEUPBTTFTT EJõFSFOUJBMMZ FYQSFTTFE HSPVQT PG HFOFT5IF NPTU DPNNPOMZ VTFE UFTUT TP GBS IBWF CFFOAHFOFMFWFMUFTUTJOXIJDIJOEJWJEVBMHFOFTBSFUFTUFETFQBSBUFMZ8FMMLOPXOHFOF MFWFMUFTUTJODMVEF4JHOJmDBODF"OBMZTJTPG.JDSPBSSBZT 4". UIFDMBTTDPNQBSJTPO UPPMJOUIF#3#"SSBZ5PPMTQBDLBHF EFWFMPQFECZ%S3JDIBSE4JNPOBOE"NZ1FOH-BN IUUQMJOVTODJOJIHPW#3#"SSBZ5PPMTIUN BOE"/07" )PXFWFS SFDFOUMZ B OVNCFS PGAHMPCBM UFTUT IBWF CFFO EFWFMPQFE JO XIJDI B QSJPSJ EFmOFETFUTPGHFOFT XIJDIBSFGPSJOTUBODFCBTFEPOCJPMPHJDBMQSPDFTTDMBTTJmDBUJPOT . .
(13) $IBQUFS - CORT. + CORT mRNA. mRNA. Hybridization of labeled mRNA to individual GeneChips GeneChip 1. GeneChip 2. 1000000. Signal estimation and normalization: GCOS or RMA. GeneChip 1. 100000. 10000. 1000. 100. Diagnostic plots. GeneChip 2. 10. GeneChip 1. GeneChip 2. 1. CA1 M17. GeneChip 1. GeneChip 2. Microarray statistics Statistical tests. SAM plot. Significant: 308 Median number of false positives: 46.6. Tail strength (%): 37 se (%): 2.5. SAM Plotsheet. False Discovery Rate (%): 15.13 150. $IBQUFS. 100. 50. Observed Score. 1) Global tests (GSEA) 2) Gene level tests: a) non-model based (SAM, class comparison tool) b) model-based (ANOVA). 0 -60. -40. -20. 0. 20. 40. 60. -50. -100 Expected Score. Probe Set ID. Fold Change. Gene Title. U90610_g_at rc_AA891916_g_at U53486mRNA_s_at M12672_at S74351_s_at. 1.18337 0.84722 1.42996 0.75180 1.60266. chemokine (C-X-C motif) recepto membrane interacting protein of R corticotropin releasing hormone r guanine nucleotide binding protei dual specificity phosphatase 1. 'JHVSF0WFSWJFXPGUIF%/"NJDSPBSSBZQSPDFEVSF%FUBJMTBSFEFTDSJCFEJOUIFUFYU TFDUJPO
(14) $035HMVDPDPSUJDPJEUSFBUFETBNQMF $035DPOUSPMTBNQMF. .
(15) $IBQUFS. BSFUFTUFE4FWFSBMFYBNQMFTPGHMPCBMUFTUTJODMVEF(FOF4FU&OSJDINFOU"OBMZTJT (4&" BOE1BSBNFUSJD"OBMZTJTPG(FOF4FU&OSJDINFOU 1"(& *ODPNQBSJTPOUPHFOF MFWFMUFTUT HMPCBMUFTUTBSFCFMJFWFEUPCFNPSFTVJUBCMFGPSEFUFDUJOHTVCUMFHFOFFYQSFT TJPODIBOHFTEVFUPUIFGBDUUIBUUIFTUBUJTUJDBMTJHOJmDBODFPGBHSPVQPGDPSFHVMBUFE HFOFTXJMMCFHSFBUFSUIBOUIFTFQBSBUFTUBUJTUJDBMTJHOJmDBODFTPGFBDIJOEJWJEVBMHFOF JOUIBUHSPVQ 8IFOVTJOHNJDSPBSSBZT BMBSHFOVNCFSPGHFOFTBOEUIVTIZQPUIFTFTBSFUFTUFEJOB TJOHMFFYQFSJNFOU SFTVMUJOHJONBOZGBMTFQPTJUJWFTEVFUPUIFNVMUJQMFUFTUJOHQSPCMFN " HFOFSBMMZ BDDFQUFE TPMVUJPO GPS UIJT QSPCMFN IBT CFFO UIF BQQMJDBUJPO PG TPDBMMFE 'BMTF%JTDPWFSZ3BUFT '%3T 6TJOHUIJTNFUIPEPMPHZ MJTUTPGEJõ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mMJOHJOUIFCSBJOEFQFOET POTFWFSBMDPOTJEFSBUJPOTUIBUDBOCFNBEF 'JSTU CSBJOJTBIJHIMZDPNQMFYIFUFSPHFOFPVTUJTTVFDPOUBJOJOHOVNFSPVTOVDMFJ TVC OVDMFJ OFVSPOBM BOE OPOOFVSPOBM DFMMT JO XIJDI NBOZ EJõFSFOU HFOFT BSF FYQSFTTFE 5IFSFGPSFUIFEFUFDUJPOPGCSBJOSFHJPOTQFDJmD MPXBCVOEBOUUSBOTDSJQUTDBOCFEJö DVMUEVFUPEJMVUJPOPGUIFTFTJHOBMTCZDFMMTJOPUIFSCSBJOSFHJPOT #PUI4"(&BOE "õZNFUSJY(FOF$IJQTTFFNUPQFSGPSNFRVBMMZXFMMJOCSBJOUJTTVFXJUISFTQFDUUPEF UFDUBCJMJUZ TJODFBTUSPOHDPSSFMBUJPOCFUXFFOUIFEFUFDUJPOPGUSBOTDSJQUTXBTPCTFSWFE JOUIFIJQQPDBNQVT #PUINFUIPETSFMJBCMZNFBTVSFEHFOFFYQSFTTJPOPGNFEJVN UPIJHIBCVOEBOUUSBOTDSJQUT XIFSFBTMPXBCVOEBOUUSBOTDSJQUTXFSFQPPSMZEFUFDUFE 5IFTFSFTVMUTJOEJDBUFUIBUBUUIFUSBOTDSJQUEFUFDUJPOMFWFMUIFSFJTOPSFBTPOUPQSFGFS FJUIFS4"(&PS%/"NJDSPBSSBZT 4FDPOE UIF VTF PG NJDSPBSSBZT JO HFOFSBM IBT CFFO EFTDSJCFE BT GPMMPXJOH B DMPTFE HFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHTUSBUFHZTJODFPOMZUIFFYQSFTTJPOPGHFOFTUIBUBSFQSFTFOUPO UIFNJDSPBSSBZJTNFBTVSFE*ODPOUSBTU UIFVTFPG4"(&IBTCFFOEFTJHOBUFEBTGPMMPX JOHBOPQFOHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHTUSBUFHZTJODFOPTFMFDUJPOPGHFOFTJTNBEFPO GPSFIBOE UIFSFCZBMMPXJOHUIFEJTDPWFSZPGOPWFMUSBOTDSJQUT5IFSFGPSF JGUIFEFUFDUJPO PG OPWFM USBOTDSJQUT JT EFTJSFE VTJOH 4"(& JT B OFDFTTJUZ "EEJUJPOBMMZ 4"(& HFOFSBUFT. .
(16) $IBQUFS. EJHJUBMFYQSFTTJPOQSPmMFT BMMPXJOHFBTZDPNQBSJTPOTCFUXFFOEJõFSFOU4"(&MJCSBSJFT HFOFSBUFEJOEJõFSFOUMBCPSBUPSJFT*OPSEFSUPQSPWJEFTPNFTPSUPGBTUBOEBSEBOOPUBUJPO GPS NJDSPBSSBZ FYQFSJNFOUT UIF .JOJNVN *OGPSNBUJPO "CPVU B .JDSPBSSBZ &YQFSJNFOU .*".& QSPUPDPMXBTEFWFMPQFE XIJDIBVUIPSTDBOVTFGPSVOBNCJHVPVTJOUFSQSFUBUJPO PGNJDSPBSSBZEBUBBOESFQSPEVDUJPOPGUIFFYQFSJNFOU )PXFWFS DPNQBSJTPOPGNJ DSPBSSBZEBUBJTTUJMMWFSZNVDIDPNQMJDBUFECZUIFNBOZEJõ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m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õFDUT UIBU BSF PCTFSWFE VOEFS IJHI HMVDPDPSUJDPJE DPODFOUSBUJPOT BSF BMTPPCTFSWFEVOEFSHMVDPDPSUJDPJEEFQMFUJPO GPSJOTUBODFBGUFSBESFOBMFDUPNZ JOXIJDI OP SFDFQUPST BSF PDDVQJFE5IFSFGPSF UIF FõFDUT PG HMVDPDPSUJDPJET GPMMPX B 6TIBQFE EPTFEFQFOEFODZ5IFSFBSFTUSPOHJOEJDBUJPOTUIBUUIFTFHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEFG GFDUT PO DBMDJVN DVSSFOUT BOE )5"SFDFQUPS NFEJBUFE IZQFSQPMBSJ[BUJPO BSF EFQFO EFOUPODIBOHFTJOHFOFUSBOTDSJQUJPOTJODFUIFZEFWFMPQJOBEFMBZFENBOOFSXIJDIJT EFQFOEFOUPO%/"CJOEJOHPGUIFSFDFQUPSTBOEEFOPWPQSPUFJOTZOUIFTJT 0OFPGUIFmSTUTUVEJFTUPBEESFTTUIFHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFEHFOPNJDDIBOHFTJOUIF IJQQPDBNQVTJOSFTQPOTFUP.3BOEPS(3BDUJWBUJPOBUBMBSHFTDBMFXBTQFSGPSNFE POQPPMFESBUIJQQPDBNQBMMZTBUFTXIJDIXFSFTVCKFDUFEUP4"(& &YQPTVSFPGUIF. . $IBQUFS. .3"/%(3ʰ41&$*'*$*5:0'5)&(&/0.*$3&410/4&.
