Omgaan met kleine relatieve risico's in wetenschap en beleid: de derde-generatie pil

Commentaren

Omgaan met kleine relatieve nsico's in wetenschap en beleid: de ^e-generatiepil

De mterpietaüe van kleine relatieve nsico's is een van

de moeihjkste opgaven m de epidemiologie Van een klein relatief nsico spreekl men bij Iweevoudige verho-gmgen - of mmdei - van de fiequenüe van een ziekle Sommigen wijzen alle kleine lelaüeve nsico's bij voor-baat van de band als met te mterpreteren Zi] argumen-teren dat een dergehjke kleine verhogmg van ziektefre-quentie te gemakkehjk een gevolg kan ζηη van

verteke-mng m het onderzoek bias (ongehjke gegevensverza-melmg) en confoundmg (mvloed van verstorende vana-belen) Deze houdmg is weinig wetenschappeh]k een tweevoudig lelatief nsico betekent nog altijd 100% meer ziekte

Kleine nsico's kunnen lets betekenen Kleine relatieve nsico's leiden tot heel wat controversen, denk aan pas-sief roken en hart- en vaatziekten, elektromagnetische velden en kanker, of de beschermende werking van gioenten en fruit legen colonkanker De neiging is groot om dergehjke kleine relatieve nsico's met emg verveeld schouderophalen van de hand te wijzen Ovei kleine relatieve nsico's valt echtei best lationeel na te den-ken Goede handreikingen zijn te vmden in een artikel van Trichopoulos,1 en in een boek dat hij schreef met MacMahon2 Emgszms mteipreterend kunnen wij stel-len dat kleine relatieve nsico's aannemehjk woiden Leids Umvcisitair Medisch Centrum Poslbus 9600 2300 RC Leiden Afd Klinische Epidemiologie p i o f d i I P Vandcnbioucke cn piof dr F R Roscndaal (tevens Centium vooi Haemostase cn Tiombose) epi dcmiologcn

Afd Gynaccologic Vcrloskundc en Rcproductieve Geneeskunde K W M Bloemenkamp assihlenl gcnccskundigc dl Γ M Ilclmcihoisl gynaccoloog

Conespondentieadics piof dr J P Vandcnbroucke

Zie ook de arükelen op bl 280 en 283

onder de volgende voorwaarden (a) er zijn meeideie onderzoekmgen met steeds dezelfde bevmdmgen, (b) in deze onderzoekmgen heeft men getracht problemen van bias en confoundmg op te lossen, (c) ei is een dmdehjke aanwijzmg vooi een biologisch plausibel mechamsme Voor velen binnen de epidemiologie volstaan de eerste 2 voorwaaiden, als tegehjk ook nog de derde vooiwaai-de vervuld is, m vooiwaai-de zm van een bewezen biologisch mechamsme, wordt een klein relatief risico weihaast onweerlegbaar

Na de wetenschappehjke menmgsvormmg komt de vraag hoe men de wetenschappeh]ke kenms vertaalt naar de praktijk Hoe dat heel verschallend kan uitpak-ken, is goed na te gaan aan de hand van bevmdmgen over een verhoogd voorkomen van veneuze trombose bij gebruik van anticonceptiepillen van de ^e generatie m vergehjkmg met de oudeie 2e-geneiaüepreparaten Beide sooiten pillen bevatten läge doses oestrogenen, maai met een verschillend progestageen de typische pil-len van de 2e generatie bevatten als levonorgestrel en die van de 36 desogestrel of gestodeen Over de vertaal-slag naar de medische praktijk handelt het artikel van Kersemakeis et al eiders m dit tijdschrift3 Die is echtei met los te zien van de omvangnjke wetenschappehjke discussie die door dit onderweip is gegenereeid

DE 3 E - G E N E R A T I E P I L

aankon-diging dat 3e-generatieanticonceptiepillen meer kans gaven op het ontstaan van veneuze trombose in vergelij-king met de wat oudere 2e-generatiepreparaten. Hei ri-sico met 3e-generatiepreparaten zou 2 keer zo hoog zijn dan met 2e-generatiepillen. Op zieh gaat het om een klein relatief risico, al moet men bedenken dat het risi-co op veneuze trombose met de oudere 2e-generatiepil een factor 3 tot 4 maal zo hoog is bij gezonde jonge vrou-wen, en dat het totale risico voor gebruiksters van de 3e-generatiepil dus 6 tot 8 maal zo groot wordt.

