Het syndroom van Guillain-Barré (GBS) is in Neder- land de meest voorkomende vorm van acute neuro- musculaire verlamming. Per jaar worden ongeveer 1 à 2 per 100.000 personen getroffen door deze beschadi- ging van perifere zenuwen en zenuwwortels (polyradi- culoneuropathie) (1). Afhankelijk van de uitgebreid- heid en plaats van de zenuwbeschadiging kan GBS lei- den tot milde of ernstige uitval van de motore, sensibele en autonome zenuwfuncties. De motore uit- val staat voorop en wordt klinisch gekenmerkt door een snel progressief krachtsverlies van de spieren in ar- men en benen. Bij sommige patiënten ontstaan tevens problemen met slikken of een verlamming van de aan- gezichtsspieren of ademhalingsspieren. Ongeveer 25%
van de patiënten moet daarvoor kunstmatig beademd worden op een intensive care (1). Door beschadiging van de sensibele zenuwvezels ontstaat bij sommige pa- tiënten een uitval van de pijnzin en positiezin welke kunnen leiden tot ernstige gevoels- en coördinatie- stoornissen. Dysfunctie van de autonome zenuwvezels kan leiden tot wisselingen van de bloeddruk en hartfre- quentie, die zo ernstig kunnen zijn dat patiënten daar- aan overlijden. Patiënten vertonen een opvallend grote onderlinge variatie ten aanzien van de ernst en de aard van de neurologische uitval. Er zijn zelfs een aantal ziektebeelden die als een variant van het GBS worden beschouwd. De belangrijkste is het Miller-Fisher-syn- droom (MFS) waarbij de verlamming zich beperkt tot de oogbolmotoriek (oftalmoplegie) en er verder vaak sprake is van coördinatiestoornissen (ataxie). GBS is een monofasische aandoening waarbij patiënten na de progressieve fase (die dagen tot maximaal 4 weken kan duren), eerst stabiliseren en daarna langzaam ver- beteren. Patiënten met een ernstige GBS worden stan- daard behandeld met intraveneus toegediende immu- noglobulinen. Uiteindelijk verbeteren hierop de meeste patiënten, ofschoon meestal niet volledig. Uiteindelijk overlijdt 1 tot 5% van de patiënten en houdt 20% blij- vende ernstige restuitval (1).
GBS is een typische postinfectieuze immuungeme- dieerde aandoening (1-3). Ongeveer tweederde van de patiënten geeft aan een voorafgaande respiratoire of gastro-intestinale infectie te hebben doorgemaakt (3). Op het moment dat de eerste neurologische uitval ontstaat zijn de klachten van deze infectie meestal alweer verdwenen. Bij ongeveer eenderde van de pa- tiënten wordt deze voorafgaande infectie veroorzaakt
door de Campylobacter jejuni. Bij andere patiënten worden infecties gevonden met cytomegalovirus (10- 15%), Epstein-Barr-virus (10-15%) en Mycoplasma pneumoniae (5%) (1, 3). Er zijn geen aanwijzingen dat deze infecties leiden tot een directe beschadiging van de zenuwen. Wel wordt bij ongeveer de helft van de patiënten in het bloed antistoffen gevonden tegen gangliosiden (1-3). Deze gangliosiden zijn glycolipi- den die in hoge concentraties zijn te vinden in het celmembraan van zenuwvezels. IgG-, IgM- en/of IgA- antistoffen tegen diverse gangliosiden worden gevon- den in de acute fase van GBS, waarna ze meestal ver- dwijnen. Deze antistoffen zijn vaak gericht tegen GM1, GM2, GD1a, GD1b, GD3, GT1a en GQ1b, maar kunnen ook gericht zijn tegen andere ganglio- siden. Er is een opvallende associatie gevonden tus- sen de specificiteit van deze antistoffen en de klini- sche manifestaties. Zo zijn antistoffen tegen GM1 en GD1a geassocieerd met een ernstige, puur motore va- riant van GBS (zonder sensibele uitval). Antistoffen tegen GT1a en GQ1b komen daarentegen vaak voor bij patiënten met oftalmoplegie (1-3). Sommige van deze antiganglioside-antistoffen veroorzaken in dier- modellen een complementgemedieerde beschadiging van perifere zenuwen. De specificiteit van de anti- stoffen bepaalt waar deze aan zenuwweefsel binden en daarmee de aard van neurologische uitval. De tij- delijke aanwezigheid van de antistoffen verklaart waarschijnlijk het monofasische klinische beloop. De therapeutische werking van immunoglubulinen berust mogelijk deels op het tegengaan van de pathogene ef- fecten van antiganglioside-antistoffen (2).