(17) $IBQUFS. MR-responsive 98 + genes. 33. + 72. GR-responsive genes. MR and GR-responsive genes. 'JHVSF.3BOE(3TQFDJmDJUZPGUIFHFOPNJDSFTQPOTFJOIJQQPDBNQVT BTTFTTFECZVTJOH4FSJBM"OBMZTJTPG(FOF&YQSFTTJPO 4"(& .3BOE (3USBOTDSJQUJPOBMMZSFHVMBUFEJTUJODU ZFUPWFSMBQQJOHTFUTPGHFOFT %FUBJMTBSFEFTDSJCFEJOUIFUFYU TFDUJPO . IJQQPDBNQVTUPHMVDPDPSUJDPJETXBTNBOJQVMBUFEJOWJWPVTJOHBESFOBMFDUPNZJODPN CJOBUJPOXJUIJNQMBOUBUJPOPGMPXDPSUJDPTUFSPOFQFMMFUT .3PDDVQBUJPO BOEBEEJUJPOBM DPSUJDPTUFSPOF JOKFDUJPOT .3
(18) (3 PDDVQBUJPO 4"(&FYQSFTTJPO QSPmMFT FODPNQBTT JOH PWFS 4"(& UBHT QFS FYQFSJNFOUBM HSPVQ SFWFBMFE UIBU JO UIF IJQQPDBNQVT NPSFUIBOPGUIFHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTXFSFSFHVMBUFECZFJUIFS.3PS (3BMPOF XIFSFBTUIFSFNBJOJOHHFOFTXFSFSFHVMBUFECZCPUI.3BOE(35IVT JOUIF IJQQPDBNQVT VOEFS DPOEJUJPOT PG TFMFDUJWF .3 BOE PS (3BDUJWBUJPO CPUI SFDFQUPST BQQFBSUPSFHVMBUFTQFDJmD UIPVHIQBSUJBMMZPWFSMBQQJOHTFUTPGHFOFT 'JHVSF 5IFTF SFTVMUTUIFSFGPSFTUSPOHMZJOEJDBUFEUIBUUIFEJõFSFOUJBMFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPOIJQ QPDBNQBMOFVSPOBMQSPQFSUJFTBSFNFEJBUFECZMBSHFMZEJõFSFOUTJHOBMJOHQBUIXBZT 4JODF .3T BOE (3T TIBSF B DPNNPO %/" CJOEJOH EPNBJO BOE SFDPHOJ[F UIF TBNF (3&TFRVFODFTPOUIF%/"XIJDIUIFZDBOCJOEUP UIFRVFTUJPOJTIPXUPFY QMBJOUIFTFEJõFSFODFTJOHFOPNJDBDUJPOPGUIFUXPSFDFQUPST$VSSFOUMZUIFJEFBJTUIBU UIF EJõFSFOUJBM FõFDUT PG .3 BOE (3 PO HFOF FYQSFTTJPO BSF NPTU MJLFMZ NFEJBUFE WJB CJOEJOHPGEJõFSFOUDPBDUJWBUPSTDPSFQSFTTPSTUPUIFSFDFQUPSTBOEPSCZEJõFSFODFTJO USBOTSFQSFTTJWFDBQBDJUZCFUXFFOUIFSFDFQUPST .3BOE(3TIBSFBSFMBUJWFMZMPX MFWFMPGIPNPMPHZXJUIJOUIFJS/UFSNJOBMEPNBJOTBOEUIFSFGPSFUIFTFEPNBJOTBSFJO UFSFTUJOHXJUISFHBSEUPCJOEJOHPG.3BOE(3TQFDJmDDPSFHVMBUPSTBOEUSBOTSFQSFTTJPO QBSUOFST "EEJUJPOBMMZ EJõFSFOUJBMFõFDUTPGDPSFHVMBUPSTIBWFCFFOEFNPOTUSBUFEJO BOJOWJUSPTUVEZJOXIJDIUIFDPBDUJWBUPS43$FFOIBODFEUIFUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTF NFEJBUFECZUIF.3/UFSNJOBMEPNBJO CVUOPUCZUIF(3/UFSNJOBMEPNBJO.PSF TUSJLJOHMZ UIF DPSFHVMBUPS &-- XBT GPVOE UP FYFSU B DPNQMFUFMZ PQQPTJUF FõFDU PO .3 WFSTVT(3NFEJBUFEHFOFUSBOTDSJQUJPOJOWJUSPCZBDUJOHBTBDPBDUJWBUPSGPS.3BOEBTB DPSFQSFTTPSGPS(3 'VSUIFSNPSF XJUISFHBSEUPEJõFSFODFTJOUSBOTSFQSFTTJWFDBQBD JUZ CFUXFFO .3 BOE (3 1FBSDF BOE:BNBNPUP EFNPOTUSBUFE UIBU BDUJWBUFE (3T XFSFBCMFUPUSBOTSFQSFTT"1TUJNVMBUFEUSBOTDSJQUJPOGSPNBDPNQPTJUFSFTQPOTFFMF NFOUXIFSFBTVOEFSUIFTBNFDPOEJUJPOT.3TXFSFJOBDUJWF"TQFDJmDTFRVFODFJOUIF. .
(19) $IBQUFS. /UFSNJOVTPGUIF(3XBTTIPXOUPCFSFTQPOTJCMFGPSUIJTUSBOTSFQSFTTJPO"EEJUJPOBMMZ TFWFSBMNFNCFSTPGUIFQSPUFJOJOIJCJUPSPGBDUJWBUFE45"5 1*"4 GBNJMZXFSFGPVOEUP TQFDJmDBMMZJOUFSBDUXJUI.3TCVUOPUXJUIUIF(3TJOBOFVSPOBMDFMMMJOF NPTUMJLFMZWJB TQFDJmDJOUFSBDUJPOTXJUIUIF/UFSNJOBMEPNBJO *ODPODMVTJPO CPUI.3BOE(3FYFSUSFDFQUPSTQFDJmDFõFDUTPOIJQQPDBNQBMOFVSPOBM QSPQFSUJFTBOEUIFTFSFDFQUPSTQFDJmDFõFDUTBSFBMTPQSFTFOUBUUIFUSBOTDSJQUJPOBMMFWFM 5IFUSBOTDSJQUJPOBMEJõFSFODFTCFUXFFOUIFSFDFQUPSTBSFDVSSFOUMZCFMJFWFEUPPDDVSWJB CJOEJOHPGEJõFSFOUDPSFHVMBUPSTBOEUSBOTSFQSFTTJPOQBSUOFSTUP.3BOE(3. 5IFQSFWJPVTMZNFOUJPOFEBQQMJDBUJPOPG4"(&UPBTTFTTIJQQPDBNQBM.3BOE(3JOEVDFE USBOTDSJQUJPOBMDIBOHFTSFTVMUFEJOUIFJEFOUJmDBUJPOPGPWFS.3BOE(3SFTQPOTJWF HFOFT )PXFWFS XJUI SFTQFDU UP UIF OFVSPOBM QSPQFSUJFT UIF QSFDJTF NPMFDVMBS NFDIBOJTNT VOEFSMZJOH UIF HMVDPDPSUJDPJEJOEVDFE FõFDUT TUJMM IBWF CFFO EJöDVMU UP FMVDJEBUF5IJT JT JMMVTUSBUFE CZ UIF GBDU UIBU UIF (3NFEJBUFE JODSFBTF JO TFSPUPOJOSF TQPOTFIBTTPGBSOPUCFFOEJSFDUMZMJOLFEUPJODSFBTFTJOTFSPUPOJOSFDFQUPSUSBOTDSJQUT 4JODFJOUIF4"(&TUVEZSFTQPOTJWFHFOFTXFSFBTTFTTFEBUBmYFEUJNFQPJOUBGUFSSFDFQ UPSBDUJWBUJPO JOUIFDBTFPG(3SFTQPOTJWFHFOFTUISFFIPVSTBGUFSSFDFQUPSBDUJWBUJPO CZBDPSUJDPTUFSPOFJOKFDUJPO USBOTJFOUDIBOHFTJOUSBOTDSJQUMFWFMTUIBUQPTTJCMZQSFDFEF UIFFõFDUTPOOFVSPOBMQSPQFSUJFTDPVMEIBWFCFFONJTTFE 5SBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTUPBDVUFHMVDPDPSUJDPJEBENJOJTUSBUJPOIBWFCFFONFBTVSFE JOUIFIJQQPDBNQVTBUEJõFSFOUQPJOUTUISPVHIPVUUJNF*OPOFTUVEZ UIFUSBOTDSJQUJPOBM SFTQPOTFPGCSBJOEFSJWFEOFVSPUSPQIJDGBDUPS #%/' BOEUIF5SL#SFDFQUPSUPHMVDPDPS UJDPJET XBT NFBTVSFE JOWJWP JO UIF IJQQPDBNQVT BGUFS B DPSUJDPTUFSPOF JOKFDUJPO5IJT TUVEZ SFWFBMFE USBOTJFOU EPXOSFHVMBUJPO PG #%/' JO UIF EFOUBUFHZSVT BU IPVST BOE VQSFHVMBUJPOJOUIF$"TVCSFHJPOIPVSTBGUFSXBSET 0UIFSTUVEJFTIBWFFYBN JOFEUIFFõFDUTPGBDVUFTUSFTTPOIJQQPDBNQBMHFOFFYQSFTTJPOMFWFMTJOXIJDISJTJOH HMVDPDPSUJDPJEDPODFOUSBUJPOTDPOTUJUVUFPOMZPOFPGTFWFSBMGBDUPSTDPOUSJCVUJOHUPUIF TUSFTTSFTQPOTF0OFTVDITUVEZFYBNJOFEIJQQPDBNQBMFYQSFTTJPOMFWFMTGPS.3 (3BOE HSPXUIIPSNPOFSFDFQUPS ()3 JOBUJNFGSBNFPGoIPVSTBGUFSBDVUFSFTUSBJOU TUSFTTJOUIFXBUFS 348 "TUSJLJOHCJQIBTJDSFHVMBUJPOPGBMMHFOFTXBTPCTFSWFEJO XIJDIBOJOJUJBMSBQJE ɊIPVS USBOTDSJQUJPOBMEPXOSFHVMBUJPOXBTTVDDFFEFECZVQ SFHVMBUJPOIPVSTBGUFSXBSETJOUIFEFOUBUFHZSVT *OPSEFSUPHBJONPSFJOTJHIUJOUPUIFIJQQPDBNQBMUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFUPBDVUFBE NJOJTUSBUJPOPGHMVDPDPSUJDPJETUISPVHIPVUUJNF BMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOH TUVEZXBTDPOEVDUFEJOFYWJWPIJQQPDBNQBMTMJDFT5IFTFTMJDFTXFSFPCUBJOFEGSPNSBUT XIJDI XFSF BESFOBMFDUPNJ[FE BOE SFQMBDFE XJUI MPX DPSUJDPTUFSPOFTFDSFUJOH QFMMFUT . . $IBQUFS. %:/".*$40'5)&(&/0.*$3&410/4&.
