University of Groningen
Gene-environment interactions in disruptive behaviors
Ruisch, Hyun
DOI:
10.33612/diss.136546089
IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from it. Please check the document version below.
Document Version
Publisher's PDF, also known as Version of record
Publication date: 2020
Link to publication in University of Groningen/UMCG research database
Citation for published version (APA):
Ruisch, H. (2020). Gene-environment interactions in disruptive behaviors. University of Groningen. https://doi.org/10.33612/diss.136546089
Copyright
Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Take-down policy
If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.
Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.
Appendices
Nederlandstalige samenvatting (in Dutch)
Dankwoord (in Dutch)
Appendices
196
Nederlandstalige wetenschappelijke samenvatting
Gen-omgevingsinteracties in disruptief gedrag.
Disruptief gedrag en agressie zijn onderdeel van onder andere de oppositioneel-opstandige gedragsstoornis (Engels: ‘oppositional-defiant disorder’ [ODD]) en normoverschrijdende gedragsstoornis (Engels: ‘conduct disorder’ [CD]). Schattingen van prevalentiecijfers voor ODD en CD lopen uiteen van circa 2 tot 16%, afhankelijk van demografische factoren zoals sekse, leeftijd en afkomst. De oorzaak van disruptief gedrag omvat zowel genetische als omgevingsfactoren. Het onderzoek gepresenteerd in deze thesis heeft ten doel om naast directe effecten van genen en omgeving, het samenspel tussen beide – in het bijzonder gen-omgevingsinteracties (GxE interacties) – in kaart te brengen. Omdat GxE interacties complexe fenomenen representeren, heb ik ervoor gekozen om deze te onderzoeken met behulp van verschillende technieken. Tevens heb ik ook de link tussen genetische factoren en GxE interacties gerelateerd aan disruptief gedrag, en structurele connectiviteit (integriteit van de witte stof) in het brein onderzocht.
Hoofdstuk 1 geeft een algemene inleiding met betrekking tot disruptief gedrag, studies naar
genetische en omgevingsfactoren, GxE onderzoek in relatie tot disruptief gedrag, en neuroimaging studies naar structurele connectiviteit in de hersenen. Tevens bespreek ik de gebruikte methodologie in de gepresenteerde studies.
In Hoofdstuk 2 en 3 van deze thesis heb ik verscheidene omgevingsfactoren onderzocht in relatie tot disruptief gedrag in kinderen en adolescenten. Op basis van kwantitatief onderzoek in bestaande literatuur (Hoofdstuk 2) kon een significant effect van roken (meta-analyse over 25 studies) en alcoholgebruik tijdens de zwangerschap (meta-analyse over 9 studies) op disruptieve gedragsproblemen bij het kind worden aangetoond. Er werd geen effect van cannabis- of cafeïnegebruik tijdens de zwangerschap gezien. Aandachtspunten die uit de literatuur naar voren kwamen betroffen onder andere de relatie tussen genen en omgeving (gen-omgevingscorrelaties en -interacties), en patronen van comorbiditeit tussen disruptieve gedragsstoornissen.
In Hoofdstuk 3 heb ik een veelvoud aan zwangerschap-gerelateerde omgevingsfactoren onderzocht in relatie tot ODD en CD symptomatologie in het ALSPAC cohort. Bij deze studie heb ik getracht om een aantal van de uit de literatuur naar voren komende issues te adresseren. Na het corrigeren van de effecten van meerdere omgevingsfactoren voor elkaar, het corrigeren voor genetische risicofactoren voor disruptief gedrag, en het corrigeren voor verschillende co-existente disruptieve gedragsproblemen, waren gebruik van paracetamol en levensgebeurtenissen tijdens de zwangerschap gelinkt aan ODD symptomatologie. Roken, levensgebeurtenissen en depressieve klachten tijdens de zwangerschap waren gelinkt aan CD symptomatologie.
In Hoofdstukken 4 t/m 7 heb ik verschillende methoden gebruikt om GxE-interacties in relatie tot disruptief gedrag te onderzoeken. In Hoofdstuk 4 heb ik GxE’s in disruptief gedrag onderzocht in ALSPAC – hierbij gebruikmakend van genetische varianten die geïmpliceerd waren in reeds gepubliceerde, sekse-gestratificeerde genoomwijde associatiestudies (GWASs) van antisociaal disruptief gedrag. Als omgevingsfactoren heb ik hierbij gekeken naar roken tijdens de zwangerschap en mishandeling tijdens de kindertijd.
