Adaptaties in organismen als behandeling tegen metaalvergiftiging

Adaptaties in organismen als behandeling

tegen metaalvergiftiging

Thema 3 deel 2 - Evolutie - Eindverslag

26-01-2020

Auteurs:

Amber den Hartog 11887680 Aardwetenschappen

Kimberly van den Heuvel 11918616 Biomedische wetenschappen Yasminh Quak 11890282 Neurobiologie

Begeleiders: dr. Jelle Zandveld dr. Martijn Egas

Abstract

Metaalverontreiniging is sinds 1800 toegenomen, met een negatieve impact op de menselijke gezondheid. Gebruikte behandelingsmethoden zijn vaak ineffectief of te duur voor grootschalig gebruik. Voor andere giftige stoffen hebben biologische adaptaties inzicht gegeven in behandelingswijzen. In dit literatuuronderzoek is daarom onderzocht hoe biologische adaptaties in andere organismen gebruikt kunnen worden om metaalvergiftiging in mensen te behandelen.

In dit onderzoek kwam naar voren dat waterverontreiniging door zware metalen afneemt in Europa, doordat het probleem zich verplaatst naar China. Het blijkt dat zwaar metaal concentraties die daar in voedsel voorkomen, bij dagelijkse consumptie de tolereerbare concentraties kunnen overschrijden, wat toxische gevolgen heeft en verschillende pathways verstoort. Onderzoek wees uit dat de expressie van metallothioneïnen (MT) belangrijk bij verwijdering van metalen, maar deze ook niet-essentiële metalen binden. Mogelijk zijn metaal-specifieke vormen van MT uit ongewervelden wel bruikbaar als toekomstige behandeling. Het MT zou als klassieke chelatie-agent kunnen worden ingezet in de behandeling van acute metaalvergiftiging.

Abstract 0

Inleiding 2

Theoretisch kader 2

Ontwikkeling van metaalverontreiniging 2

Effect op de gezondheid 3

Behandelmethoden 3

Vraagstelling en hypothese 4

Hypothese verspreiding zware metalen 4

Hypothese gezondheid 4 Hypothese adaptaties 5 Opzet onderzoek 5 Interdisciplinariteit 5 Methoden 6 Resultaten 7

Verspreiding van metalen en aankomst bij de mens 7

Toxische effecten van metalen 10

Giftige concentraties 10

Effect op de lever 11

Effect op de hersenen 11

Metaal Interacties 12

Adaptaties tegen metalen 12

DNA onderzoek in menselijke populaties 12

Adaptaties tegen metalen 13

Het afvoeren van zware metalen 13

Bestrijden van effecten van vergiftiging 14 Relatie tussen metaal resistentie en antibiotica resistentie 15

Toepassen van adaptaties 15

Discussie en Conclusie 16

Conclusie 16

Verspreiding van metalen en aankomst bij de mens 17

Toxische effecten van metalen 17

Adaptaties tegen metalen 17

Toepassen van adaptaties 18

Analyse interdisciplinaire aanpak 18

Belangrijke inzichten 18

Nieuwe behandelingsmethoden en vervolgonderzoek 19

Literatuur 20

Bijlagen 25

2. Beschikbaarheid zink en cadmium bij pH 28

3. Berekening inname lood per gram sla en IQ afname 28

Inleiding

Sinds 1800 is de metaalvergiftiging sterk toegenomen door onder andere een sterke toename in industrie (Verta, Tolonen & Simola, 1989). Deze toename heeft een grote negatieve impact op de gezondheid van de mens (Clarkson, 1987; Udeigwe et al., 2015). Recente voorbeelden zijn de zware kwikverontreiniging in Grassy Narrows in Canada als gevolg van lozing van kwik in rivieren door een papierfabriek (West, 1987) en bijvoorbeeld de kindersterfte door loodvergiftiging in Nigeria door mijnbouw (Dooyema et al., 2011). Er wordt daarom veel onderzoek gedaan naar metaalvergiftiging en hoe dit behandeld kan worden (Kurniawan, Chan, Lo & Babel, 2006). Voor een groot deel van de metaalvergiftigingen zijn de behandelmethoden echter nog niet voldoende effectief of bestaan nog geen goede behandelingen (Rahimzadeh, Rahimzadeh, Kazemi, & Moghadamnia, 2017). Er wordt daarom gezocht naar nieuwe manieren om metalen uit mensen te detoxificeren (Monachese et al., 2012). In dit literatuuronderzoek zal gekeken worden naar adaptaties in organismen om metaalvergiftiging in mensen te behandelen.