(20) $IBQUFS. PDDVQZJOHFOEPHFOPVT.3T 5IJTQSFQBSBUJPOXBTDIPTFOTJODFNBOZPGUIFFõFDUT PGBDUJWBUFE(3TPOOFVSPFYDJUBCJMJUZIBWFCFFOEFTDSJCFEJOUIJTQSFQBSBUJPO BMMPXJOH EJSFDU DPNQBSJTPO CFUXFFO HFOF FYQSFTTJPO QSPmMFT BOE QIFOPUZQJD FõFDUT (3TXFSFBDUJWBUFECZBNJOVUFDPSUJDPTUFSPOFQVMTFBOEHFOFFYQSFTTJPOXBTQSP mMFE BOEIPVSTBGUFSXBSET XIJDIJTUIFUJNFGSBNFJOXIJDI(3JOEVDFEDIBOHFT UBLFQMBDF 6TJOH"õZNFUSJY(FOF$IJQTBOETVCTFRVFOU4JHOJmDBODF"OBMZTJT PG.JDSPBSSBZT 4". BOVOFYQFDUFEEZOBNJDQBUUFSOPGUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTXBT GPVOEUISPVHIPVUUIFQSPmMFEUJNFXJOEPX XIJDITIJGUFEGSPNFYDMVTJWFMZEPXOSFHVMB UJPOPGHFOFTIPVSBGUFS(3BDUJWBUJPOUPXBSETCPUIVQBOEEPXOSFHVMBUJPOPGHFOFT IPVSTBGUFSXBSET"GUFSIPVSTUIFSFTQPOTFXBTBMNPTUCBDLUPCBTFMJOF 'JHVSF 4JODF TPGBSPOMZBMJNJUFEOVNCFSPGHFOFTIBWFCFFOJEFOUJmFEXIJDIBSFSFQSFTTFEWJBOFHB UJWF(3&T UIJTEZOBNJDQBUUFSOTVHHFTUFEUIBUJOIJQQPDBNQBMUJTTVFBDVUFBDUJWBUJPO PG(3TSFTVMUTJOUSBOTSFQSFTTJPOJOWPMWJOHJOUFSBDUJPOTXJUIPUIFSUSBOTDSJQUJPOGBDUPST GPMMPXFECZBMBUFSXBWFJOWPMWJOHUSBOTBDUJWBUJPO)FODF UIFPCUBJOFEUJNFEFQFOEFOU QSPmMFTMFEUPUIFRVFTUJPOIPXHFOFSBMUIJTIJHIMZDIBSBDUFSJTUJDEZOBNJDSFTQPOTFJTGPS EJõFSFOUOFVSBMTVCUZQFT *OPSEFSUPBOTXFSUIJTRVFTUJPO UIFFõFDUTPGBDVUFMZBDUJWBUFE(3TPOOFVSBMUSBO TDSJQUJPOXFSFTUVEJFEJOBDPNQMFUFMZEJõFSFOUOFVSBMTVCTUSBUF JFDMPOBM1$DFMMT 5IFTFDFMMTEJõFSFOUJBUFJOUPDBUFDIPMBNJOFSHJDOFVSPOMJLFDFMMTXIFOFYQPTFEUPOFSWF. GR-activation by a brief corticosterone pulse. 1 hour. Ex vivo hippocampal slices. 0 genes 81 genes . Neuronal PC12 cells. 0 genes 87 genes . 3 hours. 2 4. 10. 61 genes 100 genes . 5 hours. 2. 15 genes 0 genes . 71 genes 2 genes . 'JHVSF%ZOBNJDTPGUIFHFOPNJDSFTQPOTFJOUIFIJQQPDBNQBMTMJDFQSFQBSBUJPOBOEOFVSPOBM1$DFMMT TIPXJOHBTIJGUGSPNEPXOSFHVMBUFE HFOFTIPVSBGUFS(3BDUJWBUJPOUPXBSETVQSFHVMBUFEHFOFTBOEIPVSTBGUFSXBSET %FUBJMTBSFEFTDSJCFEJOUIFUFYUJOTFDUJPO .
(21) HSPXUIGBDUPS /(' UIFSFCZHFOFSBUJOHMPOHOFVSJUFT EFWFMPQJOHFMFDUSJDBMFYDJUBCJMJUZ BOEFYQSFTTJOHTPEJVN QPUBTTJVNBOEDBMDJVNDIBOOFMTBTXFMMBTNFNCSBOFSFDFQUPST TVDIBT(QSPUFJODPVQMFESFDFQUPST 'VSUIFSNPSF 1$DFMMTBSFLOPXO UPFYQSFTT(3FOEPHFOPVTMZ BOEUPEJTQMBZBIJHIMZTUBCMFLBSZPUZQF GPSXIJDIUIFZ BSFVOJRVFBNPOHDMPOBMDFMMMJOFT NBLJOHUIFNWFSZTVJUBCMFGPSFYQSFTTJPOQSPmMJOH PGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFT)FODF BTJNJMBSFYQFSJNFOUBMTFUVQXBTDIPTFOBT JO UIF IJQQPDBNQBM TMJDF TUVEZ BOE (3T XFSF BDUJWBUFE JO EJõFSFOUJBUFE 1$ DFMMT CZ BQQMJDBUJPOPGBNJOVUFDPSUJDPTUFSPOFQVMTF 5SBOTMPDBUJPOPG(3JOUPUIFOVDMFVTBGUFSBQQMJDBUJPOPGUIFDPSUJDPTUFSPOFQVMTFXBT DPOmSNFE CZ JNNVOPDZUPDIFNJTUSZ BOE "õZNFUSJY (FOF$IJQT XFSF TVCTFRVFOUMZ VTFEUPNFBTVSFHFOFFYQSFTTJPO4USJLJOHMZ 4".BOBMZTJTSFWFBMFEBIJHIMZTJNJMBSEZ OBNJDQBUUFSOPGFYDMVTJWFMZEPXOSFHVMBUFEHFOFTBUIPVSBOEUIFNBKPSJUZPGHFOFT VQSFHVMBUFEBUIPVSTBGUFS(3BDUJWBUJPO 'JHVSF 5IFTFEBUBTVHHFTUFEUIBUBMTPJO OFVSPOBM1$DFMMTUSBOTSFQSFTTJPONBZQSFDFEFUSBOTBDUJWBUJPOJOUJNFXIJDISFTVMUTJO EPXOSFHVMBUFEHFOFTBUFBSMZUJNFQPJOUT)FODF JOCPUIOFVSBMUJTTVFTUFTUFE BDVUFMZ BDUJWBUFE(3TNFEJBUFEBWFSZTJNJMBSUJNFEFQFOEFOUHFOPNJDSFTQPOTF 5IF PCUBJOFE USBOTDSJQUJPOBM QBUUFSOT XFSF JO MJOF XJUI UIF QBUUFSO PCTFSWFE JO BO PUIFS MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH TUVEZ UIBU XBT QFSGPSNFE JO UIF MJWFS )FSF FOEPHFOPVT (3T XFSF BDUJWBUFE CZ BDVUF BENJOJTUSBUJPO PG UIF TZOUIFUJD HMVDP DPSUJDPJENFUIZMQSFEOJTPMPOF BGUFSXIJDIDIBOHFTJOHFOFFYQSFTTJPOXFSFBTTFTTFEJO B UJNF XJOEPX PG NJOVUFT UP IPVST VTJOH "õZNFUSJY (FOF$IJQT 4VCTFRVFOUMZ UISFF EJõFSFOU DMVTUFSJOH UPPMT XFSF VTFE UP EFmOF DMVTUFST PG HFOFT XIJDI EJTQMBZFE B TJNJMBS EZOBNJD QBUUFSO BOE UIFTF BOBMZTFT SFWFBMFE UIBU UIF WBTU NBKPSJUZ PG FBSMZ NPEVMBUFEHFOFTXFSFEPXOSFHVMBUFEXIFSFBTBEFMBZFEXBWFPGVQSFHVMBUFEHFOFT GPMMPXFEIPVSTMBUFS NJNJDLJOHUIFPCTFSWFEEZOBNJDQBUUFSOJOIJQQPDBNQBMTMJDFT BOEOFVSPOBM1$DFMMT 4JODF BMM UISFF MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH TUVEJFT NFBTVSFE UIF USBOTDSJQ UJPOBM SFTQPOTF BGUFS BDVUF BDUJWBUJPO PG (3 CZ BQQMJDBUJPO PG B TJOHMF HMVDPDPSUJDPJE QVMTF XIJDINJNJDTUIFQFBLJOUIFVMUSBEJBOTFDSFUJPOQBUUFSO UIFPCTFSWFEEZOBNJD QBUUFSONBZCFTQFDJmDGPSUIJTQBSUJDVMBSTJUVBUJPO )PXFWFS B TIPSUDPNJOH PG UIF DVSSFOU UFDIOPMPHZ JT UIBU FYQSFTTJPO MFWFMT PG MPX BCVOEBOUUSBOTDSJQUTBSFOPUSFMJBCMZNFBTVSFEBOEUIFSFGPSFDBVUJPOXJUIUIFJOUFSQSF UBUJPOPGUIFTFEBUBJTSFRVJSFE6QSFHVMBUJPOPGHFOFTCZBDUJWBUFE(3TBGUFSTIPSUUJNF JOUFSWBMTJTQPTTJCMFBOEIBTCFFOEFNPOTUSBUFEJOIJQQPDBNQBMTMJDFTGPSDBMDJVNDIBO OFM TVCVOJU FYQSFTTJPO :2JO VOQVCMJTIFE PCTFSWBUJPO *O BEEJUJPO UIFSF BSF TUSPOH JOEJDBUJPOTUIBUUIFSBQJEVQSFHVMBUJPOPGUIFQIFOZMFUIBOPMBNJOF/NFUIZMUSBOTGFSBTF 1/.5 HFOF JO UIF BESFOBMT BGUFS BDVUF TUSFTT JT NFEJBUFE WJB JUT VQTUSFBN (3& )FODF VQSFHVMBUJPOPGHFOFUSBOTDSJQUJPODBOPDDVSBGUFSTIPSUUJNFJOUFSWBMT BMUIPVHI UIF QSFWBJMJOH QBUIXBZ TFFNT UP CF EPXOSFHVMBUJPO $VSSFOUMZ FOIBODFNFOU PG UIF. . $IBQUFS. $IBQUFS.