De oorspronkelijke aankondiging door de CSM was gebaseerd op 3, toen nog niet gepubliceerde onderzoe-kingen. Vooral het besluit van de CSM om de ße-gene-ratiepil niet langer voor te stellen als eerste keuze bij jonge vrouwen, wekte een storm van protest en onrust. Vele artsen hadden moeite met het bericht: het zou im-mers toch zo kunnen zijn dat er systematische verteke-ning zat in het epidemiologische onderzoek, en daaren-boven was geen enkel plausibel biologisch mechanisme bekend. Ondertussen zijn we 4 jaar verder. Er zijn op dit ogenblik 13 gepubliceerde patient-controle- en cohort-onderzoekingen met gegevens over het risico op veneu-ze trombose bij verschillende soorten contraceptiva; in 10 van deze onderzoekingen vindt men een verhoogd risico van 3e-generaüepreparaten, met een factor 1,4 tot 4,4"n en in 3 onderzoekingen relatieve risico's van onge-veer i.14-'6 Als men alles uitmiddelt, ook rekening hou-dend met de grootte van de onderzoekingen, blijft men rond een relatief risico van 2 uitkomen. Deze consisten-tie is echter slechts een eerste criterium: in principe is het mogelijk dat al deze onderzoekingen consistent fout zijn doordat ze allemaal lijden aan dezelfde vertekening door bias en confounding.

Overigens blijkt het risico bij nader inzien toch niet zo klein. Zeer recent onderzoek, gepubliceerd in juli 1999, heeft aangetoond dat het risico van de 3e-generatiepil vooral hoog is bij jonge Starters: het risico voor veneuze trombose zou in het eerste jaar van gebruik 4 tot 8 maal zo hoog zijn ten opzichte van de 2e-generatiepil en uit-eindelijk zou het absolute risico bij Starters in de orde van grootte van i op 1000 per jaar liggen." Dat is con-form de bevindingen uit de oorspronkelijke onderzoe-kingen, waarin ook al werd geobserveerd dat het risico met de 3e-generatiepil het sterkst verhoogd was voor jonge gezonde Starters; deze bevindingen waren wat in de vergeethoek geraakt door de algemene discussie of er werkelijk een verhoogd risico was.17

EPIDEMIOLOGISCHE A R G U M E N T E N

In meerdere van de nieuwere onderzoekingen en in her-analysen van de oudere onderzoekingen is getracht om specifieke vormen van bias en confounding tegen te gaan. Een van de opmerkingen was bijvoorbeeld dat ge-bruiksters van de 3e-generatiepil hun anticonceptie nog niet zo lang zouden gebruiken (omdat deze pillen re-center op de markt kwamen). Bij opsplitsen naar duur van gebruik, waarbij binnen het eerste jaar van gebruik gekeken werd naar het verschil in 36- en 2e-generatie-pillen, bleef het risico-effect echter bestaan of werd het zelfs sterker.'8 Een tweede opmerking was dat artsen

de diagnose 'veneuze trombose' vaker gesteld zouden hebben bij gebruik van 3e-generatiepillen. Een nieuw onderzoek dat specifiek deze bias door diagnostisch vermoeden ('diagnostic suspicion bias') aanpakte, vond echter opnieuw het verhoogde risico." Een derde op-merking was dat het zou gaan om andere vrouwen met andere onderliggende risicofactoren die een andere pil voorgeschreven kregen. Ook deze opmerking is uitput-tend onderzocht door heranalyse van de verschillende onderzoekingen: na stratificatie voor bekende risicofac-toren van veneuze trombose bleef het waargenomen risico-effect bestaan. Verschillende eerdere samenvat-tingen over de gehele discussie zijn geschreven door onafhankelijke waarnemers, maar de meest afgewogen conclusie blijft dat 'na een lange discussie, er toch een klein relatief risico overblijft'.19 2<)

