Groter risico op veneuze trombose bij gebruik van orale contraceptiva van de 3e in vergelijking tot de 2e generatie; een meta-analyse*

(1)

In het najaar van 1995 en begin 1996 verschenen 4 artikelen waarin een 1,5 tot 2,2 maal verhoogd risico op veneuze trombose werd gerapporteerd bij gebruik van de 3e-generatie-anticonceptiepil in vergelijking tot de 2e- generatiepil.^1-4 De meeste van deze combinatiepillen bevatten 30 µg ethinylestradiol, maar verschillen in het progestageen: levonorgestrel in de 2e-generatiepil en (meestal) desogestrel of gestodeen in de 3e-generatiepil.

De 4 publicaties leidden tot veel commentaar, waarbij

‘confounding’ (vertekening door verstorende variabelen), bias (systematische vertekening) of beide werden gesuggereerd als mogelijke verklaring voor de bevindin- gen.^5-8Er werden nieuwe onderzoeken verricht,^{7 9 10}en subgroepanalysen gepubliceerd,^{6 11 12}maar de discussie gaat nog steeds door.¹³In 1999 verscheen een meta-analyse, waarin men uitkwam op een relatief risico (RR) van 1,9 (95%-BI: 1,5-2,2).¹⁴Het doel van die analyse was echter om de argumenten dat de eerder gevonden verschillen niet op waarheid zouden berusten kwalitatief te beoordelen. Kenmerken van de onderzoeken die de resultaten zouden kunnen beïnvloeden, werden niet formeel geëvalueerd. In deze meta-analyse beoordeelden wij deze kenmerken kwantitatief.

methoden

In Medline zochten wij artikelen die werden gepubliceerd in de periode oktober 1995-december 2000. Wij combineerden daarbij de zoektermen ‘third generation oral contraceptives’, ‘desogestrel’ en ‘gestodene’ met

‘thromboembolism’ en ‘venous thrombosis’. Voorts werden artikelen verkregen via literatuurlijsten van overzichtsartikelen en via deskundigen op dit onder- zoeksterrein. Wij beoordeelden artikelen in de Engelse taal die oorspronkelijke gegevens bevatten over de 3e- generatie-anticonceptiepil en veneuze trombose.

Inclusiecriteria. Inclusiecriteria waren: (a) cohortonderzoek of patiënt-controleonderzoek; (b) patiëntes werden gedefinieerd als vrouwen met veneuze trombose of trombo-embolie; (c) voldoende gegevens waren beschikbaar om 2×2-tabellen te kunnen reconstrueren of om het relatieve risico en het betrouwbaarheidsinter-

val te bepalen; (d) gegevens werden verzameld tot oktober 1995. Oktober 1995 werd als einddatum genomen, omdat toen de reeds genoemde 4 onderzoeken over de 3e-generatie-anticonceptiepil en veneuze trombose werden gepubliceerd.^1-4Na die publicaties zouden zich ver- anderingen in het voorschrijven van anticonceptiva hebben kunnen voordoen, die vervolgens nieuwe onderzoeken zouden kunnen hebben beïnvloed. Om heterogeniteit te reduceren, beperkten wij ons tot gegevens uit westerse landen.

Gegevens werden op systematische wijze uit de artikelen geabstraheerd. Bij onduidelijkheden overlegden wij met elkaar. Allereerst analyseerden wij de resultaten Oorspronkelijke stukken

Groter risico op veneuze trombose bij gebruik van orale contraceptiva van de 3e in vergelijking tot de 2e generatie; een meta-analyse*

j.m.kemmeren, a.algra en d.e.grobbee

samenvatting

Doel. Het kwantitatief samenvatten van publicaties waarin de effecten van orale anticonceptiva van de 2e en de 3e generatie werden vergeleken op het risico van veneuze trombose, op basis van gegevens verzameld tot oktober 1995.

Opzet. Meta-analyse.

Methode. Een Medline-zoekopdracht werd uitgevoerd met de volgende termen: ‘third generation oral contraceptives’,

‘desogestrel’ en ‘gestodene’ en ‘thromboembolism’ en ‘venous thrombosis’ gericht op artikelen van cohort- en patiënt-controleonderzoeken die werden gepubliceerd in de periode oktober 1995-december 2000. Samenvattende gecorrigeerde oddsratio’s (OR) werden bepaald met een ‘general-variance-based random effects’-methode. Indien mogelijk werden 2×2-tabellen gemaakt en gecombineerd met de Mantel-Haenszel-methode.

Resultaten. De samenvattende gecorrigeerde OR voor 3e versus de 2e generatie orale anticonceptiva was 1,7 (95%-BI:

1,4-2,0; 7 onderzoeken). Vergelijkbare risico’s werden gevonden wanneer desogestrel- of gestodeenbevattende orale anticonceptiva apart werden vergeleken met preparaten met levonorgestrel. Bij beginnende gebruiksters was de OR van 3e- versus 2e-generatiepreparaten 3,1 (95%-BI: 2,0-4,6; 4 onderzoeken). Voor vrouwen die de pil kort gebruikten, was de OR 2,5 (95%-BI: 1,6-4,1; 5 onderzoeken), terwijl de OR 2,0 (95%- BI: 1,4-2,7; 5 onderzoeken) was voor vrouwen die de pil lang- durig gebruikten. De wijze van financiering hing samen met de effectschattingen: in de onderzoeken die direct door de far- maceutische industrie werden gefinancierd, was de samenvattende OR 1,3 (95%-BI: 1,0-1,7) tegenover 2,3 (95%-BI: 1,7-3,2) voor de andere onderzoeken. De factoren ‘leeftijd van de vrouwen’ en ‘zekerheid van de diagnose “veneuze trombose’’ ’ hingen niet samen met de resultaten.