(22) $IBQUFS. EFUFDUJPO PG MPXBCVOEBOU USBOTDSJQUT JT EFTJSFE UP PCUBJO B DPNQMFUF QJDUVSF PG UIF USBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTF *OGPSNBUJPOSFHBSEJOHUIFSBUFBUXIJDIUIFEJõFSFOUTUFQTJOWPMWFEJOUSBOTBDUJWBUJPO BOE USBOTSFQSFTTJPO QSPDFFE JT TQBSTF5IFSF BSF TUSPOH JOEJDBUJPOT UIBU PWFSBMM N3/" EFDBZJTOPUGBTUFSUIBON3/"FMPOHBUJPO 5IFSFGPSF JUEPFTOPUTFFNMJLFMZUIBU BOJNCBMBODFJOEFDBZWFSTVTFMPOHBUJPOJTSFTQPOTJCMFGPSUIFPCTFSWFEXBWFPGEPXO SFHVMBUJPO)FODF UIFSBQJEUSBOTDSJQUJPOBMEPXOSFHVMBUJPOPGHFOFTBUFBSMZUJNFQPJOUT DPVMECFFYQMBJOFECZUIFGBDUUIBUCMPDLJOHUIFPOHPJOHFõFDUTPGPUIFSUSBOTDSJQUJPO GBDUPSTEVSJOHUSBOTSFQSFTTJPONBZPDDVSNPSFSBQJEMZUIBOUSBOTBDUJWBUJPOJOXIJDISF DSVJUNFOUPGDPGBDUPSTBOEDISPNBUJOSFNPEFMJOHOFFETUPCFJOJUJBUFEPOMZBUUIFUJNF PGOVDMFBSSFDFQUPSBDUJWBUJPO *OUFSFTUJOHMZ (3TIBWFCFFOTIPXOUPEJSFDUMZ JOUFSBDUXJUIUIFHFOFSBMUSBOTDSJQUJPONBDIJOFSZBTXFMM QPTTJCMZSFTVMUJOHJOSBQJE VQSFHVMBUJPO PG HFOF USBOTDSJQUJPO )FODF FYQBOEJOH UIF UJNF XJOEPX XJUI TIPSUFS UJNFJOUFSWBMT IPVS XPVMECFPGNBKPSJOUFSFTU $POEVDUJOHFYQFSJNFOUTTFQBSBUJOHQSJNBSZGSPNEPXOTUSFBNUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOT FTXPVMEHSFBUMZFOIBODFPVSDVSSFOUVOEFSTUBOEJOHPGUIFNFDIBOJTNTUIBUVOEFSMJF UIFUFNQPSBMQBUUFSOPGHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTBOEUIFSPMF PGBDUJWBUFE(3BTBDPNQPOFOUPGUIFUSBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUPSZDPNQMFY0OFPGUIFm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mDBUJPO PG (3CJOEJOHSFHJPOTGPSHFOFT JODMVEJOHHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFEMFVDJOF[JQQFS (*-; VQSFHVMBUFE BOETFSVNJOEVDJCMFLJOBTF 4/, EPXOSFHVMBUFE )FODF UIJTTUVEZDMFBSMZ EFNPOTUSBUFEUIFTUSFOHUIPGVTJOHCPUIMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHBHBJOTU BDZDMPIFYJNJEFCBDLHSPVOEBOEBQQMJDBUJPOPG$I*1UPJEFOUJGZQSJNBSZ(3SFTQPOTJWF HFOFT 5IFJTTVFPGQSJNBSZ(3SFTQPOTJWFHFOFTXBTBMTPCSJFnZBEESFTTFEJOUIF1$TUVEZ BOEGPSBMJNJUFEOVNCFSPGSFTQPOTJWFHFOFTUIFUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFXBTQSP mMFEJOBOBEEJUJPOBMFYQFSJNFOUJOXIJDIDZDMPIFYJNJEFXBTVTFEUPCMPDLEPXOTUSFBN USBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFT*UXBTGPVOEUIBUUIFHFOFTXIJDIXFSFTFMFDUFEGSPNUIF IPVSUJNFQPJOUXFSFQSJNBSZSFTQPOTJWFXIFSFBTUIFHFOFTUIBUXFSFTFMFDUFEGSPNUIF IPVSTUJNFQPJOUXFSFEPXOTUSFBNSFTQPOTJWF "EEJUJPOBMMZ B DMPTFS MPPL BU UIF HFOFT GPVOE UP CF (3SFTQPOTJWF JO IJQQPDBNQBM TMJDFTSFWFBMFEUIBUNFUBMMPUIJPOFJOXBTVQSFHVMBUFEIPVSTBGUFS(3BDUJWBUJPO4JODF UIFSF BSF JOEJDBUJPOT UIBU UIJT HFOF DPOUBJOT UXP GVODUJPOBMMZ BDUJWF (3&T JU NPTU. .
(23) $IBQUFS. MJLFMZ JT B QSJNBSZ SFTQPOTJWF HFOF5IJT XPVME UIFSFGPSF JOEJDBUF UIBU JO UIF UJNFEF QFOEFOUQSPmMFUIFIPVSUJNFQPJOUJTDPOTUJUVUFECZNBJOMZQSJNBSZSFTQPOTJWFHFOFT XIJMFBUUIFIPVSTUJNFQPJOUCPUIQSJNBSZBOEEPXOTUSFBNSFTQPOTJWFHFOFTBSFQSFT FOU5IFSFGPSF JOPSEFSUPHBJONPSFDPODMVTJWFEBUB UIFBOBMZTJTTIPVMECFFYQBOEFE CZJODSFBTJOHUIFOVNCFSPGUJNFQPJOUTBGUFS(3BDUJWBUJPOBOEVTJOHMBSHFTDBMFHFOF FYQSFTTJPOQSPmMJOHNFUIPETUPNBYJNJ[FUIFOVNCFSPGHFOFTNFBTVSFE 'JOBMMZ UIFRVFTUJPOXIFUIFSUSBOTSFQSFTTJPOJTUIFQSJNBSZFWFOUIPVSBGUFS(3BD UJWBUJPODPVMECFBQQSPBDIFECZJEFOUJGZJOHDPNNPOMZTIBSFEUSBOTDSJQUJPOGBDUPSCJOE JOHTJUFTJOUIFQSPYJNJUZPGQSPNPUFSSFHJPOTPGUSBOTDSJQUJPOBMMZSFHVMBUFEHFOFTBOE TVCTFRVFOUUFTUJOHPGUIFTFQVUBUJWFCJOEJOHTJUFTGPSCJOEJOHPG(3BOEUSBOTSFQSFTTJPO QBSUOFSTJOBMBSHFTDBMFGBTIJPO *O DPODMVTJPO BDVUF BDUJWBUJPO PG OFVSBM (3T SFTVMUT JO B IJHIMZ DIBSBDUFSJTUJD UJNF EFQFOEFOU FYQSFTTJPO QSPmMF 5IJT QSPm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õFSFOUFõFDUTJOEJõFSFOU OFVSBM TVCTUSBUFT 'PS FYBNQMF (3BDUJWBUJPO JO UIF IZQPUIBMBNJD QBSBWFOUSJDVMBS OVDMFVT 17/ JOIJCJUT $3)OFVSPOTXIFSFBTFYUSBIZQPUIBMBNJD$3)OFVSPOTBSFTUJNVMBUFECZBDUJWBUFE(3T "EEJUJPOBMMZ FYQSFTTJPOPGUIFNPOPBNJOFPYJEBTF" ."0" HFOFXBTGPVOEUP CFJOIJCJUFECZBDUJWBUFE(3TJOUIFIJQQPDBNQVT BOEFOIBODFEJOTLFMFUBMNVTDMF DFMMT 5IF FYUFOU UP XIJDI UIJT DFMMVMBS DPOUFYU EFUFSNJOFT UIF HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFE HFOPNJDSFTQPOTFJOOFVSBMUJTTVFXBTBEESFTTFECZDPNQBSJOHUIFFYQSFTTJPOQSPmMF PCUBJOFE JO OFVSPOBM 1$ DFMMT XJUI UIPTF PCUBJOFE JO UIF IJQQPDBNQBM 4"(& TUVEZ BOE UIF IJQQPDBNQBM TMJDF TUVEZ 5IJT NFUBBOBMZTJT SFWFBMFE UIBU UIF FYUFOU PGPWFSMBQCFUXFFOHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTJEFOUJmFEJO1$TUVEZBOECPUI IJQQPDBNQBMTUVEJFTXBTWFSZTNBMM CFUXFFOUPPGUIFSFTQPOTJWFUSBOTDSJQUT JO DPNQBSJTPOUPUIFPWFSMBQCFUXFFOCPUIIJQQPDBNQBMEBUBTFUT 5IVT BUUIF. . $IBQUFS. $0/5&95ʰ41&$*'*$*5:0'5)&(&/0.*$3&410/4&.
(24) $IBQUFS. Hippocampal SAGE study. 16 % overlap. 4 % overlap. Neuronal PC12 cells study. Hippocampal slice study 2 % overlap. 'JHVSF$FMMVMBSDPOUFYUTQFDJmDJUZPGUIFHFOPNJDSFTQPOTFUPHMVDPDPSUJDPJETJOOFVSBMUJTTVF.FUBBOBMZTJTTIPXJOHBTJHOJmDBOUMBSHFS PWFSMBQCFUXFFOUIFIJQQPDBNQBM4"(&BOEUIFIJQQPDBNQBMTMJDFEBUBTFUUIBOCFUXFFOUIFOFVSPOBM1$BOEIJQQPDBNQBMEBUBTFUT . MFWFMPGUIFJOEJWJEVBMHFOFT UIFHFOPNJDSFTQPOTFUPBDVUFBENJOJTUSBUJPOPGHMVDPDPS UJDPJETBQQFBSFEUPCFIJHIMZEFQFOEFOUPODFMMVMBSDPOUFYU %JõFSFODFTJODFMMVMBSDPOUFYUNBZPDDVSEVFUPEJõFSFODFTJOUIFBWBJMBCJMJUZPGDPGBD UPSTJOEJõFSFOUDFMMBOEUJTTVFUZQFTPSFWFOCFUXFFOCSBJOTVCSFHJPOT*OUIJTSFTQFDUJU JTJOUFSFTUJOHUPOPUFUIBUUIFHFOPNJDSFTQPOTFUPHMVDPDPSUJDPJETJTEFUFSNJOFECZUIF JOUFSBDUJPOCFUXFFOQSPNPUFSDPNQPTJUJPOBOEBWBJMBCMFDPGBDUPST"TBDPOTFRVFODF EJõFSFOUHFOFTXJUIEJõFSFOULJOETPGQSPNPUFSTEJTQMBZEJõFSFOUHMVDPDPSUJDPJEJOEVDFE USBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFTEFQFOEJOHPOUIFBWBJMBCJMJUZPGDPGBDUPST5IJTXBTJMMVTUSBUFE CZ JO WJUSP FYQFSJNFOUT JO XIJDI EJõFSFOU TQMJDF WBSJBOUT PG TUFSPJE SFDFQUPS DPGBDUPST 43$T XFSFTIPXOUPCFSFDSVJUFEUPQSPNPUFSTDPOUBJOJOHEJõFSFOUOVNCFSTPG(3&T 5IVT USBOTDSJQUJPOBM NPEVMBUJPO CZ BDUJWBUFE (3T DMFBSMZ EFQFOET PO UIF (3& DPNQPTJUJPOPGUIFUBSHFUHFOFTQSPNPUFSSFHJPOBOEUIFBWBJMBCJMJUZPGDPGBDUPST 'VSUIFSNPSF GPSTFWFSBMHFOFTJUIBTCFFOTIPXOUIBUUIF(3&TBSFPSHBOJ[FEJOUPTP DBMMFEHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFVOJUT (36T JOXIJDI(3&TBSFnBOLFECZPUIFSBDDFT TPSZUSBOTDSJQUJPOGBDUPSCJOEJOHTJUFT 5IFUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFPG(36DPOUBJOJOH HFOFTUPHMVDPDPSUJDPJETOPUPOMZEFQFOETPOBDUJWBUFEBOE(3&CPVOE(3T CVUBMTP PO CJOEJOH PG UIFTF BDDFTTPSZ USBOTDSJQUJPO GBDUPST 4JODF UIF FYQSFTTJPO PG BDDFTTPSZ USBOTDSJQUJPOGBDUPSTDBOCFDFMMBOEUJTTVFTQFDJmD (36TNBZEJõFSFOUJBMMZNFEJBUFUIF USBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFJOEJõFSFOUUJTTVFTBOEDFMMT"OJOUFSFTUJOHFYBNQMFJOXIJDI UIJTQSJODJQMFNBZPDDVSJODMVEFTBTVCTFUPGIFQBUJDHFOFTJOWPMWFEJOHMVDPOFPHFOFTJT XIJDITIBSFBOVNCFSPGCJOEJOHTJUFTGPSMJWFSFOSJDIFEUSBOTDSJQUJPOGBDUPST$BOE 'PY"XJUIJOUIFJS(36T . .
