University of Groningen
Carbon-nitrogen bond formation via catalytic alcohol activation
Yan, Tao
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2017
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Yan, T. (2017). Carbon-nitrogen bond formation via catalytic alcohol activation. University of Groningen.
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Nederlandse samenvatting
141
Nederlandse samenvatting
Dit proefschrift beschrijft de ontwikkeling van nieuwe methodes voor het vormen van koolstof-stikstof verbindingen via katalytische alcohol activatie met de nadruk op de directe aminering van alcoholen via een cyclus van het onttrekken en toevoegen van waterstof.
Alcoholen zijn goedkope, atoxische en gemakkelijk verkrijgbare stoffen. Ze worden in de organische synthese veel gebruikt als alkylerende. Daarentegen is de directe aminering van alcoholen bijzonder uitdagend omdat de hydroxylgroep (–OH) een slecht vertrekkende groep is. Alcoholen worden daarom meestal geactiveerd door de –OH groep om te zetten in een beter vertrekkende groep zoals een tosylaat (– OTs), mesylaat (–OMs) of halogenide (–X) groep. Dit is een strategie die stoichiometrische hoeveelheden potentieel schadelijk afval produceert.
De beschreven katalytische methodologie overkomt de typische beperking van de klassieke amine synthese die een redox-actieve katalysator gebruikt. De katalysator dehydrogeneert alcoholen tot de afgeleide carbonyl moleculen die daarna gekoppeld worden met een amine met vorming van een iminogroep. Het in de dehydrogenering van het alcohol gevormde waterstofmolecuul wordt opgeslagen op de katalysator en hergebruikt voor de hydrogenering van de verkregen iminogroep tot het gewenste aminoproduct. De reactie is direct, gebruikt geen stoichiometrische reagentia en is relatief atoom-efficiënt met alleen één molecuul water als bijproduct.
Hoofdstuk 1 is een inleiding op het werk in dit proefschrift. Het begint met een algemeen overzicht van de rol en het belang van katalyse. Daarna presenteert het de achtergrond van metaal-ligand bifunctionele complexen inclusief de twee belangrijkste gebruikte katalysatoren in dit onderzoek: Knölkers complex en Shvo’s katalysator. Daarna worden de nieuwste ontwikkelingen in de katalyse die gebruikt maakt van een waterstofcyclus beschreven. Tot slot wordt een conclusie gepresenteerd gebaseerd op het voorafgaande werk en worden de onderzoekvragen en aanpak van het onderzoek in dit proefschrift geformuleerd. Hoofdstuk 2 beschrijft het eerste voorbeeld van een goed-gedefinieerd ijzercomplex dat geschikt is voor de katalytische alkylering van amines met alcoholen. Voor de directe katalytische alkylering van amines met alcoholen via een strategie die gebruikt maakt van een waterstof cyclus werden tot nu toe alleen edelmetalen gebruikt, zoals op ruthenium en iridium gebaseerde complexen. De pioniers in dit veld verklaarden dat de volgende uitdaging zou zijn om dit soort omzettingen te realiseren met goedkope metalen, zoals ijzer. Het onderhavige werk toont aan dat amines selectief gealkyleerd kunnen worden met alcohol via een homogene ijzerkatalysator, Knölkers complex, waarbij vergelijkbare reactiviteit wordt behaald als via edelmetalen. Tot de mogelijkheden van deze nieuwe methode behoren ook de selectieve mono-alkylering van primaire anilines en benzylische amines met alcoholen met daarbij de synthese van stikstof-houdende heterocyclische structuren met 5, 6 en 7 atomen van benzylische amines en diolen, een soort verbindingen die zeer belangrijk zijn voor de farmaceutische
Nederlandse samenvatting
142
industrie. Zo wordt de één staps-synthese van een anti-Parkinson medicijn vanuit twee commerciële grondstoffen beschreven. De aldehyde- en imine-houdende tussenproducten worden aangetoond met in situ 1H NMR.
Hoofdstuk 3 focust op de synthese van benzylische amines via de directe aminering van benzylische alcoholen. Tijdens het werk gepresenteerd in hoofdstuk 2 bleken benzylische alcoholen uitdagende substraten te zijn voor de daar gepresenteerde reactie, omdat de imino groepen in de tussenverbindingen geconjugeerd zijn met de aromatische ring structuur en dus moeilijk te hydrogeneren zijn met Knölkers complex. Daarom laat dit hoofdstuk specifieke reactiecondities en substraatcombinaties zien waarbij benzylische alcoholen efficiënt geamineerd kunnen worden met een grote verscheidenheid aan amines. Verschillende synthetisch uitdagende verbindingen zijn hierbij relatief eenvoudig verkregen. In hoofdstuk 4 wordt de ijzer-gekatalyseerde pyrrool synthese vanuit primaire amines en onverzadigde diolen beschreven. Hoofdstuk 2 liet zien dat benzylische amines en 1,4-butaandiol leiden tot pyrrolidines, terwijl dit hoofdstuk laat zien dat 1,4-buteendiol of 1,4-butyndiol resulteren in pyrrolen. Deze reactie vindt waarschijnlijk plaats via ijzer-gekatalyseerde isomerisatie van de onverzadigde diolen naar de bijbehorende aldehydes gevolgd door een in situ Paal-Knorr pyrrool synthese. Met deze methode worden een grote hoeveelheid verschillende primaire anilines, benzylische amines en alifatische amines succesvol omgezet in pyrrolen met matige tot goede opbrengsten. Gelpermeatiechromatografie laat zien dat oligomeren en polymeren, die waarschijnlijk het resultaat zijn van condensatie van de onstabiele carbonyl-houdende tussenproducten, het belangrijkste bijproduct zijn van deze reacties.
Selectieve N-alkylering van amines in aminozuren en korte eiwitketens zonder de noodzaak voor het gebruik van beschermende groepen is een essentiële chemische omzetting voor de farmaceutische- en materiaalindustrie. Hoofdstuk 5 introduceert een nieuwe, algemeen toepasbare methode voor de directe N-alkylering van onbeschermde aminozuren en korte eiwitketens met alcoholen in hoge opbrengsten en met behoud van de stereochemie onder toepassing van zowel ijzer- als rutheniumkatalysatoren. In de meeste gevallen kunnen de N-gealkyleerde aminozuren verkregen worden in kwantitatieve opbrengst na het afdampen van de vluchtige stoffen van het reactiemengsel. Selectieve di-alkylering van de N-terminus van di- en tripeptides met alcoholen wordt ook beschreven. Ten slotte wordt de ijzer gekatalyseerde mono-N-alkylering van aminozuren met vetalcoholen aangetoond. De verkregen N-gealkyleerde aminozuren met lange vetketens kunnen gebruikt worden als oppervlakte-actieve stoffen.