Conclusie. Deze meta-analyse ondersteunt de mening dat orale anticonceptiva van de 3e generatie leiden tot een toename van het risico op veneuze trombose in vergelijking tot die van de 2e generatie. Deze waarneming werd niet verklaard door diverse systematische fouten (bias).

*Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in British Medical Journal (2001;323:131-4) onder de titel ‘Third generation oral contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis’ (www.bmj.com).

Universitair Medisch Centrum, Julius Centrum voor Huisartsgenees- kunde en Patiëntgebonden Onderzoek, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht.

Mw.dr.ir.J.M.Kemmeren, epidemioloog; dr.A.Algra en prof.dr.D.E.

Grobbee, artsen-epidemiologen.

Correspondentieadres: dr.A.Algra (a.algra@neuro.azu.nl).

(2)

van onderzoeken die het risico op veneuze trombose vergeleken tussen gebruiksters van de 2e- en 3e-generatie-anticonceptiepil. Teneinde de samenhang van verschillende definities van 2e- en 3e-generatieanticonceptiva met het tromboserisico te beoordelen, analyseerden wij orale anticonceptiva met gespecificeerde en onge- specificeerde progestagenen apart.

Stratificatie. Vervolgens verrichtten wij gestratificeerde analysen om de risicopatronen te bestuderen in subgroepen, die meer of minder gevoelig zouden kunnen zijn voor bias. Stratificatiefactoren waren ‘eerste gebruik van anticonceptiva’, ‘leeftijd’ (< 25 versus 25 jaar), ‘gebruiksduur’ (< 1 versus 1 jaar), ‘bevestigde diagnose van veneuze trombose’ en ‘bron van financiering van het onderzoek’ (in de dankbetuiging expliciet genoemde financiële steun van de industrie versus het ontbreken van een dergelijke vermelding). De diagnose

‘veneuze trombose’ werd ‘bevestigd’ genoemd als er ob- jectief diagnostisch onderzoek werd verricht (echogra- fisch onderzoek, plethysmografie of venografie). Een onderzoek werd slechts één keer in de meta-analyse op- genomen als er meerdere publicaties over waren.

Een aantal onderzoeken voldeed niet aan alle insluit- criteria (omdat er bijvoorbeeld patiënten toegelaten waren na oktober 1995); met deze onderzoeken werden aanvullende analysen verricht om het effect ervan op de resultaten van de meta-analyse te beoordelen.

Analysen. Sommige onderzoeken rapporteerden alleen frequenties, terwijl andere alleen ruwe of gecorrigeerde oddsratio’s vermeldden (de factoren waarvoor werd gecorrigeerd, wisselden per onderzoek). Wij verrichtten daarom een samenvattende analyse voor de gecorrigeerde oddsratio en voor de 2×2-tabellen. Samen- vattende gecorrigeerde oddsratio’s werden berekend door de gecorrigeerde oddsratio’s van de individuele onderzoeken te combineren met behulp van een zoge- naamde ‘general-variance-based random effects’-methode, waarbij de resultaten van de individuele onderzoeken worden gewogen naar de inverse van de varian- tie.¹⁵Oddsratio’s vormen een nauwkeurige schatting van het relatieve risico wanneer het risico op ziekte laag is;

daarom werd dezelfde methode gebruikt voor patiënt- controle- en cohortonderzoeken.¹⁶

De homogeniteit tussen de onderzoeken werd ge- toetst, dat wil zeggen de hypothese dat de verschillen tussen de gerapporteerde oddsratio’s alleen toe te schrij- ven zijn aan aselecte fouten rondom de werkelijke oddsratio. De resultaten werden als heterogeen beschouwd wanneer homogeniteit onwaarschijnlijk was (p < 0,10).

Wij voerden gevoeligheidsanalysen uit om de stabiliteit van de risicoschatter van de gecombineerde onderzoeken te beoordelen door steeds één onderzoek uit de analysen weg te laten.

Indien mogelijk extraheerden of herberekenden wij de 2×2-tabellen. De oddsratio’s van de afzonderlijke onderzoeken werden gecombineerd met de Mantel-Haens- zel-methode;¹⁵dit levert een samenvattende ruwe oddsratio op. Voor de subgroepanalysen combineerden wij de ruwe en gecorrigeerde resultaten in verband met het beperkte aantal onderzoeken met subgroepgegevens.

resultaten

Er werden 114 publicaties geïdentificeerd, waarvan er 27 potentieel relevant waren. In 10 onderzoeken, gepresenteerd als 9 patiënt-controleonderzoeken en 3 cohortonderzoeken, bestudeerde men het gebruik van orale anticonceptiva en het risico op veneuze trombose (na- dere informatie over deze onderzoeken, zoals over de factoren waarvoor de oddsratio’s werden gecorrigeerd, staat als digitale bijlage op www.ntvg.nl). Drie andere artikelen presenteerden aanvullende analysen van eer- dere publicaties,^{6 11 17}en werden betrokken in de gestratificeerde analysen. Veertien onderzoeken voldeden niet aan één of meer van de inclusiecriteria, omdat ze geen oorspronkelijke gegevens bevatten,^18-24 patiënten na 1 oktober 1995 includeerden,^{12 25-27}of 3e-generatie- anticonceptiva met een gecombineerde groep van 1e- en 2e-generatie-anticonceptiva vergeleken.^28-30