B I O L O G I S C H M E C H A N I S M E

In 1997 werd een biologisch mechanisme ter verklaring van het verhoogde risico voorgesteld: bij een nieuwe proefopzet voor het bepalen van resistentie tegen geac-tiveerd prote'ine C (APC) vond men hogere waarden bij vrouwen die de 3e-generatiepil gebruikten.21 Het gaat om een specifieke stollingsafwijking (APC-resistentie) die ook gevonden wordt bij de factor-V-Leiden-mutatie, waarvan bekend is dat ze het risico op veneuze trombo-se verhoogt, in het bijzonder bij pilgebruik.22 Ook deze bevinding wekte initieel ongeloof. Was de proefopzet zelf wel reproduceerbaar? Zou het verschil niet te wij-ten kunnen zijn aan een unschuldige verstoring van het stollingssysteem? Wegens deze discussie is nieuw geran-domiseerd en geblindeerd onderzoek opgezet, om aan al deze opmerkingen tegemoet te körnen. De resultaten bevestigen de oorspronkelijke bevindingen.21 Tevens is gevonden dat deze vorm van verworven APC-resisten-tie op zieh een onafhankelijke risicofactor is voor ve-neuze trombose. Tenslotte zijn andere stollingsafwijkin-gen ook net iets minder uitgesproken bij de 2e-stollingsafwijkin-genera- 2e-genera-tiepil.21

TOEPASSING VAN DE CRiTERIA VOOR EEN B E T E K E N I S V O L K L E I N RELATIEF RISICO

Als men de eerder vermelde 3 criteria toepast, dan vol-doen de bevindingen over de 3e-generatiepil in de ogen van velen al geruime tijd aan de eerste 2: herhaalde con-sistente bevindingen in onderzoek waarin specifiek ge-tracht is om bronnen van vertekening na te gaan. Om die reden bepaalden de Britse geneesmiddelenautoriteiten in het begin van 1999 dat zij vasthouden aan het idee dat 3e-generatiepillen meer veneuze trombose veroorzaken en dat zij dit ook uitdrukkelijk in de bijsluiter willen ver-melden.24 Tegelijk laten zij de beslissing over het gebruik van 3e-generatiepreparaten over aan de voorschrijven-de arts en voorschrijven-de vrouw die door voorschrijven-de arts goed ge'informeerd is over voor- en nadelen.

veneuze trombose veroorzaakten. Eigenlijk is dat bijna altijd zo bij bijwerkingen: per definitie gaat het om een onverwachte bevinding, waarvan het mechanisme niet bekend is. Hei nog niet bekend zijn van een mechanis-me kan dus eigenlijk geen tegenargumechanis-ment zijn. Een ver-klärend biologisch mechanisme kan wel een positief ar-gument zijn: als een specifieke verstoring van bloedstol-ling bij gebruik van 3e-generatiepillen gevonden wordt, dan wordt dit een weihaast onweerlegbaar klein relatief risico. Door de bevindingen rond APC-resistentie be-ginnen wij eindelijk te begrijpen waarom de pil veneuze trombose veroorzaakt.

Voor de toekomst is dit zeer belangrijk omdat deze kennis het mogelijk kan maken nieuwe anticonceptie-pillen te ontwerpen die minder stollingsafwijkingen ver-oorzaken. Uiteindelijk zal daardoor ook de farmaceuti-sche Industrie baat hebben bij deze controverse.

Een afgewogen benadering is de beste bij het be-schouwen van kleine relatieve risico's in het algemeen: in plaats van het geergerde schouderophalen dat het 'alweer epidemiologie' is, doet men er beter aan om bij elke controverse, of het nu gaat over passief roken, het eten van groenten of de gevaren van elektromagnetische straling, te trachten de genoemde 3 criteria toe te pas-sen. Dan kan men op rationele wijze een eigen oordeel vormen, op een denkbeeidige schaal die loopt van 'aan geen enkel criterium voldaan' tot 'aan alle 3 de criteria voldaan'.

HET V O O R S C H R I J V E N VAN C O N T R A C E P T 1 E V E P I L L E N

Nadat men op wetenschappelijke gronden zijn mening heeft gevormd, is er het probleem van de actie die men onderneemt. Deze vertaalslag van de wetenschap naar de klinische praktijk heeft haar eigen problemen.