Tevens heb ik getracht om een GxE op basis van het kandidaat gen MAOA te repliceren. In het geval van jongens vond ik dat het effect van roken tijdens de zwangerschap in relatie tot antisociaal gedrag bij het kind werd gestratificeerd door twee GWAS-geïmpliceerde SNPs (rs4714329 en rs9471290). In het geval van meisjes, was het effect van mishandeling gedurende de kindertijd gemodereerd door een GWAS-geïmpliceerde SNP (rs11215217) en door de 30 bp VNTR in MAOA. De SNPs in de GxE’s bevinden zich dichtbij een leucine-rich-repeat eiwit-coderend gen en een (vermoedelijk) regulatoir RNA gen. Correctie voor comorbide ADHD en internaliserende problemen had slechts minimale invloed op de resultaten.
In Hoofdstuk 5, opnieuw gebruikmakend van ALSPAC, heb ik een genoomwijde, gen-gebaseerde analyse van GxE interacties in relatie tot disruptief gedrag op de kinder- en adolescentieleeftijd uitgevoerd. Hiertoe heb ik gen-wijde GxE’s met vier eerder geïmpliceerde omgevingsfactoren onderzocht, namelijk met roken, levensgebeurtenissen en paracetamol gebruik tijdens de zwangerschap, en mishandeling gedurende de kindertijd. In totaal werden 686 gen-wijd significante GxE’s (op basis van 589 unieke genen) gevonden in relatie tot disruptieve gedragskenmerken op de kinder- en adolescentieleeftijd. Een totaal van 326 unieke genen interacteerden met roken tijdens de zwangerschap, 272 genen interacteerden met levensgebeurtenissen tijdens de zwangerschap, 72 genen interacteerden met paracetamol gebruik tijdens de zwangerschap, en 2 genen interacteerden met mishandeling gedurende de kindertijd in relatie tot disruptief gedrag. Voorts werden potentiële onderliggende moleculaire signaalcascades onderzocht met betrekking tot de geïdentificeerde GxE’s. Hiertoe heb ik Ingenuity Pathway Analysis uitgevoerd op sets van de GxE-geïmpliceerde genen. Uit deze analyses bleek dat ‘opioid signaling’ een belangrijke signaalcascade is die naar voren komt uit deze genen. Verder zijn een aantal van de GxE-geïmpliceerde genen in eerdere studies gelinkt aan agressie c.q. disruptief gedrag en/of de omgevingsfactoren waarmee zij interacteerden.
Naast effecten van omgevingsfactoren en GxE’s, heb ik ook genetische effecten bestudeerd in relatie tot disruptief gedrag in de Hoofdstukken 6 en 7. In Hoofdstuk 6 heb ik gebruik gemaakt van de individuele (geno- en fenotype) data van NeuroIMAGE en GWAS resultaten van het EAGLE-consortium. Met behulp van deze data heb ik polygene risicoscores berekend om zo een gedeelde genetische achtergrond tussen agressie (het ‘basis fenotype’ van de GWAS) en CU traits (het ‘doel fenotype’ in NeuroIMAGE) te onderzoeken. Polygene risicoscores werden daartoe gebaseerde op de agressie GWAS van het EAGLE-consortium en berekend aan de hand van de genoomwijde data en gen-sets die eerder waren gelinkt aan disruptief gedrag. Bewijs voor een gedeelde genetische achtergrond tussen agressie en CU traits kwam naar voren uit analyses van genoomwijde polygene risicoscores (deze voorspelden de CU dimensie ‘uncaring’) en dopaminerge, glutamaterge en neuroendocriene gene-set polygene risicoscores (deze voorspelden de CU dimensie ‘unemotional’). Naast genetische effecten werden ook effecten van de omgeving gezien in het geval van roken tijdens de zwangerschap (in relatie tot de CU dimensie ‘callous’) en levensgebeurtenissen na de geboorde (in relatie tot de CU dimensies ‘callous’ en ‘unemotional’). Een GxE tussen dopaminerge polygene risicoscores en levensgebeurtenissen na de geboorte in relatie tot de CU dimensie ‘unemotional’ werd tevens gevonden.