Totale analyse. De gecorrigeerde oddsratio voor alle onderzoeken samen van 3e- versus 2e-generatie-anticonceptiva voor het risico van veneuze trombose was 1,7 (95%-BI: 1,4-2,0), zonder heterogeniteit (p = 0,78) (tabel 1).^{2-5 7 9 31}In de gevoeligheidsanalyse varieerde de gecorrigeerde oddsratio tussen 1,6 en 1,8 en het betrouwbaarheidsinterval bevatte nooit 1. De ruwe oddsratio was vergelijkbaar met de gecorrigeerde oddsratio (ruwe oddsratio: 1,6; 95%-BI: 1,3-1,9).^{1-4 7 9 32}

De resultaten hingen niet wezenlijk af van de definitie van de orale anticonceptiva (vergelijk de 3 onderde- len van tabel 1). Voor alle subgroepen waren de op de 2×2-tabellen gebaseerde ruwe oddsratio’s vergelijkbaar met de gecorrigeerde. In de gevoeligheidsanalyse van de desogestrel- versus de levonorgestrelbevattende orale anticonceptiva varieerde de gecorrigeerde oddsratio tussen 1,6 en 2,2 en bevatte het betrouwbaarheidsinterval nooit het cijfer 1. Voor de gestodeen- versus levonorgestrelbevattende anticonceptiva varieerde de gecorrigeerde oddsratio van 1,3 tot 2,1 en bevatte het betrouwbaarheidsinterval in 2 onderzoeken het cijfer 1, terwijl voor de vergelijking van 3e- versus 2e-generatie-anticonceptiva zonder specificatie van het progestageen de gecorrigeerde oddsratio tussen 1,4 en 1,5 lag. De ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval varieerde tussen 0,9 en 1,1 en bevatte in 1 onderzoek het cijfer 1.

Gestratificeerde analysen. Voor vrouwen die de pil voor het eerst gebruikten, was de oddsratio voor 3e- versus 2e-generatiepreparaten 3,1 (95%-BI: 2,0-4,6) (tabel 2).^{4 6 10 17}Voor vrouwen die de pil pas kort gebruikten, was de oddsratio 2,5 (95%-BI: 1,6-4,1) terwijl deze 2,0 (95%-BI: 1,4-2,7) was voor vrouwen die de pil al langer gebruikten.2 6 7 10 17

De wijze waarop de onderzoeken werden gefinancierd, hing samen met de effectschattingen: in de 4 onderzoeken die direct door de industrie werden betaald, was de oddsratio 1,3 (95%-BI: 1,0-1,7),^{4 5 7 32}terwijl deze 2,3 (95%-BI: 1,7-3,2) was voor de andere 5 onderzoeken (zie tabel 2).^{1 2 3 9 10}

Verschillen in leeftijd van de vrouwen en zekerheid van de diagnose ‘veneuze trombose’ hingen niet samen met de resultaten evenmin als het weglaten van het on-

(3)

derzoek van Herings et al. (dat was het enige alleen als cohortonderzoek gepresenteerde onderzoek).¹⁰

Uitbreidingen van de onderzoeken. De oddsratio’s veranderden niet in belangrijke mate bij het vervangen van de oorspronkelijke publicaties^{2 5}door recentere die ontstonden door bijwerken na oktober 1995.^{12 25-27} In 3 onderzoeken vergeleek men 3e-generatie-anticonceptiva met een combinatie van 1e- en 2e-generatiepreparaten.^28-30Wanneer de gegevens uit de 2×2-tabellen van deze onderzoeken werden toegevoegd aan die van alle onderzoeken gepresenteerd in tabel 1, veranderde de ruwe oddsratio niet (ruwe oddsratio: 1,6; 95%-BI: 1,3- 1,9).

beschouwing

De resultaten van deze meta-analyse laten zien dat het gebruik van orale anticonceptiva van de 3e generatie sa- mengaat met een 1,7 maal zo groot risico op veneuze trombose in vergelijking tot gebruik van preparaten van de 2e generatie. Na stratificatie en het bestuderen van

geselecteerde subgroepen bleef het verhoogde risico in onze analyse bestaan.

Kwaliteit van de meta-analyse. Een meta-analyse hangt af van de kwaliteit van de onderzoeken waarop deze is gebaseerd. Observationele onderzoeken zijn gevoelig voor vertekening, doordat daarin andere risicofactoren voor veneuze trombose ongelijk verdeeld kunnen zijn over vrouwen die de 3e- of de 2e-generatie- anticonceptiepil gebruiken. Wij zagen af van het gebruik van kwaliteitsscores voor de onderzoeken in deze meta- analyse, omdat deze subjectief zijn en tot verschillende samenvattende oddsratio’s kunnen leiden.³³ Kernele- menten van onderzoekskwaliteit betreffende de interne validiteit³⁴ werden formeel behandeld in de gestratificeerde en de gevoeligheidsanalysen.