(25) $IBQUFS. "EEJUJPOBMMZ UIFBWBJMBCJMJUZPGUSBOTSFQSFTTJPOQBSUOFSTNBZEJõFSCFUXFFOEJõFSFOU DFMMBOEUJTTVFUZQFT SFTVMUJOHJOUSBOTSFQSFTTJPOPGEJõFSFOUTFUTPGHFOFT"MUIPVHITP GBSOPEJõFSFOUJBMFYQSFTTJPOPG/'ǁ# "1BOE$3&#IBTCFFOPCTFSWFEJOGPSJOTUBODF IJQQPDBNQBM TVCSFHJPOT PUIFS USBOTDSJQUJPO GBDUPST XIJDI DPVME QPUFOUJBMMZ JOUFSBDU XJUIHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPST /' /('*# )&4BOEUIF/FX&OHMBOE%FBDPOFTTUSBO TDSJQUJPOGBDUPS XFSFGPVOEUPCFEJõFSFOUJBMMZFYQSFTTFEJOUIFIJQQPDBNQBM$"BOE EFOUBUFHZSVTTVCSFHJPOT . #FTJEFUIFFõFDUPGEJõFSFODFTJOOFVSBMDFMMUZQFPOUIFHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBO TDSJQUJPOBMSFTQPOTF UIFBDUJWBUJPOTUBUVTPGUIFOFVSBMDFMMTNPTUMJLFMZBMTPFYFSUTBOFG GFDU'PSJOTUBODF UIFSFBSFTFWFSBMBõFSFOUT GPSJOTUBODFUIFQFSGPSBOUQBUI BMWFBSQBUI PSCSBJOTUFNBõFSFOUT XIJDIBõFDUUIFBDUJWBUJPOTUBUVTPGUIFIJQQPDBNQVT UIFSFCZ NPEVMBUJOH UIF BDUJWJUZ PG JOUSBDFMMVMBS QBUIXBZT BOE UIVT BõFDUJOH UIF BWBJMBCJMJUZ PG DPGBDUPSTBOEUSBOTSFQSFTTJPOQBSUOFSTGPSHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSTJOIJQQPDBNQBMDFMMT %JõFSFOUFYQFSJNFOUBMDPOEJUJPOT TVDIBTEJõFSFOUTUSFTTPST XJMMEJõFSFOUJBMMZBDUJWBUF UIFTF BõFSFOUT SFTVMUJOH JO B DPOEJUJPOTQFDJmD BDUJWBUJPO TUBUVT PG UIF IJQQPDBNQBM DFMMT5IJT JO UVSO XJMM NPTU MJLFMZ EFUFSNJOF UIF TFU PG HFOFT UIBU JT USBOTDSJQUJPOBMMZ NPEVMBUFECZHMVDPDPSUJDPJET 5IVT JODPOUSBTUUPUIFEZOBNJDTPGUIFHFOPNJDSFTQPOTFUPHMVDPDPSUJDPJET UIFOB UVSFPGUIFSFTQPOTFTFFNTUPCFMBSHFMZEFUFSNJOFECZUIFDFMMVMBSBOEFOWJSPONFOUBM DPOUFYU SFTVMUJOHJOBUJTTVFBOEBDUJWBUJPOTUBUVTTQFDJmDQBUUFSOPGHMVDPDPSUJDPJESF TQPOTJWFHFOFT.PTUMJLFMZ EJõFSFODFTJOBWBJMBCJMJUZPGDPGBDUPST BDDFTTPSZUSBOTDSJQ UJPOGBDUPSTBOEUSBOTSFQSFTTJPOQBSUOFSTVOEFSMJFUIJTDPOUFYUTQFDJmDJUZ. '6/$5*0/"-*.1-*$"5*0/4 *O UIF QSFWJPVT UISFF TFDUJPOT UIF HFOFSBM DIBSBDUFSJTUJDT PG UIF HMVDPDPSUJDPJENFEJ BUFEUSBOTDSJQUJPOBMSFTQPOTFIBWFCFFOEJTDVTTFE5IFDVSSFOUTFDUJPOXJMMEFBMXJUIUIF GVODUJPOBMJNQMJDBUJPOTPGHMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUJPO. 'VODUJPOBMHFOFDMBTTFTBõFDUFECZHMVDPDPSUJDPJET 0OFBTQFDUUIBUIBTCFDPNFFWJEFOUGSPNHFOPNJDTTUVEJFTJOUPHMVDPDPSUJDPJETJTUIBU UIFZDBONPEVMBUFUSBOTDSJQUJPOPGHFOFTJOWPMWFEJOBXJEFWBSJFUZPGEJõFSFOUDFMMVMBS QSPDFTTFT 5IJT IBT CFFO TIPXO JO NBOZ EJõFSFOU TUVEJFT EFNPOTUSBUJOH QMFJPUSPQJD FõFDUT PG HMVDPDPSUJDPJET PO TFWFSBM EJõFSFOU USBOTDSJQUPNFT 'VODUJPOBM DBUFHPSJFT PG HMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTPWFSMBQUPBMBSHFFYUFOUCFUXFFOEJõFSFOUUJTTVFTBOE. . $IBQUFS. &OWJSPONFOUBMDPOUFYU.
(26) $IBQUFS. XFMMLOPXOFYBNQMFTJODMVEF FOFSHZ NFUBCPMJTN TJHOBMUSBOTEVDUJPO PYJEBUJWFTUSFTT SFHVMBUJPOPGUSBOTDSJQUJPO SFHVMBUJPOPGUSBOTMBUJPOBOEDFMMBEIFTJPO 8JUISFTQFDUUPOFVSBMUJTTVF TFWFSBMJOUFSFTUJOHPCTFSWBUJPOTIBWFCFFONBEF'JSTU JO UIFIJQQPDBNQVT.3BOE(3XFSFTIPXOUPSFHVMBUFHFOFTXIJDIDBOCFHSPVQFEJOUP TJNJMBSGVODUJPOBMDBUFHPSJFT 4FDPOE BMTPJOIJQQPDBNQBMTMJDFTBOEOFVSPOBM1$ DFMMTTJNJMBSGVODUJPOBMDBUFHPSJFTXFSFBõFDUFECZHMVDPDPSUJDPJETUISPVHIPVUEJõFSFOU UJNFJOUFSWBMTBGUFS(3BDUJWBUJPO )FODF BUUIFMFWFMPGGVODUJPOBMDBUFHPSJFTBG GFDUFECZHMVDPDPSUJDPJETJOOFVSBMUJTTVF TPGBSOPDMFBSSFDFQUPS DPOUFYUPSUJNFTQFDJ mDJUZIBTCFFOPCTFSWFE BMUIPVHIPGUFOUIFTFGVODUJPOBMDBUFHPSJFTBSFSFQSFTFOUFECZ EJõFSFOUJOEJWJEVBMUSBOTDSJQUT 4PGBSOPUNBOZGVODUJPOBMTUVEJFTIBWFCFFODPOEVDUFEXJUIUIFTFEJõFSFOUHMVDPDPS UJDPJESFTQPOTJWFHFOFT5IFSFGPSF QSPWJEJOHBOBOTXFSUPUIFRVFTUJPOXIBUJUNFBOT GPSUIFOFVSPOUIBUHMVDPDPSUJDPJETBõFDUTPNBOZGVODUJPOBMHFOFHSPVQTSFNBJOTEJG mDVMU)PXFWFS TPNFTQFDVMBUJPOJTQPTTJCMFXIFODPOTJEFSJOHUIFTFRVFODFPGFWFOUT UIBUPDDVSUISPVHIPVUUIFHFOFSBMTUSFTTSFTQPOTF"GUFSBOPSHBOJTNIBTFYQFSJFODFE B TUSFTTPS MJNCJD CSBJO BSFBT BNPOH XIJDI UIF IJQQPDBNQVT BSF SBQJEMZ BDUJWBUFE UP NFEJBUFUIFDPHOJUJWFBOEFNPUJPOBMQSPDFTTJOHPGUIFTUSFTTPS(MVDPDPSUJDPJETBSFSF MFBTFECZUIF)1"BYJTJOBEFMBZFENBOOFSBOEBSFSFTQPOTJCMFGPSNPEVMBUJOHBOEmOF neuronal structure: # # GPM6A , TUBB2 , # # # MAP1B , NEFL , CHN1 , * * * LIMK1 , PPP3CA , PFN1. vesicle dynamics: SNAP25#, PCLO#, # # * SYT1 ,CLTB , AP2B1. motor activity: DNCLC1#, DNCIC1*, LIS1#, # KIF5C. signal transduction: *# CSNK2A1. neurotransmitter catabolism: MAO-A*. cell adhesion: OBCAM#, ALCAM*, # # * LAMP , ICAM5 , NRXN3 , CX3CL1*, SDC4*. 'JHVSF(MVDPDPSUJDPJETFYFSUEJSFDUUSBOTDSJQUJPOBMFõFDUTPOEJõFSFOUDPNQPOFOUTPGUIFIJQQPDBNQBMOFVSPUSBOTNJTTJPODBTDBEF5IFTF DPNQPOFOUTJODMVEF TJHOBMUSBOTEVDUJPO OFVSPOBMTUSVDUVSF WFTJDMFEZOBNJDT OFVSPUSBOTNJUUFSDBUBCPMJTN NPUPSBDUJWJUZBOE DFMMBEIFTJPO UIFHFOFXBTGPVOEUPCFHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFJOUIFIJQQPDBNQBMTMJDFTUVEZ UIFHFOFXBTGPVOEUPCF HMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFJOUIFIJQQPDBNQBM4"(&TUVEZ SFOFXFEBOOPUBUJPOPGIJQQPDBNQBM4"(&UBHTPCUBJOFEJOmWFZFBSTBGUFS UIFPSJHJOBMQVCMJDBUJPOBMMPXFEGVODUJPOBMDMBTTJmDBUJPOPGTFWFSBMQSFWJPVTMZVOLOPXODPSUJDPTUFSPOFSFTQPOTJWFHFOFT VOQVCMJTIFEEBUB .