Bescherming tegen myocardinfarct? In het geval van de 3e-generatiepil was er lange tijd het argument dat ook als deze vorm van anticonceptie een verhoogd risico op veneuze trombose zou teweegbrengen, dezelfde pil mo-gelijk een voordeel had ten aanzien van het optreden van myocardinfarct. De 3e-generatiepil is immers ont-worpen met onder meer als doel een gunstiger lipide-profiel te bewerkstelligen; deze anticonceptiepillen ver-hogen de concentratie 'high-density'-lipoprote'ine(HDL)-cholesterol. Een vraag die daarbij altijd rees, was of het myocardinfarct dat ontstaat bij pilgebruiksters wel zo sterk samenhangt met het lipideprofiel. Vele onderzoe-kers beschouwen het myocardinfarct bij jonge pilge-bruiksters eerder als verband houdende met de stolling. Een van de argumenten daarvoor is dat het verhoogde risico op myocardinfarct bij pilgebruik vrij snel vermin-dert na het beeindigen van het gebruik.

De eerste onderzoekingen over myocardinfarct en type pil waren te klein om tot duidelijke uitspraken te körnen en de analyse ervan was aanleiding tot blijvende controverse.20 Een recent groot onderzoek, gepubli-ceerd medio 1999, was opgezet om een definitieve uit-spraak over dit probleem mogelijk te maken en daarin vond men geen verschil tussen 2e- en ße-generatiepillen in het optreden van myocardinfarct.25 Het nadelige ef-fect op het optreden van veneuze trombose, ook als het

risico klein is, wordt dus volgens dit nieuwe onderzoek niet duidelijk gecompensecrd door een voordeel ten aanzien van het myocardinfarct.

Andere mogelijke voordelen van 36- ten opzichte van 2e-generatiepillen (zoals minder gewichtstoename en minder hoofdpijn) zijn volgens een recent redactioneel commentaar momenteel niet aangetoond.26 Toch kan men zieh voorstellen dat in bepaalde gevallen een arts een 3e-generatiepreparaat voorstelt, bijvoorbeeld bij vrouwen die een 2e-generatiepil niet goed verdragen dan wel bij vrouwen bij wie men de HDL-cholesterol-waarde iets hoger wil hebben (bij wat oudere vrouwen met bekende cardiovasculaire risicofactoren die toch hormonale anticonceptie prefereren). Volgens de Britse geneesmiddelenautoriteiten rust dan op de arts de ver-plichting om voor- en nadelen goed te bespreken met de vrouw die om anticonceptie vraagt.24

A A N B E V E L I N G E N E N A D V I E Z E N

Achteraf, met onze huidige kennis - eind 1999 - met de recente bevestiging van de stollingsafwijking, de beves-tiging van het sterk verhoogde risico bij Starters en het uitblijven van duidelijk bewijs voor andere voordelen, is het duidelijk dat de oorspronkelijke aanbeveling van de Britse CSM terecht was: als eerste keuze bij nieuwe gebruiksters neemt men een 2e-generatiepil. Dit wordt bevestigd in het genoemde Britse commentaar van September I999.26

Het is voorstelbaar dat niet iedereen onmiddellijk overtuigd was. Toch was de oorspronkelijke aanbeveling van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gy-naecologie uit 1996, dat er geen reden was om het voor-schrijfbeleid te wijzigen, een uitzondering als wij die ver-gelijken met andere nationale en internationale reacties. Het oorspronkelijke ledenadvies van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) hield zieh op de vlakte wat betreft de actuele discussie over de veneuze trom-bose, maar besloot op grond van algemene overwegin-gen, waaronder 'kosten' en 'vertrouwdheid', tot een voorkeur voor een 2e-generatiepil. Het NHG-standpunt is sedertdien verduidelijkt en neergelegd in een herzie-ne versie van de NHG-standaard 'Hormonale anticon-ceptie'.27 Het is conform de aanbevelingen en de opinies in het Farmacotherapeutisch kompas en het Genees-middelenBulletin.

nologische imperatief was dmdehjker aanwezig bij de Gezondheidsraadcommissie, waarm meei specialisten en onderzoekers zaten Helzelide deed zieh voor bij de contioverse over de veihgheid van de calciumantago-nisten Daar kreeg de Europese cardiologische wereld een veeg uit de pan van de hoofdredacteui van The

Lancet, vanwege een te weimg evenwichüg opgezette

discussie (in het voordecl van deze middelen) op een congres te Amsterdam 2> De NHG-standaard koos vooi

dmretica en ß-blokkers bij de behandelmg van hyper tensie 10

De verschillen in standpunt van de wetenschappehjke veremgingen blijken gevolgen te hebben voor het voor-schnjfbeleid in de praktijk, zoals bhjkl uit het onderzoek van Kersemakeis et a l3 Het standpunt van de gynaeco

logen (niets wijzigen aan het voorschnft) werd gevolgd door de beroepsgroep, terwijl het NHG-standpunt (een voorkeui voor de 2e generatiepil) slechts gedeeltehjk navolging vond