Wij zijn van mening dat drie punten belangrijk zijn voor de kwaliteit van deze meta-analyse. Allereerst werd de betrouwbaarheid van de diagnose ‘veneuze trombose’ beoordeeld door subgroepanalyse met alleen bevestigde gevallen. Ten tweede werd het effect van cor-

TABEL1. Samenvattende oddsratio’s voor veneuze trombose in 9 onderzoeken naar het risico van orale anticonceptiva van de 2e versus de 3e generatie

1e auteur aantal oddsratio (95%-BI)

patiënten controle- ruwe gecorrigeerde*

personen

grafische weergave

desogestrel versus levonorgestrel

WHO³¹ 31/80 26/129 1,9† 2,3‡

Spitzer⁴ 72/89 137/311 1,8 –

Jick² 30/23 91/141 2,0 2,2

Bloemenkamp³ 37/20 15/18 2,2 2,2

Farmer⁵ – – – 0,8

Lidegaard⁷ 48/31 41/54 2,0 –

Bloemenkamp⁹ 28/26 30/42 1,5 –

totaal 246/269 340/695 1,9 (1,5-2,3) 1,7 (1,2-2,6) gestodeen versus levonorgestrel

WHO³¹ 22/80 23/129 1,5† 2,0‡

Spitzer⁴ 55/89 112/311 1,7 –

Jick² 22/23 68/141 2,0 2,1

Farmer⁵ – – – 0,9

Lidegaard⁷ 69/31 77/54 1,6 –

Bloemenkamp⁹ 5/26 4/42 2,0 –

totaal 173/249 284/677 1,7 (1,3-2,2) 1,5 (1,0-2,4) 3e- versus 2e-generatie-anticonceptivum

WHO¹ 53/156 51/236 1,6 –

Spitzer⁴ 127/132 249/402 1,6 1,5

Farmer⁵ – – – 1,3

Lidegaard⁷ 117/34 118/60 1,7 1,4

Farmer³² 15/27 64/89 0,8 –

totaal 312/349 482/787 1,5 (1,2-1,8) 1,4 (1,1-1,9)

alle onderzoeken 1,6 (1,3-1,9) 1,7 (1,4-2,0)

0,3 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0

*De factoren waarvoor werd gecorrigeerd wisselden per onderzoek.

†Vrouwen uit westerse landen, dat wil zeggen uit Duitsland en de regio rond Oxford, VK.

‡Alleen vrouwen uit de regio rond Oxford, VK.

(4)

TABEL2. Samenhang van het risico op veneuze trombose bij gebruiksters van orale anticonceptiva van de 3e versus de 2e generatie, met een aantal factoren waarvoor in diverse onderzoeken werd gestratificeerd

1e auteur oddsratio/relatief risico (95%-BI) grafische weergave

0,3 0,5 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0

beginnende gebruiksters

Farley¹⁷ 3,4 (1,2-9,5)*

Spitzer⁴ 2,7 (1,3-5,7)*

Suissa⁶ 2,6 (1,2-5,6)†

Herings¹⁰ 4,2 (1,7-10,2)*

totaal 3,1 (2,0-4,6)

leeftijd < 25 jaar

Lidegaard⁷ 2,0 (0,6-7,1)†

Lewis¹¹ 1,5 (0,9-2,3)†

Herings¹⁰ 8,5 (1,1-65,5)*

Jick² 2,6 (1,2-5,6)*‡

totaal 1,9 (1,3-2,7)

leeftijd 25 jaar

Lidegaard⁷ 1,5 (0,8-2,8)†

Lewis¹¹ 1,8 (1,2-2,7)†

Herings¹⁰ 2,8 (1,0-7,6)*

Jick² 2,1 (0,8-5,3)*§

totaal 1,8 (1,3-2,5)

duur pilgebruik < 1 jaar

Farley¹⁷ 1,9 (0,9-3,8)*

Suissa⁶ 3,0 (0,8-11,4)†

Lidegaard⁷ 1,2 (0,3-5,3)†

Herings¹⁰ 3,3 (1,2-8,9)*

Jick² 7,1 (1,9-27,1)*||

totaal 2,5 (1,6-4,1)

duur pilgebruik 1 jaar

Farley¹⁷ 2,7 (1,3-5,4)*

Suissa⁶ 2,2 (0,9-5,5)†

Lidegaard⁷ 1,5 (0,8-2,8)†

Herings¹⁰ 8,1 (1,0-63,6)*

Jick² 1,8 (1,1-3,0)*¶

totaal 2,0 (1,4-2,7)

bevestigde veneuze trombose Spitzer⁴ 1,5 (1,1-2,1)*

Jick² 2,2 (1,0-4,7)*

Bloemenkamp³ 2,2 (0,9-5,4)*

Bloemenkamp⁹ 1,9 (0,8-4,5)*

totaal 1,7 (1,3-2,2)

niet door de industrie gesponsorde onderzoeken

WHO¹ 2,2 (1,1-4,2)*

Jick² 2,2 (1,3-3,6)*

Bloemenkamp³ 2,2 (0,9-5,4)*

Bloemenkamp⁹ 1,9 (0,8-4,5)*

Herings¹⁰ 4,2 (1,7-10,2)*

totaal 2,3 (1,7-3,2)

door de industrie gesponsorde onderzoeken Spitzer⁴ 1,5 (1,1-2,2)*

Farmer⁵ 1,3 (0,7-2,4)*

Lidegaard⁷ 1,4 (0,8-2,5)*

Farmer³² 0,8 (0,4-1,5)†

totaal 1,3 (1,0-1,7)

*De risicoschatting werd gecorrigeerd voor factoren die wisselden per onderzoek.