(27) $IBQUFS. UVOJOHPGUIFJOJUJBMTUSFTTSFTQPOTF GBDJMJUBUJOHMFBSOJOHBOENFNPSZGPSNBUJPO 5IJTJTSFnFDUFECZUIFEJõFSFOUGVODUJPOBMHFOFHSPVQTUIBUBSFBõFDUFECZHMVDPDPS UJDPJETBOEUIBUDBOCFDPOTJEFSFEUPCFJOUFSDPOOFDUFEXJUIFBDIPUIFS'PSJOTUBODF UIFOFVSPUSBOTNJTTJWFDBQBDJUZPGBOFVSPOMPHJDBMMZEFQFOETPOUIFBNPVOUTPGFOFSHZ BOE QSPUFJO BWBJMBCMF XIFSFBT TJHOBM USBOTEVDUJPO CFUXFFO OFVSPOT EFQFOET PO TZO BQUJDTUSFOHUIBOEDFMMBEIFTJPO5IVT USBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUJPOCZHMVDPDPSUJDPJETPG NBOZEJõFSFOU UIPVHIJOUFSDPOOFDUFEGVODUJPOBMQSPDFTTFTDPVMEUIFSFGPSFQSPWJEFB NFDIBOJTNCZXIJDIUIFJOJUJBMOFVSBMTUSFTTSFTQPOTFJOMJNCJDCSBJOBSFBTJTPQUJNBMMZ BEKVTUFEJOBOPWFSBMMCBMBODFE BEBQUJWFNBOOFS *OUFSFTUJOHMZ XIFOBTTFTTJOHEJõFSFOUMJTUTPGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTJUCF DPNFT DMFBS UIBU TFWFSBM EJõFSFOU HFOF POUPMPHZ HSPVQT USBOTDSJQUJPOBMMZ BõFDUFE CZ HMVDPDPSUJDPJET NBZ CF HSPVQFE JOUP B MBSHFS GVODUJPOBM HSPVQ JF IJQQPDBNQBM OFV SPUSBOTNJTTJPO7FSZDMFBSMZ HMVDPDPSUJDPJETFYFSUEJSFDUUSBOTDSJQUJPOBMFõFDUTPONBOZ EJõFSFOUDPNQPOFOUTPGUIFIJQQPDBNQBMOFVSPUSBOTNJTTJPODBTDBEF 'JHVSF 5IFTF DPNQPOFOUT JODMVEF QBUUFSOT PG HFOF FYQSFTTJPO VOEFSMZJOH TJHOBM USBOTEVDUJPO OFVSPOBMTUSVDUVSF WFTJDMFSFDZDMJOH OFVSPUSBOTNJUUFSDBUBCPMJTNBOE NPUPSBD UJWJUZBOE DFMMBEIFTJPO BMMPGXIJDIQSPWJEJOHOVNFSPVTJOUFSFTUJOHDBOEJEBUF HFOFTGPSGVUVSFGPMMPXVQTUVEJFT. $BOEJEBUFHFOFT. 0OF PG UIF NBJO IJQQPDBNQBM QSPQFSUJFT UIBU BSF BõFDUFE CZ BDVUF BENJOJTUSBUJPO PG HMVDPDPSUJDPJETJTMPOHUFSNQPUFOUJBUJPO -51 BQSPQFSUZXIJDIEJSFDUMZBõFDUTTZOBQ UJDUSBOTNJTTJPO*UIBTCFFOTIPXOUIBUBDUJWBUFE(3TJOIJCJU-51JOUIF$"TVCSFHJPO BOETJODFUIJTFõFDUPDDVSTJOBEFMBZFENBOOFS UIFVOEFSMZJOHNFDIBOJTN NPTU MJLFMZ JODMVEFT DIBOHFT JO HFOF FYQSFTTJPO5IF DVSSFOUMZ PCUBJOFE HFOF FYQSFT TJPOQSPmMFTDPOUBJOTFWFSBMQVUBUJWFDBOEJEBUFHFOFTXIJDINBZVOEFSMJFUIJTFõFDUPG HMVDPDPSUJDPJETPO-51 *OUIJTSFTQFDU DBTFJOLJOBTF $4/," JTBWFSZJOUFSFTUJOHHFOFBTJUXBTGPVOEUPCF EPXOSFHVMBUFEJOCPUIIJQQPDBNQBM4"(& BOEIJQQPDBNQBMTMJDF TUVEJFTBGUFS BDVUFBENJOJTUSBUJPOPGHMVDPDPSUJDPJET5IJTHFOFJTQBSUPGUIFEPXOTUSFBNTJHOBMUSBOT EVDUJPODBTDBEFPGUIF/.%"SFDFQUPS BOEFOIBODFEDBTFJOLJOBTFBDUJWJUZXBT GPVOE UP CF DPSSFMBUFE XJUI UIF JOEVDUJPO PG /.%"SFDFQUPS NFEJBUFE -51 4JODF BDUJWBUFE (3T JOIJCJU /.%"SFDFQUPS NFEJBUFE -51 BOE UIFSF JT OP FWJEFODF GPS USBOTDSJQUJPOBMSFHVMBUJPOPG/.%"SFDFQUPSN3/" BOE2JOBOE+PÑMTVOQVCMJTIFE PCTFSWBUJPO EPXOSFHVMBUJPOPGDBTFJOLJOBTFBGUFS(3BDUJWBUJPODPVMEJOQBSUVOEFS MJFUIJTFõFDU)FODF DBTFJOLJOBTFDPOTUJUVUFTBQVUBUJWFDBOEJEBUFHFOFJOWPMWFEJO HMVDPDPSUJDPJENPEVMBUFEMPOHUFSNQPUFOUJBUJPO 'JHVSF . . $IBQUFS. (MVDPDPSUJDPJETTJHOBMUSBOTEVDUJPO.
(28) $IBQUFS. (MVDPDPSUJDPJETOFVSPOBMTUSVDUVSF. 3FOFXFEBOOPUBUJPOPGIJQQPDBNQBM4"(&UBHTPCUBJOFEJO ZFBSTBGUFSUIF PSJHJOBMQVCMJDBUJPO VOQVCMJTIFEEBUB BMMPXFEGVODUJPOBMDMBTTJmDBUJPOPGTFWFSBMQSFWJ PVTMZVOLOPXODPSUJDPTUFSPOFSFTQPOTJWFHFOFT$PNCJOJOHUIFOFXMZBOOPUBUFE4"(& UBHTXJUIUIFPUIFSGVODUJPOBMMZBOOPUBUFEDPSUJDPTUFSPOFSFTQPOTJWFHFOFTQPJOUFEUPB SPMFPGHMVDPDPSUJDPJETJOSFHVMBUJOHOFVSPOBMTUSVDUVSF#PUIHFOFTXIJDIBSFTUSVDUVSBM DPNQPOFOUTPGUIFDZUPTLFMFUPO CFUBUVCVMJO 56## OFVSPmMBNFOU MJHIUQPMZQFQUJEF /&'-. BTXFMMBTHFOFTUIBUNFEJBUFOFVSJUFPVUHSPXUI DIJNFSJO $)/ HMZDP QSPUFJO." (1." . PS BSF BTTPDJBUFE UP UIF NJDSPUVCVMJ NJDSPUVCVMFBTTPDJBUFE QSPUFJO # ."1# . XFSF JEFOUJmFE BT CFJOH DPSUJDPJTUFSPJESFTQPOTJWF *O 'JHVSF UIFTFHFOFTBSFJOUFHSBUFEJOUIFPWFSBMMQJDUVSFPGUIFFõFDUTPGHMVDPDPSUJDPJETPO OFVSPUSBOTNJTTJPO 4USJLJOHMZ NBOZHFOFTTQFDJmDBMMZJOWPMWFEJOUIFEZOBNJDTPGUIFBDUJODZUPTLFMFUPO XFSFGPVOEJOCPUIIJQQPDBNQBMBOE1$HFOFFYQSFTTJPOQSPmMFT$MFBSMZ BDVUFBE NJOJTUSBUJPOPGHMVDPDPSUJDPJETBõFDUTUIJTTZTUFNCZNPEVMBUJOHN3/"MFWFMTPGHFOFT TVDI BT -*., DBMDJOFVSJO TVCVOJU B 111$" QSPmMJO 1'/ CFUBBDUJO BOE -*.4) QSPUFJO5IF BDUJO DZUPTLFMFUPO JT JOWPMWFE JO UIF NPSQIPMPHZ PG EFOESJUJD TQJOFT BOE DIBOHFTJOBDUJODZUPTLFMFUBMDPOmHVSBUJPOTIBWFCFFODPOOFDUFEUP-51 BõFDUJOHTZOBQ UJDUSBOTNJTTJPO -*.,IBTCFFOTIPXOUPCFOFDFTTBSZGPSQSPQFSBDDVNVMBUJPO BOEEJTUSJCVUJPOPGBDUJOmMBNFOUTJOIJQQPDBNQBMEFOESJUJDTQJOFTBOEUPCFJOWPMWFEJO UIFSFHVMBUJPOPGTQJOFTJ[F XIFSFBTDBMDJOFVSJOIBTCFFOTIPXOUPJOIJCJU-*., QSPUFJOFYQSFTTJPO BOEUPCFJOWPMWFEJOEFTUBCJMJ[BUJPOPGBDUJOmMBNFOUTBOEIJQ QPDBNQBMEFOESJUJDTQJOFT 1SPmMJOJTLOPXOUPJOIJCJUUIFQPMZNFSJ[BUJPOPGBDUJO mMBNFOUTBOEQMBZTBSPMFJO BDUJWJUZEFQFOEFOU SFNPEFMJOHPGIJQQPDBNQBMTZOBQUJD TUSVDUVSF 'VSUIFSNPSF QSPmMJO XBT BMTP GPVOE UP CF EJõFSFOUJBMMZ FYQSFTTFE XIFO DPNQBSJOH UIF IJQQPDBNQBM USBOTDSJQUPNFT PG UXP HFOFUJDBMMZ TFMFDUFE NPVTF TUSBJOT JFTIPSUBUUBDLMBUFODZBOEMPOHBUUBDLMBUFODZNJDF UIBUEJõFSJOBHHSFTTJWFCF IBWJPVS )1"BYJTSFBDUJWJUZBOENPSQIPMPHZPGNPTTZmCFSUFSNJOBMmFMET 5IVT HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQUJPOBMVQSFHVMBUJPOPG-*.,BOEEPXOSFHVMBUJPOPG DBMDJOFVSJOBOEQSPmMJOJOUIFIJQQPDBNQVTQPTTJCMZBõFDUTEFOESJUJDTQJOFNPSQIPMPHZ NPTUMJLFMZSFTVMUJOHJOBMUFSFETZOBQUJDQMBTUJDJUZ 'JHVSFBOE'JHVSF "EEJUJPOBMMZ JOUIFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMFHFOFSBUFEJO1$DFMMT CPUICFUBBDUJOBOE -*.4)QSPUFJOXFSFGPVOEUPCFEPXOSFHVMBUFEBGUFS(3BDUJWBUJPO JOEJDBUJOHUIBUBMTP JOUIFTF DBUFDIPMBNJOFSHJDMJLF DFMMTHMVDPDPSUJDPJETBõFDUBDUJODZUPTLFMFUBMDPOmHVSB UJPOXIJDIQPTTJCMZSFTVMUTJOBMUFSFETZOBQUJDQMBTUJDJUZ (MVDPDPSUJDPJETWFTJDMFEZOBNJDT. 'SPNUIFPCUBJOFEHFOFFYQSFTTJPOQSPmMFTJUCFDPNFTDMFBSUIBUHMVDPDPSUJDPJETFYFSU BOFõFDUPOCPUIFYPDZUPTJTBOEFOEPDZUPTJTCZBõFDUJOHWFTJDMFSFDZDMJOH'PSJOTUBODF . .