Appendices
198
In Hoofdstuk 7 heb ik neurale correlaten van polygene risicoscores voor agressie en GxE’s bestudeerd. Hiertoe heb ik eveneens gebruik gemaakt van de NeuroIMAGE (individuele genotype, fenotype en MRI) data, en de (agressie) GWAS resultaten van het EAGLE-consortium. Om aanwijzingen voor een gedeelde genetische achtergrond tussen agressie en structurele connectiviteit (witte stof microstructuur) in het brein te onderzoeken heb ik gebruik gemaakt van de resultaten die ik in het vorige hoofdstuk gevonden heb in relatie tot CU traits. Voxel-gebaseerde, volledige brein analyses werden uitgevoerd en de neurale structurele connectiviteit werd in kaart gebracht middels de diffusie tensor imaging maten fractionele anisotropie, radiale diffusiviteit en anisotropie modus (deze werden gebruikt als voxelgewijze ‘doel fenotypen’ in NeuroIMAGE). Polygene risicoscores voor agressie waren gelinkt met de anisotropie modus in de witte stof van de rechter interne capsule. Tevens interacteerden polygene risicoscores voor agressie met scores van levensgebeurtenissen na de geboorte in relatie tot fractionele anisotropie in de witte stof van de rechter interne capsule, inferieure fronto-occipitale fasciculus en forceps minor. De resultaten van deze studie laten zien dat genetische factoren en een GxE interactie gerelateerd aan agressie, gelinkt zijn met variatie in structurele connectiviteit in witte stof tracti in de rechter hemisfeer.
In Hoofdstuk 8 vat ik de bevindingen van deze thesis samen en bespreek ik deze in de context van bestaande literatuur. Daarbij bespreek ik een aantal inhoudelijke punten, biologische mechanismen en patronen die in de data naar voren komen. Hieruit komt onder meer naar voren dat stressoren voor en na de geboorte belangrijke risicofactoren voor disruptief zijn en dat er een veelheid aan genetische factoren interacteert met deze en andere omgevingsfactoren. De signaalcascade ‘opioid signaling’ komt tevens naar voren als onderliggend mechanisme voor een deel van de gevonden GxE’s in relatie tot disruptief gedrag. Ten slotte bespreek ik in dit hoofdstuk de klinische relevantie van de resultaten in deze thesis en enkele aanknopingspunten voor mogelijk toekomstig onderzoek.
Dankwoord
Als eerste wil ik graag mijn promotieteam bedanken. Pieter, ontzettend bedankt voor alle mogelijkheden en hulp die je mij hebt geboden de afgelopen jaren bij het verrichten van mijn onderzoek. Je was altijd bereid om mee te denken en te zoeken naar oplossingen, zodat ik bijvoorbeeld ook een groot deel van mijn promotietraject nog klinisch werk heb kunnen doen. Jan, veel dank voor je altijd scherpe blik en het delen van je zeer uitgebreide kennis van de literatuur. Je kwam altijd snel met waardevolle suggesties, zowel vanuit klinisch als wetenschappelijk oogpunt. Andrea, bedankt voor je begeleiding gedurende mijn promotietraject. Je was altijd bereid om tijd vrij te maken en uitgebreid de soms ingewikkelde methodieken te bespreken die ik graag wilde toepassen. Geert, heel erg bedankt voor je support en betrokkenheid bij mijn promotietraject. Ik heb veel van onze samenwerking en discussies kunnen leren, en het heeft mij zeker geïnspireerd om ook verder te gaan in de psychiatrische genetica.