†Ruwe risicoschatting.

‡Vrouwen 30 jaar.

§Vrouwen van 30-39 jaar.

|| 6 maanden gebruik van de anticonceptiva.

¶ 6 maanden gebruik van de anticonceptiva.

(5)

rigeren voor verstorende variabelen beoordeeld door ruwe en gecorrigeerde oddsratio’s te vergelijken en door gestratificeerde analysen te maken. De aanwezigheid van een dergelijke verstoring (‘confounding’) was niet waarschijnlijk, omdat de samenvattende ruwe oddsratio’s weinig verschilden van de gecorrigeerde. In de gestratificeerde analysen leek de wijze van financiering van de onderzoeken samen te hangen met de uitkom- sten.

Sommige onderzoeken rapporteren alleen gestratificeerde gegevens voor specifieke subgroepen (bijvoorbeeld de leeftijd van vrouwen die de pil voor het eerst gebruikten).^{6 10}Deze onderzoeken werden desalniette- min geïncludeerd. Daarnaast toonden gevoeligheidsanalysen de stabiliteit van de door ons gebruikte samenvattende risicoschatters aan.

Ten derde werd de wijze waarop het pilgebruik werd vastgesteld, beoordeeld. Daarbij bleek dat de definitie van 2e- en 3e-generatiepreparaten niet geheel consistent was tussen de publicaties.^{1 4-7 32}Deze verschillen hingen echter nauwelijks samen met de resultaten (zie tabel 1).

Verschillen in het zich herinneren van het pilgebruik tussen gebruiksters van de 2e- en de 3e-generatiepreparaten waren niet waarschijnlijk, omdat de meeste onderzoeken gegevens verzamelden voor oktober 1995 of gebruikmaakten van informatie vastgelegd in medische statussen.

Een oorzaak voor onderschatting is dat de relatieve risico’s zoals wij die bepaalden op basis van de oorspronkelijke gegevens in het algemeen lager zijn dan die gebaseerd op gematchte regressieanalyse. Met de gepu- bliceerde gegevens konden wij dit probleem echter niet oplossen.

In de afgelopen jaren hebben de discussies rond het tromboserisico bij pilgebruiksters zich geconcentreerd op een aantal mogelijke vormen van bias,^{8 14 35 36}die wij hierna systematisch bespreken.

Bias ten aanzien van gezonde gebruiksters, recentheid van de pilintroductie en duur van het pilgebruik. Zoge- naamde gezonde-gebruiksterbias, bias ten aanzien van de introductie van een pilmerk en duur van pilgebruik, zijn verschillende, maar verwante concepten. Om de aanwezigheid van gezonde-gebruiksterbias te bestuderen gingen wij het verschil na tussen 2e- en 3e-generatieanticonceptiva en het optreden van veneuze trombose bij beginnende gebruiksters.^{4 6 10 17}Hoewel de definitie van beginnende gebruikster verschilde tussen de onderzoeken, bleek het risico van 3e- ten opzichte van 2e- generatie-anticonceptiva zelfs meer verhoogd te zijn dan in de totale analyse.

Ook de recentheid van introductie van een bepaalde pil gaf geen vertekening van de resultaten. De samenvattende oddsratio in onze meta-analyse toonde zowel een verhoogd risico bij jonge vrouwen (die vaak een nieuw preparaat krijgen voorgeschreven) als bij oudere vrouwen (die vaak neigen door te gaan met hun oorspronkelijke merk). Bloemenkamp et al. vonden een 4- tot 7-voudige toename van veneuze trombose bij gebruik van 3e- versus 2e-generatiepillen bij vrouwen van 15 tot 24 jaar,³ dus 3 tot 4 maal zo hoog als de samen-

vattende oddsratio die wij in onze meta-analyse vonden.

Wij konden dit onderzoek niet in onze meta-analyse op- nemen, omdat er geen gegevens voor een 2×2-tabel en relatief risico met bijbehorende betrouwbaarheidsinterval beschikbaar waren.

Een verschillend risico tussen 2e- en 3e-generatiepillen zou een weerspiegeling kunnen zijn van het onvoldoende rekening houden met de duur van het gebruik van de anticonceptiva.^{6 7}Onze samenvattende oddsratio toonde echter een verhoogd risico zowel voor vrouwen die de pil pas kort gebruikten als voor langdurige gebruiksters. De toename was het duidelijkst bij de vrouwen met een kort pilgebruik, hetgeen opnieuw sugge- reert dat jonge vrouwen die de pil voor het eerst gebruiken het hoogste risico hebben.