(29) $IBQUFS. .. ... . . .. . . . G-actin. + LIMK1. .. .. . . . . -. axon terminal. synapse. calcineurin profilin . dendritic spine. F-actin. dendrite. JOUIF1$BOEIJQQPDBNQBM4"(&FYQSFTTJPOQSPmMFT TZOBQUPTPNBMBTTPDJBUFEQSPUFJO 4/"1 XBTGPVOEUPCFVQSFHVMBUFEBGUFSBDVUFHMVDPDPSUJDPJEBENJOJTUSBUJPO5IJT HFOFBõFDUTDBMDJVNEFQFOEFOUFYPDZUPTJTBOEUIFSFGPSFBOJODSFBTFJON3/"FYQSFT TJPO DPVME MFBE UP JODSFBTFE OFVSPUSBOTNJUUFS SFMFBTF XIJDI XPVME SFTVMU JO FO IBODFEOFVSPUSBOTNJTTJPO0UIFSFYPDZUPJTSFMBUFEHFOFTJODMVEFEQSFTZOBQUJDDZUPNB USJYQSPUFJO 1JDDPMP 1$-0 XIJDIJTJOWPMWFEJOUIFBTTFNCMZBOEGVODUJPOPGQSFTZOBQUJD BDUJWF[POFT BOETZOBQUPUBHNJO* 4:5 XIJDIJTJNQPSUBOUGPSWFTJDMFUSBö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õFDUFECZBDUJWBUFE(3T-*.,FOIBODFTUIF GPSNBUJPOPGmMBNFOUPVT ' BDUJOGSPNBDUJONPOPNFST (BDUJO XIFSFBTDBMDJOFVSJOBOEQSPmMJOEFTUBCJMJ[F'BDUJO↑ VQSFHVMBUFECZ BDUJWBUFE(3T↓ EPXOSFHVMBUFECZBDUJWBUFE(3T-51 MPOHUFSNQPUFOUJBUJPO.
(30) $IBQUFS. (MVDPDPSUJDPJETOFVSPUSBOTNJUUFSDBUBCPMJTN. "OPUIFS QSPQFSUZ UIBU BõFDUT IJQQPDBNQBM OFVSPUSBOTNJTTJPO JT UIF BWBJMBCJMJUZ PG OFVSPUSBOTNJUUFSTJOUIFTZOBQUJDDMFGU5IFBWBJMBCJMJUZPGOFVSPUSBOTNJUUFSTTFSPUPOJO EPQBNJOF BOE OPSBESFOBMJO JT VOEFS UIF DPOUSPM PG UIF DBUBCPMJD FO[ZNF NPOPBNJOF PYJEBTF" ."0" 4USJLJOHMZ UIJTHFOFXBTGPVOEUPCFEPXOSFHVMBUFEJOUIFIJQQPDBN QVTBGUFSBDVUFBDUJWBUJPOPG(3 )FODF UIJTXPVMETVHHFTUUIBUHMVDPDPSUJDPJETBSF BCMFUPJODSFBTFUIFBWBJMBCJMJUZPGOFVSPUSBOTNJUUFSTJOUIFIJQQPDBNQBMTZOBQUJDDMFGUT UIFSFCZJOnVFODJOHIJQQPDBNQBMOFVSPUSBOTNJTTJPO 'JHVSF (MVDPDPSUJDPJETDFMMBEIFTJPO. "NPOH UIF IJQQPDBNQBM HMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWF HFOFT NBOZ OFVSBM DFMM BEIF TJPO NPMFDVMFT XFSF QSFTFOU JODMVEJOH PQJPJECJOEJOHDFMMBEIFTJPONPMFDVMF 0#$". BDUJWBUFE MFVLPDZUF DFMM BEIFTJPO NPMFDVMF "-$". MJNCJD TZTUFN BTTPDJBUFE NFNCSBOF QSPUFJO -".1 JOUSBDFMMVMBSBEIFTJPONPMFDVMF *$". OFVSFYJO /39/ DIFNPLJOF $9$NPUJGMJHBOE $9$- BOETZOEFDBO 4%$ *OUFSFTUJOHMZ UIFSFJTHSPXJOHFWJ EFODFUIBUDFMMBEIFTJPONPMFDVMFTOPUPOMZQMBZBSPMFJOUIFEFWFMPQNFOUPGTZOBQUJD TUSVDUVSFTCVUBMTPJOSFHVMBUJOHTZOBQUJDQMBTUJDJUZBOEMFBSOJOHBOENFNPSZGPSNBUJPO 5IVT SFHVMBUJPO PG DFMM BEIFTJPO HFOF FYQSFTTJPO NBZ DPOTUJUVUF BO BEEJUJPOBM NPMFDVMBSNFDIBOJTNCZXIJDIHMVDPDPSUJDPJETBõFDUIJQQPDBNQBMTZOBQUJDQMBTUJDJUZ 'JHVSF (MVDPDPSUJDPJETBVUPSFHVMBUPSZMPPQPG.3(3TJHOBMJOH. (MVDPDPSUJDPJETDMFBSMZBõFDUNPUPSBDUJWJUZBOEBYPOBMUSBOTQPSUCZSFHVMBUJOHUSBOTDSJQ UJPO MFWFMT PG EZOFJO MJHIU DIBJO -$ UZQF %/$-$ EZOFJO DZUPQMBTNJD JOUFSNFEJBUF DIBJOBDDFTTPSZTVCVOJUQPMZQFQUJEF %/$*$ MJTTFODFQIBMZQSPUFJO -*4 BOELJOFTJOGBNJMZNFNCFSD ,*'$ 'JHVSF 4JODFDZUPQMBTNJDEZOFJOIBTCFFO TIPXOUPCFJOWPMWFEJO(3SFDFQUPSUSBöDLJOH SFHVMBUJPOPGUIJTNPUPSQSPUFJO NBZBõFDUHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSUSBOTMPDBUJPOJUTFMG UIFSFCZBõFDUJOHHMVDPDPSUJDPJE SFDFQUPSTJHOBMJOH*OUFSFTUJOHMZ UIFSFBSFJOEJDBUJPOTUIBUHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSTJH OBMJOH NBZ BEEJUJPOBMMZ CF NPEVMBUFE CZ DIBOHFT JO HFOF FYQSFTTJPO XIJDI BõFDU SFDFQUPSCJOEJOHBöOJUZBOE SFDFQUPSMFWFMT'JSTU HMVDPDPSUJDPJENFEJBUFEUSBOTDSJQ UJPOBMSFHVMBUJPOPGHMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSDIBQFSPOF)TQBOEDPDIBQFSPOFT',#1B BOE %/"$+ XBT PCTFSWFE XIJDI DPVME BõFDU UIF CJOEJOH BöOJUZ PG .3 BOE PS (3GPSMJHBOE 4FDPOE HMVDPDPSUJDPJESFDFQUPSMFWFMTNBZCFVOEFSUIFJOnV FODFPGHMVDPDPSUJDPJETTJODF .3JUTFMGXBTGPVOEUPCFUSBOTDSJQUJPOBMMZSFTQPOTJWFUP BDUJWBUFE(3TBOE BDUJWBUFE(3TSFHVMBUFUIFFYQSFTTJPOPG/('*"XIJDIJTNPTUMJLFMZ JOWPMWFEJO(3FYQSFTTJPO 5IFSFGPSF UIFTFEBUBTVHHFTUUIBU($TBõFDUUIFJS PXOTJHOBMJOHBUNVMUJQMFMFWFMTWJBBOBVUPSFHVMBUPSZMPPQ XIJDINBZQMBZBOJNQPSUBOU SPMFJOUIFJSOFHBUJWFGFFECBDL. .