Theoretisch kader

Ontwikkeling van metaalverontreiniging

Zware metaalverontreiniging is een oud probleem. Naar schatting werd al sinds AD 400 in de Andes hoge loodconcentraties aangetroffen, waarschijnlijk ten gevolge van mijnbouw (Cooke, Abbot & Wolfe, 2008). Sinds de Industriële Revolutie is de metaalvervuiling sterk toegenomen (Verta, Tolonen & Simola, 1989). Industrieel afval bevat grote hoeveelheden anorganische verontreinigingen, zoals kwik (Sinha et al., 2007).

Een onderzoek van Paul (2017) liet zien dat industrieel- en huishoudelijk afvalwater de grootste antropogene bronnen van metaalverontreiniging zijn in water. Deze metaalverontreiniging kan vanuit een punt (point source) of een groter gebied (non point source) afkomstig zijn (Chapman, Kay, Mitchell & Pitts, 2014). Via atmosfeer en water naar de bodem en voedsel komen zware metalen

bij de mens terecht (Engwa, Ferdinand, Nwalo & Unachukwu, 2019). In dit onderzoek zal de focus worden gelegd op metaalvervuiling in drinkwater en voedsel.

Effect op de gezondheid

Over het effect op de lever is bekend dat een spontane blootstelling aan koper zorgen voor oxidatieve stress en leverziektes, waaronder mitochondriale disfunctie (Gaetke & Chow, 2003; Uriu-Adams & Keen, 2005; Yang et al., 2017). Daarnaast liet Jurgen Seppen (december 2019), hoogleraar aan de Uva, dat mensen met de ziekte van Wilson een minder koper kunnen verwerken. Door nikkel kan nikkelvergiftiging in perifere weefsels in de lever ontstaan, wat T-helpercellen ontregeld doordat lichaamseigen eiwitten worden gezien als lichaamsvreemd (Gupta et al., 2006; Das et al., 2008). Tussen metalen die toxisch zijn voor de mens kan een onderscheid gemaakt worden tussen essentiële metalen (nodig voor lichaamsfuncties) en niet-essentiële metalen. In dit onderzoek zal de focus liggen op niet-essentiële metalen zoals cadmium, lood en kwik.

Behandelmethoden

Momenteel wordt chelatie veel gebruikt als behandeling tegen metaalvergiftiging, een behandeling met liganden die metalen binden en uit het lichaam verwijderen (Yawalkar, 1993). Deze behandeling werkt niet voor alle metalen even goed. Vooral voor cadmium is nog geen goede chelatie agent ontdekt, waardoor onderzoek naar betere methoden nodig is (Rahimzadeh et al., 2017).

De eerste in Amerika officieel goedgekeurde chelatie agent (Howland, in Nelson et al., 2010) en in 1993 de enige chelatie agent die wereldwijd gebruikt werd (Yawalkar, 1993), is deferoxamine. Dit geneesmiddel is ontwikkeld uit feroxamine, een stof die ontdekt is door de analyse van metabolieten in actinobacteria (Howland, in Nelson et al., 2010) en bestaat uit een zeer sterke eiwit-metaalbinding (Yawalkar, 1993). Hieruit blijkt dat adaptaties in andere organismen, in dit geval bacteriën, gebruikt kunnen worden om metaalvergiftiging in mensen tegen te gaan en acute ijzervergiftiging te behandelen.