Voorschrijfbias. Diverse auteurs hebben de mogelijk- heid geopperd dat 3e-generatiepillen selectief werden voorgeschreven aan vrouwen met een hoog risico.^37-39 De 3e-generatie-anticonceptiva zouden met voorkeur kunnen zijn voorgeschreven aan vrouwen met risicofactoren voor hart- en vaatziekten wegens het veronder- stelde gunstiger risicoprofiel dienaangaande ten opzichte van 2e-generatiepreparaten.⁴⁰Een dergelijke vertekening wordt ‘verstoring door indicatie’ (‘confounding by indication’) genoemd. Er zijn inderdaad verschillen in type pilgebruik tussen vrouwen met en zonder risicofactoren voor hart- en vaatziekten.^37-39 De risicofactoren waarop men let bij het voor het eerst voorschrijven van de pil zijn echter voornamelijk risicofactoren voor arte- riële trombose (bijvoorbeeld leeftijd in combinatie met rookgedrag en hoge bloeddruk) en niet voor veneuze trombose (met name vaatwandschade en stollingsstoor- nissen). Bovendien werden diverse genetische markers voor veneuze trombose pas onlangs geïdentificeerd;

deze waren nog niet op ruime schaal bekend op het mo- ment dat vrouwen werden geïncludeerd in de onderzoeken over orale anticonceptiva. Ook werden in alle onderzoeken alleen vrouwen betrokken met een eerste episode van veneuze trombose; vrouwen met een voor- geschiedenis van veneuze trombose werden dus geëx- cludeerd.

Een andere factor voor een genetische predispositie is een familieanamnese met veneuze trombose. In 2 onderzoeken werd rekening gehouden met deze mogelijk verstorende factor, maar beide onderzoeken toonden verhoogde risico’s voor vrouwen op de 3e-generatiepil na corrigeren voor familieanamnese.^{3 9}

Wijze van financiering. De samenvattende oddsratio van de onderzoeken waarin geen expliciete financiële steun van de industrie werd vermeld, was aanzienlijk hoger dan die van de onderzoeken waarin dergelijke steun wel werd aangegeven (zie tabel 2). Overigens was ook in deze laatste onderzoeken de risicotoename door de 3e- generatiepil statistisch significant. Publicatiebias is een mogelijke verklaring voor de gevonden verschillen.

Onlangs werd bijvoorbeeld bekend dat een producent van geneesmiddelen de resultaten geheim had gehouden van een onderzoek dat het verhoogde risico op veneuze trombose bij gebruik van 3e-generatieanticonceptiva bevestigde.⁴¹Meer speculatief is dat onderzoekers in door

(6)

de industrie gesponsord onderzoek vooral die analyse- resultaten benadrukken die positief voor de industrie- producten uitvallen, een andere vorm van publicatiebias. In verband met deze vormen van mogelijke bias moet men overwegen de schattingen verkregen uit niet door de industrie gesteund onderzoek als hoofdresultaat van onze meta-analyse aan te merken. Verschillen in rapportage over onderzoek uitgevoerd met financiële steun van de industrie werden eerder gerapporteerd voor calciumblokkers.⁴²En bij trials over NSAID’s die met steun van de industrie werden verricht, viel op dat claims over superioriteit van de ‘industriepreparaten’

vaak niet werden gestaafd met gegevens.⁴³

Absolute risico’s. Voor het naar waarde schatten van de betekenis van de verhoogde relatieve risico’s is in- zicht in de absolute risico’s vereist. Wij schatten dat de toename in de incidentie van veneuze trombose voor gebruiksters van 3e-generatie-anticonceptiva ten opzichte van die van de 2e generatie 1,5 per 10.000 vrouwjaren bedraagt. Dit zou een onderschatting kunnen zijn, omdat de door ons gebruikte gegevens van Jick et al.²zich beperkten tot gevallen van veneuze trombose die aan een strenge definitie voldeden. Bij nieuwe gebruiksters schatten wij de incidentie aanzienlijk hoger: 6,6 per 10.000 vrouwjaren. Het percentage pilgebruiksters dat aan de veneuze trombose overlijdt, is betrekkelijk laag (ongeveer 3%).⁴⁴Wij berekenden dat ruwweg 4 sterfge- vallen per 1.000.000 vrouwjaren zouden kunnen worden voorkomen door van 3e- naar 2e-generatiepreparaten over te schakelen. Alhoewel de absolute risico’s klein zijn, dienen deze toch te worden betrokken in de keuze van het specifieke orale anticonceptivum. Bovendien kunnen de gevolgen van niet-fatale veneuze trombose ook ernstig zijn.

conclusie

Onze meta-analyse ondersteunt de mening dat het gebruik van orale anticonceptiva van de 3e generatie sa- mengaat met een 1,7-voudige toename van het risico op veneuze trombose in vergelijking tot preparaten van de 2e generatie. Alhoewel vertekeningen door verstorende variabelen in observationele onderzoeken nooit kunnen worden uitgesloten, lijkt het erop dat de vormen van bias die in de literatuur zijn gesuggereerd en door ons werden bestudeerd, van onvoldoende omvang zijn om de hogere risico’s te verklaren. Vooral bij vrouwen die voor het eerst 3e-generatiepillen gebruiken, blijkt het risico op veneuze trombose verhoogd te zijn.

abstract

Greater risk of venous thrombosis with third-generation as op- posed to second-generation oral contraceptives; a meta-analysis Objective. To quantitatively evaluate articles that compared the effects of second- and third-generation oral contraceptives for the risk of venous thrombosis using results obtained before October 1995.

Design. Meta-analysis.

Methods. A Medline search was conducted with the phrases

‘third-generation oral contraceptives’, ‘desogestrel’ and ‘gestodene’ and ‘thromboembolism’ and ‘venous thrombosis’, which

was directed towards cohort and case-control studies published in the period October 1995-December 2000. Pooled adjusted odds ratios (OR) were calculated by means of a general- variance-based random effects method. Where possible, 2×2 tables were extracted, and combined using the Mantel- Haenszel method.