(31) $IBQUFS. #FTJEF UIF HFOFT EFTDSJCFE BCPWF XIJDI XFSF GPVOE JO UIF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMFT HFOFSBUFE BGUFS BDVUF BENJOJTUSBUJPO PG HMVDPDPSUJDPJET TFWFSBM JOUFSFTUJOH DBOEJEBUF HFOFT XFSF GPVOE JO UXP PUIFS MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH TUVEJFT JO XIJDI UIFFõFDUTPGDISPOJDHMVDPDPSUJDPJEFYQPTVSFPOUIFIJQQPDBNQBMUSBOTDSJQUPNFXFSF BOBMZ[FE *OUIFmSTUTUVEZ USFFTISFXTXFSFTVCKFDUFEUPDISPOJDBENJOJTUSBUJPOPGDPSUJTPMJO UIFESJOLJOHXBUFSGPSEBZTBGUFSXIJDIBHFOFFYQSFTTJPOQSPmMFXBTHFOFSBUFEVTJOH TVCUSBDUJWFIZCSJEJ[BUJPO 4FWFSBMHFOFTXFSFGPVOEUPCFUSBOTDSJQUJPOBMMZSFHVMBU FEBOEEPXOSFHVMBUJPOPGGPVSPGUIPTFHFOFT /(' NFNCSBOFHMZDPQSPUFJO" $-,BOE (QSPUFJOBMQIBR XBTDPOmSNFEJOBDISPOJDQTZDIPTPDJBMTUSFTTFYQFSJNFOU 4JODF UIFFõFDUPOUSBOTDSJQUJPOPGBMMHFOFTFYDFQU/('XBTQSFWFOUFECZUSFBUNFOUXJUIUIF BOUJEFQSFTTBOUDMPNJQSBNJOF UIFTFHFOFTDPOTUJUVUFIJHIMZJOUFSFTUJOHDBOEJEBUFHFOFT UIBUNBZQMBZBSPMFJOUIFQBUIPQIZTJPMPHZPGTUSFTTSFMBUFEEFQSFTTJPO *OUIFTFDPOETUVEZ NJDFHFOFUJDBMMZTFMFDUFEGPSMPOHBUUBDLMBUFODZ -"-NJDF XFSF FYQPTFEUPBTFOTPSZDPOUBDUTUSFTTPSGPSEBZTBGUFSXIJDI"õZNFUSJY(FOF$IJQTXFSF VTFEUPBOBMZ[FUIFDIBOHFTJOIJQQPDBNQBMHFOFFYQSFTTJPO 4USJLJOHMZ BOVNCFS PGHFOFTJOWPMWFEJOUIF/'ǁ#TJHOBMJOHDBTDBEF $)6,*,,Ƹ TFWFSBMSBTGBNJMZNFNCFST BOETFWFSBM/'ǁ#SFTQPOTJWFHFOFT XFSFGPVOEUPCFEPXOSFHVMBUFEBGUFSDISPOJDTUSFTT )FODF JU XBT QSPQPTFE UIBU USBOTDSJQUJPOBM NPEVMBUJPO PG UIJT DBTDBEF DPVME CF UIF VOEFSMZJOHNFDIBOJTNCZXIJDIUIFWVMOFSBCJMJUZPGIJQQPDBNQBMOFVSPOTJTJODSFBTFE BGUFSDISPOJDTUSFTT "UQSFTFOU UIFPCUBJOFEDBOEJEBUFHFOFTWFSZDMFBSMZEFNPOTUSBUFUIFGBDUUIBUUIF DVSSFOU DIBMMFOHF JT UP EFTJHO GVODUJPOBM TUVEJFT UP UFTU UIF HFOFSBUFE IZQPUIFTFT 'VSUIFSNPSF CFTJEFUIFMBSHFRVBOUJUZPGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTXIJDIIBWF QSFTFOUMZCFFOJEFOUJmFE UIFFYQSFTTJPOQSPmMFTPGNBOZMPXBCVOEBOUHFOFTBSFTUJMM VOBWBJMBCMFEVFUPUIFGBDUUIBUMBSHFTDBMFHFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHUFDIOJRVFTIBWF BMJNJUFEEFUFDUJPODBQBDJUZ'PSJOTUBODF CPUI4"(&BOE%/"NJDSPBSSBZTTPGBSIBWF CFFOVOBCMFUPSFMJBCMZEFUFDUTFWFSBMJPODIBOOFMT OFVSPUSBOTNJUUFSSFDFQUPST HSPXUI GBDUPSSFDFQUPSTBOEUSBOTDSJQUJPOGBDUPSTJOIJQQPDBNQBMUJTTVF 5IFSFGPSF UFDIOJDBMSFmOFNFOUXJMMCFOFDFTTBSZUPBMTPJODMVEFUIPTFHFOFTJOGVUVSFMBSHFTDBMF HFOFFYQSFTTJPOQSPmMJOHPGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFT. 5&$)/*$"-3&'*/&.&/5 $VSSFOUMZ UIFSF BSF UXP NBJO DPNQMJDBUJOH GBDUPST IBNQFSJOH MBSHFTDBMF FYQSFTTJPO QSPmMJOHPGHMVDPDPSUJDPJESFTQPOTJWFHFOFTJOOFVSBMUJTTVF'JSTU CPUI4"(&BOE%/" NJDSPBSSBZTIBWFCFFOVOBCMFUP EFUFDUMPX BCVOEBOU HFOFT 4FDPOE HMVDPDPSUJDPJET. . $IBQUFS. $ISPOJDFYQPTVSFUPHMVDPDPSUJDPJET.
(32) $IBQUFS. JOEVDFWFSZTVCUMFDIBOHFTJOHFOFUSBOTDSJQUJPO MFTTUIBOUXPGPME NBLJOHUIFNEJG mDVMUUPEFUFDU $PODFSOJOH UIF EFUFDUJPO MJNJUT PG MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH UFDIOJRVFT TFWFSBMPQUJPOTGPSJNQSPWJOHUIFEFUFDUJPOPGUSBOTDSJQUTBSFBWBJMBCMF4JODFCSBJOUJT TVFJOHFOFSBMDPOTJTUTPGNBOZEJõFSFOUDFMMUZQFT FBDIFYQSFTTJOHEJõFSFOUSFQFSUPJSFT PG HFOFT DFMMUZQF TQFDJmD USBOTDSJQUT NBZ CF NBTLFE EVF UP UIF DPNQMFYJUZ PG UIF IFUFSPHFOFPVTUJTTVF5IFSFGPSF SFEVDJOHUIFDPNQMFYJUZPGUIFUJTTVFCZJTPMBUJOHUIF TVCSFHJPOPGJOUFSFTU DPOTUJUVUJOHBNPSFIPNPHFOPVTOFVSPOBMQPQVMBUJPO NPTUMJLFMZ XJMMSFTVMUJOUIFFOIBODFEEFUFDUJPOPGDFMMUZQFTQFDJmDUSBOTDSJQUT8JUISFHBSEUPUIF IJQQPDBNQVT BmSTUTVCSFHJPOTQFDJmDFYQSFTTJPOQSPmMFXBTHFOFSBUFEVTJOHBNPEJ mFE4"(&QSPDFEVSF DBMMFENJDSP4"(& JODPNCJOBUJPOXJUIBQVODIXIJDIDPOUBJOFE QBSUPGUIFIJQQPDBNQBMEFOUBUFHZSVTTVCSFHJPO "EEJUJPOBMMZ JOPSEFSUPCFBCMFUP NPSFTQFDJmDBMMZJTPMBUFCSBJOSFHJPOT BTFDPOEGFBTJCJMJUZTUVEZXBTQFSGPSNFEJOXIJDI MBTFS NJDSPEJTTFDUJPO -.% XBT BQQMJFE UP JTPMBUF IJQQPDBNQVT TVCSFHJPOT BOE %/" NJDSPBSSBZT XFSF VTFE UP HFOFSBUF TVCSFHJPOTQFDJmD FYQSFTTJPO QSPmMFT *O UIJT TUVEZ IJQQPDBNQBMEFOUBUFHZSVTBOE$"TVCSFHJPOTXFSFJTPMBUFEBOEHPPERVBMJUZ UPUBM3/"XBTPCUBJOFEGSPNUIFGSBHNFOUT4VCTFRVFOUMZ UIFN3/"QPSUJPOTPGUIFUP UBM3/"TBNQMFTXFSFBNQMJmFE MBCFMFEBOEIZCSJEJ[FEUP"õZNFUSJY(FOF$IJQT 'JHVSF 6TJOHTUBOEBSE"õZNFUSJY($04TPGUXBSFJODPNCJOBUJPOXJUI4". BOFYUFOTJWFJO WFOUPSZPGHFOFTEJõFSFOUJBMMZFYQSFTTFECFUXFFO$"BOEEFOUBUFHZSVTXBTPCUBJOFE "EEJUJPOBMMZ XIFODPNQBSFEUPUIFFYQSFTTJPOQSPmMFTUIBUXFSFPCUBJOFEJOBTUVEZJO XIJDI UIF IJQQPDBNQVT XBT DSVEFMZ EJTTFDUFE JOUP QJFDFT VTJOH B TDBMQFM UIF. hippocampal section. laser microdissection (LMD). Collect LMD tissue fragments. RNA isolation. linear amplification. expression profiling on DNA microarray. DG. CA3. 'JHVSF-BTFSNJDSPEJTTFDUJPO -.% QSPDFEVSFBQQMJFEUPUIFIJQQPDBNQVT'JSTU UIFIJQQPDBNQBMTVCSFHJPOTPGJOUFSFTUBSFFYDJTFEBGUFS XIJDIUPUBM3/"JTJTPMBUFE5IFO UIFN3/"QPSUJPOJTBNQMJmFE MBCFMFEBOETVCTFRVFOUMZIZCSJEJ[FEUP%/"NJDSPBSSBZT .
GERELATEERDE DOCUMENTEN
GHSHQGHQWSURWHLQ6DQGFRPSOHPHQWFRPSRQHQW&EELQGLQJ SURWHLQ3URF1DWO$FDG6FL86$ 'DKOElFN%,QKLELWLRQ RISURWHLQ &DFRIDFWRUIXQFWLRQ RIKXPDQDQGERYLQH SURWHLQ 6E\&E ELQGLQJ SURWHLQ-%LRO&KHP
With the identification of three main transcription start sites (-147, -117, -100) and many additional unique sites in human liver, human umbilical vein endothelial cells (HUVEC),
Furthermore, exposure of hippocampal organotypic slices to a 30 nM corticosterone pulse has been shown to reduce the dendritic tree in the CA1 subregion in a delayed manner
Drie uur na activatie van de glucocorticoïd receptor is vooral transactivatie van genen verantwoordelijk voor het herstel dat optreedt na stress (dit proef- schrift)..
License: Licence agreement concerning inclusion of doctoral thesis in the Institutional Repository of the University of Leiden. Downloaded
&/0.*$4"1130"$ 'VODUJPOBMBOEDPNQBSBUJWFHFOPNJDT 1PXFSGVM MBSHFTDBMF HFOF FYQSFTTJPO QSPmMJOH UFDIOPMPHJFT IBWF CFDPNF BWBJMBCMF JO
BT BEEJUJPOBM QFSJQIFSBM FõFDUT PG UIF JOKFDUJPOT 'JOBMMZ CZ DPNQBSJOH EJõFSFOU HFOF FYQSFTTJPOQMBUGPSNT
JQQPDBNQBM OFVSPUSBOTNJTTJPO JT JOnVFODFE CZ HMVDPDPSUJDPJET 'PS FYBNQMF IJHIDPODFOUSBUJPOTPGHMVDPDPSUJDPJETTFDSFUFEEVSJOHTUSFTTJODSFBTFUIFOFVSPOTSF