Daarnaast liet onderzoek van Monachese, Burton & Reid (2012) zien andere organismen ook adaptaties hebben ontwikkeld tegen metaal. Zo kunnen lactobacillen arsenicum, lood en cadmium compleet opnemen zonder het weer uit te scheiden. Daarnaast lijken menselijke populaties adaptaties tegen metaalvergiftiging opgetreden in metaal besmette omgevingen (Lombardi et al., 2012; Schlebusch et al., 2015).

Uit voorgaande voorbeelden lijkt een effectieve en betaalbare behandeling dus mogelijk gevonden te kunnen worden in de natuurlijke adaptaties die organismen al hebben tegen metaalvergiftiging. Onderzoek hiernaar staat echter nog in de kinderschoenen. Dit onderzoek tracht inzicht in te krijgen in het ontstaan en gebruik van adaptaties op twee manieren. Ten eerste zal de

verspreiding van zware metalen in kaart te worden gebracht om te onderzoeken welke metalen de een bedreiging vormen voor de mens. Daarnaast zullen adaptaties in de mens en andere organismen tegen zware metalen worden onderzocht om om inzicht te krijgen in eventuele behandelmethoden van metaalvergiftiging in de mens.

Vraagstelling en hypothese

In dit onderzoek zal daarom gekeken worden hoe de biologische adaptaties in organismen gebruikt kunnen worden om de metaalvergiftiging in mensen te behandelen. Daarvoor zullen de volgende deelvragen behandeld worden:

1. Hoe komen zware metalen bij de mens terecht?

○ In welke hoeveelheid komen zware metalen in het milieu voor, en wat is de belangrijkste recente trends?

○ Waar komen zware metalen vandaan, en is dit veranderd door de tijd heen? 2. Welke effecten hebben zware metalen op het menselijk lichaam?

○ Welke effecten hebben zware metalen op de hersenen? ○ Welke effecten hebben zware metalen op de lever?

3. Welke biologische adaptaties bestaan er in organismen tegen metaalvergiftiging? 4. Welke inzichten bieden deze biologische adaptaties voor de behandeling van

metaalvergiftiging in mensen?

Hypothese verspreiding zware metalen

Zware metalen verspreiden zich verschillend afhankelijk van hun bron, uit point en non point bronnen (Chapman, Kay, Mitchell & Pitts, 2014). Verwacht wordt dat de zware metalen van een point source de meeste adaptaties zullen vormen omdat point sources als mijnbouw ouder zijn en de mensheid hier langer mee in aanraking is geweest. Daardoor wordt verwacht dat waar adaptaties gevonden zullen worden meer sprake zal zijn van point source verspreiding.

Hypothese gezondheid

Er wordt verwacht dat zware metalen uit vervuild drinkwater en voedsel, de lever zullen aantasten doordat dit orgaan zuiverend werkt. Mogelijk kunnen effecten de lever overschrijden, en bijvoorbeeld een groeistoornis veroorzaken of bloedproblemen.

Hypothese adaptaties

Er wordt verwacht dat metallothioneïnen en andere metaalbindende eiwitten metaalvergiftiging kunnen tegengaan en dat deze gebruikt zouden kunnen worden in het ontwikkelen van een behandeling tegen metaalvergiftiging. Daarnaast wordt verwacht dat resistentie in het microbioom kan bijdragen aan vermindering aan de toxische effecten van zware metalen in mensen, waaronder neurologische degradatie. Er wordt verwacht dat bepaalde soorten bacteriën in staat zijn metalen op te nemen uit het milieu voor onbepaalde tijd zonder deze weer uit te scheiden. Bacteriën zouden daarom kunnen worden ingezet om vergiftiging in de mens te verminderen.