Results. The overall adjusted OR for third versus second- generation oral contraceptives was 1.7 (95% CI: 1.4-2.0; seven studies). Similar risks were found when oral contraceptives containing desogestrel or gestodene were compared with those containing levonorgestrel. Amongst first time users, the OR for third- versus second-generation preparations was 3.1 (95%

CI: 2.0-4.6; four studies). The OR was 2.5 (95% CI: 1.6-4.1; five studies) for short-term users compared with 2.0 (95% CI: 1.4- 2.7; five studies) for longer-term users. The estimate was also dependent upon the source of funding; the OR was 1.3 (95%

CI: 1.0-1.7) in studies funded by the pharmaceutical industry and 2.3 (95% CI: 1.7-3.2) in other studies. Differences in age and the certainty with which the diagnosis ‘venous thrombosis’

could be established, were not related to the results.

Conclusion. This meta-analysis supports the view that third- generation oral contraceptives are associated with an increased risk of venous thrombosis compared with second-generation preparations. This increase was not explained by various potential biases.

literatuur

1Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives:

results of international multicentre case-control study. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1575-82.

2Jick H, Jick SS, Gurewich V, Myers MW, Vasilakis C. Risk of idio- pathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives with differing progestagen com- ponents. Lancet 1995;346:1589-93.

3Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995;346:1593-6.

4Spitzer WO, Lewis MA, Heinemann LA, Thorogood M, MacRae KD. Third generation oral contraceptives and risk of venous thromboembolic disorders: an international case-control study. Trans- national Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. BMJ 1996;312:83-8.

5Farmer RD, Lawrenson RA, Thompson CR, Kennedy JG, Hambleton IR. Population-based study of risk of venous thromboembolism associated with various oral contraceptives. Lancet 1997;349:83-8.

6Suissa S, Blais L, Spitzer WO, Cusson J, Lewis M, Heinemann L.

First-time use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception 1997;56:141-6.

7Lidegaard O, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism. A case-control study. Contraception 1998;57:291- 301.

8Spitzer WO. The aftermath of a pill scare: regression to reassur- ance. Hum Reprod Update 1999;5:736-45.

9Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Büller HR, Helmerhorst FM, Colly LP, Vandenbroucke JP. Risk of venous thrombosis with use of current low-dose oral contraceptives is not explained by diagnostic suspicion and referral bias. Arch Intern Med 1999;159:65-70.

10Herings RM, Urquhart J, Leufkens HG. Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives [research letter].

Lancet 1999;354:127-8.

11Lewis MA, MacRae KD, Kuhl-Habichl D, Bruppacher R, Heine- mann LA, Spitzer WO. The differential risk of oral contraceptives:

the impact of full exposure history. Hum Reprod 1999;14:1493- 9.

12Todd J, Lawrenson R, Farmer RD, Williams TJ, Leydon GM.

Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives:

A re-analysis of the MediPlus database. Hum Reprod 1999;14:1500- 5.

(7)

13Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KWM, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1527-35.

14Farley TM, Meirik O, Collins J. Cardiovascular disease and combined oral contraceptives: reviewing the evidence and balancing the risks. Hum Reprod Update 1999;5:721-35.

15Petitti DB. Statistical methods in meta-analysis. In: Meta-analysis, decision analysis, and cost-effectiveness analysis. New York, N.Y.:

Oxford University Press; 1994.

16Kleinbaum D, Kupper L, Morgenstern H. In: Epidemiologic research. New York, N.Y.: Van Nostrand Reinhold; 1982.

17Farley TM, Meirik O, Poulter NR, Chang CL, Marmot MG. Oral contraceptives and thrombotic diseases: impact of new epidemiolo- gical studies [letter]. Contraception 1996;54:193-8.

18Farmer RD, Todd JC, MacRae KD, Williams TJ, Lewis MA. Oral contraception was not associated with venous thromboembolic disease in recent study [letter]. BMJ 1998;316:1090-1.

19Farmer RD, Lawrenson RA. Oral contraceptives and venous thromboembolic disease: the findings from database studies in the United Kingdom and Germany. Am J Obstet Gynecol 1998;179(3 Pt 2):S78-86.

20Lidegaard O. Smoking and use of oral contraceptives: impact on thrombotic diseases. Am J Obstet Gynecol 1999;180(6 Pt 2):S357-63.

21Lewis MA, Heinemann LA, MacRae KD, Bruppacher R, Spitzer WO. The increased risk of venous thromboembolism and the use of third generation progestagens: role of bias in observational research.

The Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Contraception 1996;54:5-13.

22Lawrenson R, Farmer R. Venous thromboembolism and combined oral contraceptives: does the type of progestogen make a differ- ence? Contraception 2000;62(2 Suppl S):21S-8S.

23Lewis MA. The Transnational Study on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Methods, results, new analyses and the healthy user effect. Hum Reprod Update 1999;5:707-20.

24Suissa S, Spitzer WO, Rainville B, Cusson J, Lewis M, Heinemann L. Recurrent use of newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Hum Reprod 2000;15:817-21.

25Farmer RD, Lawrenson RA, Todd JC, Williams TJ, MacRae KD, Tyrer F, et al. A comparison of the risks of venous thromboembolic disease in association with different combined oral contraceptives.