Moleculaire mimicry speelt een cruciale rol bij het ontstaan van GBS, in ieder geval bij de patiënten met een voorafgaande C. jejuni-infectie en antiganglio- side-antistoffen. Bacteriën die bij patiënten werden geïsoleerd bleken meestal een lipo-oligosaccharide tot expressie te brengen met dezelfde oligosaccharide- structuur als die van gangliosiden. Meer specifiek worden C. jejuni-isolaten met een GM1- en GD1a- mimicry vaker gevonden bij patiënten met antistoffen tegen GM1 en GD1a. Patiënten met antistoffen tegen GT1a en GQ1b hebben daarentegen meestal een infectie met een op deze gangliosiden gelijkende C.
jejuni. Deze antiganglioside-antistoffen bleken ook te kunnen kruisreageren met het lipo-oligosaccharide van de geïsoleerde C. jejuni (3). Identieke kruisreage- rende antistoffen konden worden opgewekt door mui- zen en konijnen te immuniseren met dit lipo-oligos- accharide (2). Daarbij ontwikkelden de konijnen ook een vorm van polyradiculaneuropathie die sterk lijkt op die van sommige patiënten met GBS. De molecu-
184 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007, vol. 32, no. 3
Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007; 32: 184-185
Guillain-Barré-syndroom
B.C. JACOBS
Afdeling Immunologie en Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam
E-mail: b.jacobs@erasmusmc.nl
laire mimicry van de C. jejuni bepaalt derhalve de specificiteit van de antiganglioside-antistoffen en daarmee de kliniek. Niet iedere infectie met C. jejuni wordt echter gevolgd door een kruisreactieve im- muunrespons en zenuwbeschadiging. Slechts 1 op de 1000 à 5000 infecties met C. jejuni wordt gevolgd door GBS (1, 3). Mogelijk is het ontstaan van GBS na een dergelijke infectie mede afhankelijk van nog niet nader bepaalde gastheerfactoren.
GBS maakt onderdeel uit van een spectrum van neu- ropathieën die zijn geassocieerd met de aanwezigheid van antistoffen tegen gangliosiden (2). De meest voor- komende van deze ziektebeelden worden genoemd in tabel 1. Het gaat daarbij om acute ziektebeelden zoals GBS en MFS waarbij de antistoffen meestal slechts kortdurend aanwezig zijn. Er zijn echter ook chroni- sche neuropathieën waarbij de antistoffen meestal blij- vend in het serum kunnen worden aangetoond. Een belangrijk voorbeeld hiervan is de multifocale motore neuropathie (MMN) waarbij sprake is van uitval van afzonderlijke perifere zenuwen waardoor een asym- metrische krachtsverlies optreedt dat zich in de loop van jaren steeds verder kan uitbreiden. Deze motore neuropathie is sterk geassocieerd met de aanwezig- heid van IgM-antistoffen tegen GM1. Er is dus een parallel met anti-GM1-antistoffen bij de puur motore GBS. Een andere chronische neuropathie is die welke wordt gevonden bij patiënten met een monoklonale gammopathie of paraproteïne (PP-PNP). Het klinisch beeld bij deze patiënten is variabel en mede afhanke- lijk van de specificiteit van de antiganglioside-anti- stoffen. Als de monoklonale antistoffen bij deze pa- tiënten zijn gericht tegen GM1, dan gaat het meestal opnieuw om een puur motore neuropathie. Als de an- tistoffen gericht zijn tegen GD1b en GD3 dan over- weegt de ataxie, net als bij patiënten met het MFS. Uit dit overzicht blijkt opnieuw de duidelijke relatie tus- sen kliniek en antistoffen (2). Antiganglioside-anti- stoffen worden soms ook gevonden bij patiënten met andere ziektebeelden en zelfs bij gezonde controleper- sonen. Vrijwel altijd gaat het dan om lage titers aan IgM-antistoffen (4, 5).