Opzet onderzoek

Als eerste zal in dit onderzoek de aanwezigheid en verspreiding van niet-essentiële metalen worden geanalyseerd. Hierbij wordt bepaald of zij de mens bereiken, en indien mogelijk, in welke hoeveelheid/concentratie. Vervolgens zal het effect van niet-essentiële metalen op het menselijk lichaam onderzocht worden. Metalen werken op veel verschillende pathways in het lichaam. Er is vaak een hoofd mechanisme te ontdekken waardoor de metalen giftig zijn, maar dit hoofd mechanisme is niet toereikend om alle toxische effecten te verklaren. Hierdoor is het zeer lastig alle mechanismen van metaal toxiciteit in kaart te brengen. Daarom zal worden gefocust op effecten op de lever en de hersenen, zoals eerdergenoemd twee weefsels waarop metalen een groot toxisch effect hebben. Daarnaast wordt gekeken naar mogelijke interacties tussen metalen.

Daarna zullen in de natuur voorkomende adaptaties tegen niet-essentiële metalen worden besproken. Er is gekozen om te focussen op adaptaties tegen cadmium, omdat het buiten bereik van dit onderzoek ligt om alle metalen in kaart te brengen. Er is nog geen goede chelatie-agent om cadmiumvergiftiging te behandelen. Ook kwam er naar voren dat de productie van cadmium in zowel ontwikkelde als ontwikkelingslanden toeneemt. Uit het onderzoek naar de toxische effecten van metalen kwam naar voren dat cadmium zelfs in kleine hoeveelheden schadelijk is voor zowel lever als hersenen. Vanwege deze redenen zal worden ingegaan op adaptaties tegen cadmium. Dit onderzoek wordt afgesloten met een toekomstvisie over hoe deze biologische adaptaties mogelijk zouden kunnen inzetten om de toxiciteit van niet-essentiële metalen in mensen te voorkomen en behandelen.

Interdisciplinariteit

Het is noodzakelijk om dit onderzoek interdisciplinair te behandelen aangezien de oorzaken en gevolgen van vervuiling zich op verschillende onderzoeksniveaus afspelen. Deze oorzaken van verontreiniging spelen zich af op macroniveau. Daarom zal in dit onderzoek een

aardwetenschappelijke benadering gebruikt worden om de oorzaken en verspreiding van metaalverontreiniging in kaart te brengen. Om metaalvergiftiging te kunnen behandelen, is kennis op microniveau nodig van de pathways in het menselijk lichaam. Zo kan het effect van metaalvergiftiging worden onderzocht vanuit de biomedische wetenschappen en neurobiologie. Ook is deze benadering nodig om de adaptaties tegen metalen te onderzoeken en te bepalen of ze kunnen bijdragen aan een behandeling. Vanwege de complexiteit en veelzijdigheid van effecten van metalen op het lichaam zal alleen worden gefocust op de effecten op de lever en de hersenen. Eén van de grootste targets van zware metalen zijn namelijk de hersenen (Clarkson, 1987).

In eerder onderzoek lijkt een tweedeling te zien te zijn tussen aardwetenschappelijk onderzoek naar de verspreiding van metalen (de oorzaak) en biologisch onderzoek naar de effecten van metaalvergiftiging. Door deze twee delen van het probleem van elkaar te scheiden, wordt echter nooit het hele probleem in kaart gebracht, wat nodig is voor de grootschalige aanpak daarvan. De oorzaken van de verontreiniging ontstaan op het macroniveau van landen terwijl deze merkbaar zijn op het microniveau van cellen en het lichaam. Daarom wordt in dit onderzoek getracht oorzaak en effecten met elkaar te integreren via de interdisciplinaire aanpak.

Methoden

Bij de eerste deelvraag is op basis van een interview met dr. Michiel Kraak, een ecotoxicoloog, gekozen om te focussen op de verspreiding van niet-essentiële zware metalen. Literatuuronderzoek heeft uitgewezen in welke mate ze in het milieu voorkomen, wat de belangrijkste bronnen zijn en hoe dit in de loop der jaren veranderd is. Daarvoor is gezocht op kernwoorden als ‘Heavy metals’ of ‘point and diffuse sources’. Om te onderzoeken hoe zware metalen bij de mens terecht komen, is gezocht op kernwoorden als ‘Bioaccumulation’, ‘Toxicity’ en ‘Plant growth’.