Aan mijn (oud)collega’s bij Accare en UMCG, bedankt voor alle gezelligheid, de vele discussies, en support de afgelopen jaren. Marjan, Eke, Lisa, het was leuk om een tijdje roomies te zijn! Mo, helaas nu toch een online defense, maar hopelijk kunnen we als de corona crisis voorbij is weer eens een congres in een zonnig oord bezoeken! Renee, Mariken, Gulhan, Simone, Caroline, Paul, Marloes, Rianne, Anne, Susan, Annabeth, Dennis, Nathalie en iedereen bij Accare die ik verder heb leren kennen, bedankt en hopelijk kunnen we snel weer in real life een feestje vieren! Ook wil ik graag de mensen van het secretariaat, de research assistants, (mede)behandelaren, bestuur en andere mensen van Accare bedanken. Naast Groningen, ben ik voor mijn promotie-onderzoek ook regelmatig in Nijmegen geweest de afgelopen jaren. To my coworkers at Drug Target ID: it has been (and still is) nice working with you guys! Joanna, Ward, maybe we can discover some more funny (crazy) theme parks abroad when we can travel a bit more again. Aan de mensen van NeuroIMAGE, het DCCN en de afdeling Genetica van het Radboudumc: Bedankt voor alle hulp en ondersteuning bij soms lastige en technische kwesties. Daan, Jill, Marcel, veel dank, jullie waren altijd oplettend, meedenkend en bereikbaar voor vragen. Janita, Emma, Barbara bedankt voor de ondersteuning bij NeuroIMAGE. Ook wil ik het DCCN als instituut graag bedanken voor het beschikbaar stellen van computing faciliteiten. I would also like to thank the people involved in MATRICS, for providing an international and stimulating environment (with often nice weather and an inspiring location) of multidisciplinary research and for the interest in the work conducted by me and other junior researchers.
Tot slot wil ik ook graag vrienden en familie bedanken voor de interesse in mijn werk en support die mij zeker hebben geholpen mijn PhD tot een goed einde te brengen. In het bijzonder dank aan mijn broer, Tae Hyung, en ouders, Jaap en Baukje.
Appendices
200
About the author
Hyun was born in 1988 in Seoul, South Korea. He grew up in Friesland in the north of the Netherlands and after he finished high school, he went to Groningen to study Life Science and Technology. However, in 2007 he started Medical School at the University of Groningen from which he obtained his B.Sc. in 2010 and M.D. (M.Sc.) in 2014. For his master’s thesis Hyun investigated potential effects
of ADHD medication on structural connectivity in the brain. Furthermore, Hyun enjoys playing the piano, still performing sometimes, and is a former student of the Jong TalentKlas of the Prins Clausconservatorium and Ferwerda Academie.
After Hyun graduated from Medical School, he started his Ph.D. at the University Medical Center Groningen. In addition, he worked as a medical doctor at Lentis PsyQ Groningen and the Accare Academic Center for Child and Adolescent Psychiatry. During his Ph.D., Hyun’s research focused on the genetics, environmental risk factors, gene-environment interactions and neural correlates of disruptive behaviors in children and adolescents. While being part of the European scientific consortium ‘MATRICS’, there has been intensive collaboration with the Donders Centre for Cognitive Neuroimaging of the Radboud University Nijmegen and Drug Target ID, Ltd.
Currently, Hyun is working as a postdoctoral researcher at Accare and Drug Target ID. He is working on different research projects within the fields of genetics, neuroscience and psychiatry.
Publications
Ruisch IH, Dietrich A, Glennon JC, Buitelaar JK, Hoekstra PJ. Maternal substance use during pregnancy and offspring conduct problems: a meta-analysis. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2018; 84: 325-336. Ruisch IH, Buitelaar JK, Glennon JC, Hoekstra PJ, Dietrich A. Pregnancy risk factors in relation to oppositional-defiant and conduct disorder symptoms in the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. Journal of Psychiatric Research. 2018; 101: 63-71.
Ruisch IH, Dietrich A, Glennon JC, Buitelaar JK, Hoekstra PJ. Interplay between genome-wide implicated genetic variants and environmental factors related to childhood antisocial behavior in the UK ALSPAC cohort. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2019; 269 (6), 741-752.
Ruisch IH, Dietrich A, Klein M, Faraone SV, Oosterlaan J, Buitelaar JK, Hoekstra PJ. Aggression based genome-wide, glutamatergic, dopaminergic and neuroendocrine polygenic risk scores predict callous-unemotional traits. Neuropsychopharmacology. 2020; 45 (5): 761-769.