In bepaalde klinische situaties kan het bepalen van antiganglioside-antistoffen in het serum van patiënten helpen bij het stellen van de diagnose (2, 5). Het aan-
tonen van deze antistoffen is echter complex en wordt bemoeilijkt door: (a) de onzuiverheid van de commer- cieel verkrijgbare gangliosiden, (b) de zwakke binding van deze gangliosiden aan vaste dragers als ELISA- platen, (c) de hoge achtergrond bij het gebruik van vaste dragers die nodig zijn om de gangliosiden toch te kunnen binden, en (d) de relatief lage aviditeit van antistoffen tegen suikers (5). Daardoor zijn de resulta- ten sterk afhankelijk van de gebruikte methode om de antistoffen aan te tonen. Er is echter een gestandaardi- seerde techniek ontwikkeld op initiatief van een aantal samenwerkende Europese neuromusculaire centra, de zogenaamde Inflammatory Neuropathy Cause And Treatment group (INCAT) (2). Deze ELISA geeft re- delijk goed reproduceerbare resultaten, zowel binnen één laboratorium alstussen verschillende laboratoria (4, 5). Recent werd deze INCAT-ELISA voor het be- palen van antistoffen tegen GM1 gevalideerd in een uitgebreide studie (4). Deze techniek wordt in het Erasmus MC gebruikt voor de diagnostische bepaling van serum-IgM- en -IgG-antistoffen tegen GM1, GD1a en GQ1b (Front Service Diagnostiek, kamer Ee875, Afdeling Immunologie, Erasmus MC, ’s-Gravendijk- wal 230, 3015 CE, Rotterdam). De toekomst zal zich richten op het verbeteren van de serologische tech- nieken, kwaliteitscontroles en het ontwikkelen van nieuwe vormen van therapie voor patiënten met een van deze vormen van neuropathie.
Referenties
1. Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome.
Lancet 2005; 366: 1653-66 (Review).
2. Willison HJ. The immunobiology of Guillain-Barré syn- dromes. J Peripher Nerv Syst 2005; 10: 94-112
3. Ang CW, Jacobs BC, Laman JD. The Guillain-Barré syn- drome: a thrue case of molecular mimicry. Trends Immunol 2004; 25: 61-6.
4. Willison HJ, Veitch J, Swan AV, Baumann N, Comi G, Gregson NA, Illa I, Jacobs BC, Zielasek J, Hughes RAC.
Inter-laboratory validation of an ELISA for the determina- tion of serum anti-ganglioside antibodies. Eur J Neurol 1999; 6: 71-7.
5. Kuijf ML, Doorn PA van, Tio-Gillen AP, Geleijns K, Ang CW, Hooijkaas H, Hop WC, Jacobs BC. Diagnostic value of anti-GM1 ganglioside serology and validation of the INCAT-ELISA. J Neurol Sci 2005; 239: 37-44.
185 Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2007, vol. 32, no. 3
Tabel 1. Belangrijkste neuropathiëen die zijn gerelateerd aan serum antistoffen tegen gangliosiden. GBS, Guillain-Barré-syndroom;
MFS, Miller Fisher syndrome; multifocale motore neuropathie, MMN; PP-PNP, paraproteïne-gerelateerde polyneuropathie
GBS MFS MMN PP-PNP
Kliniek
Begin acuut acuut chronisch chronisch
Ziektebeloop monofasisch monofasisch progressief progressief
Klinische fenotype variabel ophthalmoplegia ataxia pure motor variabel
Symmetrie symmetrisch symmetrisch asymmetrisch symmetrisch
Antistoffen
Frequentie 40 - 50% >95% 40% 10 - 20%
Isotype IgG, IgM, IgA IgG, IgM, IgA IgM IgM, IgG
Klonaliteit polyklonaal polyklonaal polyklonaal monoklonaal
Aanwezigheid monofasisch monofasisch chronisch chronisch
Specificiteit GM1, GM1b, GQ1b, GT1a, GM1 GM1, GM2,
GM2, GD1a, GD3, GD2, GD1b, GD3,
GD1b, GD3, GD1b GT1a, GQ1b
GT1a, GQ1b