Ook de tweede deelvraag, naar toxische effecten van niet-essentiële metalen op het menselijk lichaam, is literatuuronderzoek. Daarvoor is eerst gekeken naar neurobiologische literatuur, specifiek de effecten van metaalvergiftiging op de hersenen. Biomedische literatuur toonde het effect van metalen op de lever aan. Specifieke metalen, waaronder ‘Cadmium’, ‘Lead’ en Mercury’ zijn onderzocht, daarnaast ook sleuteltermen als ‘Effect on liver’, ‘Effect on brain’, ‘Toxicity’ en ‘Degradation’. Daarnaast een interview gehouden met Jurgen Seppen (hoogleraar levertoxiciteit) en Paul Scheppers waardoor duidelijk werd dat adaptatie casussen in mensen moeilijk te vinden zullen zijn, maar zinkviooltjes wel een voorbeeld zijn van adaptaties die door mijnbouw zijn ontstaan.

Om de derde deelvraag te beantwoorden is literatuuronderzoek gedaan naar biologische adaptaties tegen niet-essentiële zware metalen. Hierbij zijn sleutelwoorden als ‘human liver metal adaptation’, ‘metal inactivation’ en zoekwoorden gebruikt, met een focus op cadmium (zoals

‘cadmium adaptation’). Ook is een interview gevoerd met ecoloog en geregistreerd toxicoloog Nico van Straalen. Zijn onderzoek focuste voornamelijk op adaptaties in bodemdieren tegen cadmium. Omdat de literatuur over menselijke adaptaties tegen metaalvergiftiging beperkt is, is ook onderzoek gedaan naar gevonden adaptaties in andere organismen.

Op basis van de adaptaties zal in de laatste deelvraag onderzocht worden hoe ze mogelijk ingezet zouden kunnen worden in een behandeling van metaalvergiftiging in mensen. Dit kan mogelijk informatie verschaffen voor vervolgonderzoek naar medicijnen.

Resultaten

Als eerste zal worden onderzocht hoe zware metalen bij de mens terecht komen. Daarna zal worden gekeken naar welke effecten zware metalen hebben op het menselijk lichaam. Als laatste wordt gekeken welke biologische adaptaties in organismen bestaan tegen metaalvergiftiging en welke inzichten deze biologische adaptaties bieden voor de behandeling van metaalvergiftiging in mensen.

Verspreiding van metalen en aankomst bij de mens

De meest gevonden en giftigste niet-essentiële zware metalen zijn lood, cadmium, kwik en arsenicum volgens Morais, Costa en Pereira (2012).Het jaarrapport van de International Organizing Committee for the World Mining Congresses door Reichl en Schatz (2019) laat zien dat vanaf 2000 alleen in Europa de metaalproductie is afgenomen met 16,7%, terwijl deze in Azië met 97,5% is toegenomen. Voor cadmium, lood en kwik zijn de groeipercentages tussen 2013 en 2017 gegeven van landen in verschillende stadia van ontwikkeling in Tabel 1. In Tabel 2 staat de top drie van grootste producenten van deze metalen wereldwijd. Hieruit blijkt dat China alle drie de metalen veruit het meeste produceert. In China is de cadmium-productie in de periode 2013 2017 met 9,4% gegroeid, de kwik productie met 20,8%. De lood productie is met 9,4% afgenomen in vergelijking met het jaarrapport van 2012 door Weber, Zsak, Reichl en Schatz. In de periode van 2006 tot 2010 de cadmium productie gestegen met 89,9%, de kwik productie met 108,6% en de lood productie met 39,1%.