'Evidence-based' of Opmion-based'? Een tweede

vraag hierbij is of nchtlijnen dus vooial een weerslag zijn van de commums opinio van een beioepsgioep en dus een weeigave ζηη van het feitehjke handelen dat zieh

loch wel zou ontwikkelen Het doel van een nchthjn is meestal om lets toe te voegen aan de bestaande praktijk, dat wil zeggen deze te veibeteren op basis van weten schappehjke kennis Tegehjk kan een richthjn echter met al te radicaal afwijken van de belevmgswereld van een beroepsgroep, omdat implementatie anders mtge-sloten is Voor opstellers van richthjnen is dat met alti)d een gemakkehjke afwegmg

Het opstellen van nchthjnen over controversiele aan gelegenheden is dan ook moeihjkei dan over onderwer-pen waarover de memngsvoimmg reeds is uitgekristalh-seeid In een 'acuut' Stadium dienen wetenschappehjke veremgingen zieh welhcht te bepeiken tot het geven van mfoimatie ovei de contioverse, het weergeven van de verschillende mogehjke standpunten en het aanduiden waarop deze gebaseerd zijn Dat geeft uitemdehjk aan de leden meei echte mfoimatie dan te stellen dat er wel 'niets aan de hand zal zijn' omdat de menmgsvormmg nog met rond is

A B S T R A C T

Handhng small relative nsks m science and management the Ihud generation pill - Small relative nsks (a twofold 01 lesser mcrease in disease fiequency) become scientifically acceplable with (a) repeated consistcnt fmdmgs trom studies that (b) ad dress the most impoitant foims of bias and confoundmg, and (c) when there is a plausible biologic mechamsm The thnd generation oial contracepüve controversy is an example of

such a relevant but small relative risk and demonsüatcs the pioblem of Interpretation and Implementation mto medical piactice gmdehnes

L I T C R A I U U R

1 Tnchopoulos D The iutuie of epidcmiology BMJ 1996 313 436 7 2 MacMahon B Tnchopoulos D Epidemiology pnnciples and meth

ods Boston Littlc Biown 1996

Kersemakeis PA Kestci ADM Weijden T van der Beperkle ver andcnng m vooischnjvcn van oialc anticonceptiva van de 3e gene lalie na beuchten ovci veihoogd tiomboscnsico en de nchth|ncn hiciovei Ned Tijdscbi Gcneeskd 2000 144 280 3

4 Woild Health Organi/ation collaborative sludy of cardiovascular

disease and stcroid hoimone conlraceplion Effect of diffeient pio gcstagens m low ocstiogcn oral contiaceptives on venous throm boembohc disease Lancet 1995 346 1582 8

">JickH Jick SS GurewichV Myeis MW Vasüakis C Risk öl idio palhic cardiovasculai dcath and nonfatal venous Ihiomboembolism in worncn usmg oial conliaceptivcs with diffenng piogestagen com ponents Lanccl 1995 346 1589 93

( Blocmenkamp KWM RoscndaalFR Helmerhorsl FM Buller HR

Vandenbroucke JP Enhancement by factoi V Leiden mutation of nsk of deep vcm thrombosis associated with oral contraceptivcs conlaming a thnd gcncralion progestagen Lancet 1995 346 1593 6

7 Spit?ci WO Lewis MA Hcmemann LAJ Thoiogood M MacRae

KD Thud generation oral contiaceptivcs and risk of venous throm boembohc disoiders an intemational case control study Trans national Reseaich Gioup on Oial Contraceptives and the Health of Young Womcn BMJ 1996 312 83 8

s Bcnnct L Odcbcig H Resistance to activated piotem C highly picvalenl amongst useis öl oial contraceptives with venous throm bocmbohsm J Intem Mcd 1998 244 27 32

» A n d e i s c n B S Olsen J Nielsen GL Steffensen FH Soienscn HT Baech J et al Thud gcneiaüon oial contiaccptives and hentablc thiombophiha äs nsk factoi s of non latal venous thromboembohsm Thiomb Haemost 1998 79 28 31