Br J Clin Pharmacol 2000;49:580-90.

26Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, Jick SS. Risk of venous thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control analysis. BMJ 2000;321:1190-5.

27Vasilakis C, Jick SS, Jick H. The risk of venous thromboembolism in users of postcoital contraceptive pills. Contraception 1999;59:79-83.

28Andersen BS, Olsen J, Nielsen GL, Steffensen FH, Sørensen HT, Baech J, et al. Third generation oral contraceptives and heritable thrombophilia as risk factors of non-fatal venous thromboembolism.

Thromb Haemost 1998;79:28-31.

29Bennet L, Odeberg H. Resistance to activated protein C, highly prevalent amongst users of oral contraceptives with venous thromboembolism. J Intern Med 1998;244:27-32.

30Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, Akhavan S, Mannucci PM.

Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterio- scler Thromb Vasc Biol 1999;19:700-3.

31Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hor- mone Contraception. Lancet 1995;346:1582-8.

32Farmer RD, Todd JC, Lewis MA, MacRae KD, Williams TJ. The risks of venous thromboembolic disease among German women using oral contraceptives: a database study. Contraception 1998;57:

67-70.

33Juni P, Witschi A, Bloch R, Egger M. The hazards of scoring the quality of clinical trials for meta-analysis. JAMA 1999;282:1054-60.

34Vandenbroucke JP. Scoring the quality of clinical trials [letter].

JAMA 2000;283:1422-3.

35Vandenbroucke JP, Helmerhorst FM, Bloemenkamp KW, Rosen- daal FR. Third-generation oral contraceptive and deep venous thrombosis: from epidemiologic controversy to new insight in coa- gulation. Am J Obstet Gynecol 1997;177:887-91.

36Walker AM. Newer oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism. Contraception 1998;57:169-81.

37Jamin C, de Mouzon J. Selective prescribing of third generation oral contraceptives (OCs). Contraception 1996;54:55-6.

38Lunsen HW van. Recent oral contraceptive use patterns in four European countries: evidence for selective prescribing of oral contraceptives containing third-generation progestogens. Eur J Contracept Reprod Health Care 1996;1:39-45.

39Lidegaard O. The influence of thrombotic risk factors when oral contraceptives are prescribed. A control-only study. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:252-60.

40Grobbee DE, Hoes AW. Confounding and indication for treatment in evaluation of drug treatment for hypertension. BMJ 1997;315:

1151-4.

41Weber W. Study on risks of third generation pill ‘kept secret by industry’. Lancet 2001;357:779.

42Stelfox HT, Chua G, O’Rourke K, Detsky AS. Conflict of interest in the debate over calcium-channel antagonists. N Engl J Med 1998;

338:101-6.

43Rochon PA, Gurwitz JH, Simms RW, Fortin PR, Felson DT, Minaker KL, et al. A study of manufacturer-supported trials of non- steroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of arthritis. Arch Intern Med 1994;154:157-63.

44Farmer RD, Lawrenson RA, Todd JC, Williams TJ, MacRae K.

Oral contraceptives and venous thromboembolic disease. Analyses of the UK General Practice Research Database and the UK Mediplus database. Hum Reprod Update 1999;5:688-706.

Aanvaard op 9 juli 2001

Bladvulling

Curieuse toestanden en nuchter gezond verstand

Een illustratie van curieuse toestanden en een bewijs van nuchter gezond verstand geeft ons een bijlage betreffende het voor- stel van een wethouder tot een zoodanige verandering der bouwverordening dat vloeibare stoffen uit waterclosets zouden geloosd kunnen worden op een gemeenteriool. De commissie overwoog in haar advies dat in het algemeen de uitloozing van privaten in de riolen, en daarmede verder in de grachten, moet worden tegengegaan, omdat dit altijd een zeer onhygiënisch bedrijf is, maar dat er tegen de inwilliging van het verzoek om closets op het riool te mogen aansluiten redelijker wijze niet kon worden geageerd, aangezien het bedoelde vuil toch reeds in de grachten terechtkwam. De gang van zaken was namelijk deze, dat die privaten, en dus ook de closets, volstrekt niet mochten loozen op het riool, omdat men de grachten niet mocht verontreinigen met faecaliën. Het vuil moest dus worden verzameld in een put en die werd elke maand of om de twee maanden, op kosten van den gebruiker, voor ƒ 9.– ge- leegd. Maar – en nu komt het aardige – als men dat vuil er dan netjes uit had gepompt, wist men er eigenlijk geen weg mede en bracht men het naar de Biltsche Grift en wierp het daar in het water. ‘Misschien ook wel reeds daarvoor in de grachten?’

vraagt de commissie. Waaruit zij dus terecht concludeerde dat men het dan wel zonder al dien omslag kon doen en ‘het zeker verstandiger is om zulk een weg rechtstreeks in te slaan, dan die door tusschenkomst van pomptoestellen, tenders en schui- ten te bereiken’. Een bloempje op onzen weg! Maar de zaak zelve wordt er niet beter door en als deze ijverige en zeer be- kwame commissie ons eens den weg kan wijzen om voor goed bevrijd te raken van de berging van het vuil in de gracht, dat overblijfsel van de primitieve stadsreiniging van vroeger jaren, zal zij een buitengewoon goed werk doen.

(Boekaankondigingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1901;45II:1045- 6.)