Tabel 1. De groei van de productie van cadmium, lood en kwik uitgedrukt in procenten tussen de jaren 2013 en 2017

(oorspronkelijke gegevens afkomstig van Reichl & Schatz, 2019)

Cd Pb Hg

transitieland 85,7 48,1 -5,2

ontwikkelingsland 9,4 -2,2 11,9

minst ontwikkeld land GEEN PRODUCTIE 103,9 GEEN PRODUCTIE

Tabel 2. Top drie producenten wereldwijd van cadmium, lood en kwik in 2017 met productie (Reichl & Schatz, 2019)

Cd Pb Hg

1 land China China China

productie (ton) 8200 2442700 1949

2 land Zuid Korea Australië Mexico

productie (ton) 4960 459487 200

3 land Kazakhstan Verenigde staten Tajikistan

productie (ton) 2690 313000 100

Vink, Behrendt en Salomons (1999) hebben van de Rijn en Elbe de zware metaalconcentraties bepaald door middel van gegevens van verschillende instanties met meetstations langs deze rivieren zoals de ICPR (International Commission for Protection of the Rhine) en een soortgelijke instantie voor de Elbe. De vervuiling door cadmium is sterk afgenomen, van 3,50 µg/l in 1980 tot 0,50 µg/l in 1994 in de Elbe en in de Rijn van 1.52 µg/l naar bijna 0 µg/l. Het loodgehalte nam tijdens 1980 tot 1995 af van ongeveer 23 µg/l naar 5 µg/l in de Elbe en van 15µg/l naar ongeveer 4µg/l in de Rijn. Volgens dit Vink et al. (1999) komen deze afnames vooral door technologische verbeteringen bij de punt bronnen, waardoor het aandeel van diffuse bronnen in de totale hoeveelheid zware metalen groter wordt.

Dit is in tegenstelling tot een onderzoek in China van Xu et al. (2009). In het sediment van de Liaodong Baai is de cadmium concentratie in de periode 1980 tot 2000 met een dertigvoud toegenomen terwijl de hoeveelheden daarvoor constant waren met gemiddelde waarde van 0,074 mg/kg, te zien in Figuur 1. Soortgelijke toestanden worden gevonden bij lood, met een verzevenvoudiging vanaf 12,368 mg/kg. Deze toename wordt toegeschreven aan een toename van menselijke activiteiten als landbouw en industrie.

De hoeveelheid zware metalen die worden opgenomen vanuit de bodem of het water hangt van verschillende factoren af, waaronder of de plant van nature zware metalen opslaat, zoals bij hyperaccumulatoren gebeurd (Raskin, Kumar, Dushenkov & Salt, 1994). In een onderzoek van Waterlot et al. (2013) is de bioaccumulatie van onder andere lood en cadmium in de eetbare delen van de hyperaccumulator Lactuca sativa (sla) op een bodem in stedelijke gebied, bestemd voor voedselproductie, bepaalt. De gemiddelde cadmium concentratie in de bodem was 16,7 mg/kg, in slabladeren was dit 0.2 mg kg-1 (op basis van de verse massa), wat 14 maal zo hoog is als de toegestane EU-waarde. Bij lood werd de toegestane waarde 1,5 keer overschreden. Het onderzoek van Xu et al. (2013) was uitgevoerd in een oud mijngebied en laat zien dat cadmium de toegestane drempel met 86% overschrijdt en het lood met 25%. Luo et al. (2011) vonden in China, in groentetuinen naast oude verbrandingsovens dat de toegestane waarden van lood en cadmium meerdere malen overschreden werden. In tabel 3 zijn de waarden van de cadmium en lood uit deze drie bovenstaande onderzoeken zichtbaar. Voor een algemener beeld is uit een review onderzoek van Khan, Khan, Khan, Qamar en Waqas (2015) het gemiddelde berekend van de cadmium- en lood concentratie van 16 groentesoorten uit 20 verschillende onderzoeken (zie voor gegevens bijlage 1). Hieruit kwam een cadmium concentratie van 2,18 mg/kg plant en een loodconcentratie van 9,20 mg/kg. Voor de Chinese landbouw specifiek kwam uit dit review (van 7 onderzoeken) een gemiddelde cadmium concentratie van 0,63 mg/kg en loodconcentratie van 5,10 mg/kg.