'°LidegaaidO Edstrom B Kleiner S Oral conüaceplives and venous thromboembohsm A case control study Contiaception 199857

291 301

11 Bloemenkamp KWM RoscndaalFR Buller HR Hclmcrhoist FM

CollyLP Vandenbioucke JP Risk of venous thiombosis with uscof current low dose oral contiaceptives is not explamed by diagnostic suspicion and lefenal bias Aich intern Med 1999 159 65 70

12 Vasilakis C Jick SS Jick H Thc, risk of venous thiomboembohsm m users of postcoital contraceptive pills Conlraccption 1999 59 79

83

n Herings RMC Uiquhart J Leufkcns HGM Venous thromboem

bolism among new users of different oral contraceptives [letler] Lancet 1999 354 127 8

14 Faimci RDT Lawrenson RA Thompson CR Kennedy JG

Hambleton IR Populationbased study of nsk of venous throm boembohsm associated with vanous oral contraceptives Lancet 1997 349 83 8

11 Faimu RDT Todd JC MacRae KD Williams TJ Lewis MA Oral

contiaception was not associaled wilh venous thrombocmbohc dis ease m recent study [lettei] BMJ 1998 316 1090 l

16 Maitinclh I Taioh E Bucciarelh P Akhavan S Mannucci PM Intelaclion bctwccn the G202ioA mutation öl the prothrombm genc and oial contraceptive usc m dcep vem thiombosis Arte nosclei Thiomb Vase Biol 1999 19700 3

17 Vandenbioucke JP Blocmenkamp KWM Rosendaal FR Helmei

hörst FR Incidence of venous thiombosis m useis of combmed oral contiaccptives nsk is paiticularly high wilh firsl use of oral con tiaceptives BMJ 2000 320 57

l!> Poultei NR Failey TMM Chang CL Marmot MG Meink O

Safcty of combmed oial contraceptive pills Lancet 1996 347 547

i ;Walkei AM Ncwci oial conliaceptives and the risk of venous

thiomboembohsm Contiaception 199857 169 81

20 Caidiovasculai disease and stcioid hoimone contraceplion Repoit

of a WHO scientilic group WHO Technical Report Senes m 877 Gcncve Woild Health Organi/ation 1998

21 Rosmg J Tans G Nicolaes GAF Thomassen MCLGD Oerle R

van Ploeg PM van der et al Oral contiaceptivcs and venous thrombosis diffeient scnsitivities to activated protein C in women usmg sccond and thnd geneiation oial contraceptives Br J Haematol 1997 97 233-8

22 Vandenbioucke JP Briet E Hclmeihorst FM Meei FJM van der

Orale contiaceptie veihoogt de kans op veneuze trombose bij faclor V Leiden mutatie Ned Trjdscln Geneeskd 1995 139 1067 71

21 Rosmg J MiddeldoipS CurveisJ Chnstella M Thomassen LGD

Nicolaes ΟΑΓ et al Low dose oial contraceptives and acquned

24 Mayoi S Depaitmcnt of hcalth changcs advice on third genciation pills BMJ 1999318 1026

2/i Dünn N, Thorogood M, Faiaghci B, Cacstcckcr L de, MacDonald

ΓΜ, McCollum C, et al Oral conlraccptivcs and myocardial mfaic-tion results of thc MICA casccontrol study BMJ 1999 318 1579 83

26 O'Bnen PA The thud geneiation oial contraceplive conlioversy

BMJ 1999,319795-6

27 Sipf, AJBI, Beijderwellen L Kardolus GJ Buigeis JS NHG

stan-daard Hormonale anticonceptic (ccrstc her/icmng) Huisaits Wet 1998,41 385-94

2S Wicrsma T] De standaaid Oslcopoiosc' van het Nedeilands

Huisartscn Genoolschap vcigelcken met het lappoit van de Gczondhudsiaad Ncd Tijdschi Geneeskd 1999,143 1602-6

29 Horton R Spmnmg the nsks and bcncfits oi calcmm antagomsts

Lancet 1995,346 586-7

30 Walma EP, Giundmeijci HGLM, Thomas S, Pims A, Hoogen TPH

van den, Laan JR van dei NHG standaaid Hypcitcnsie (eeiste hcr-/lenmg) Huisaits WU 1997,40 598 617

Aanvaaid op i novcmbcr 1999