Tabel 3. Verschillende concentraties cadmium en lood in Lactuca sativa, uit drie afzonderlijke onderzoeken: Waterlot et al.

(2013), Luo et al. (2011) en Xu et al. (2013). gemiddelde en SD Cd (mg/kg) gemiddelde en SD Pb (mg/kg) bron plant plant 0,2 0,3 Waterlot et al. (2013) 0,13 ± 0,11 0,15 ± 0,09 Xu et al. (2013) 4,22 ± 0,5 8,59 ± 0,9 Luo et al. (2011)

Echter, is tussen de zware metalen verschil in welke mate ze worden opgenomen door de plant. Lood wordt geabsorbeerd door de bodemdeeltjes waardoor translocatie moeizaam is. Cadmium ionen kunnen echter direct worden geabsorbeerd door de plant (Smical, Hotea, Oros, Juhasz & Pop, 2008). Daarnaast lieten Pérez-de-Mora et al. (2006) zien dat met een toename van pH in de bodem de mobiliteit en daarmee de beschikbaarheid van zware metalen afnam, zie bijlage 2. Shunan, in Pan, Chen, Wu en Cheng. (2018), vond dat tijdens zware regenval de beschikbaarheid van zware metalen

in de bodem toenam. Volgens Han, in Pan et al. (2018), hangt de bio adsorptie van zware metalen door planten af van de fysische en chemische eigenschappen van de bodem.

Toxische effecten van metalen

Om het effect van zware niet-essentiële metalen is op de mens te onderzoeken, zal eerst het effect van een spontane blootstelling aan deze metalen worden besproken.

Giftige concentraties

Niet-essentiële metalen, onder andere lood, kwik en cadmium, leiden altijd tot een toxisch effect in tegenstelling tot essentiële spoorelementen, maar van dit toxische effect hoeft niet altijd merkbaar te zijn.Onderzoek van De Nijs et al. (2008) heeft laten zien dat sommige niet-essentiële metalen giftig zijn voor waterorganismen. Voor waterorganismen is de giftige concentratie vastgesteld op 15,8 μg/l.

The European Food Safety Authority (2012) heeft voor cadmium een tolereerbare wekelijkse inname van 2,5 µg/kg lichaamsgewicht vastgesteld. In de vorige paragraaf bleek dat in bladgroenten in de Chinese landbouw een gemiddelde concentratie cadmium van 0,64 mg/kg was gevonden en een gemiddelde concentratie lood van 5,10 mg/kg. In Figuur 2 is de tolereerbare hoeveelheid van lood en cadmium voor verschillende lichaamsgewichten afgezet tegen de gemiddelde hoeveelheden cadmium en lood in 200 gram groenten uit de Chinese landbouw die zijn gevonden. Te zien is dat de tolereerbare inname van cadmium en lood flink wordt overschreden.

Figuur 2: Tolereerbare hoeveelheid lood en cadmium afgezet tegen gemiddelde hoeveelheid lood en cadmium in groenten

Effect op de lever

Volgens Forsythe et al. (2018) bereikt lood de lever via ingestie en ademhaling, waardoor in dit onderzoek is gekozen met een 3d lab-gekweekte lever de toxische effecten te meten op dit orgaan. Dit onderzoek liet zien dat een overschot aan lood niet snel ontstaat, maar zich alleen zal manifesteren door langdurige blootstelling aan de stof. Dit onderzoek liet verder zien dat lood in de lever kan leiden tot vrije zuurstofradicalen en daardoor celschade. Daarnaast kan lood de plaats innemen van ionen met een lading van 2+. Dit kan zo een cytotoxisch effect opwekken. Daarnaast kan lood de lever beïnvloeden door thiolen te binden en zo de Ca2+_{homeostase te verstoren. Een verandering in}

Ca2+_{zorgt voor te veel of te weinig signaalgeving van de cel en dit kan op langere termijn leiden tot}

kanker.

Onderzoek van Satarug (2019), een review over cadmium toxiciteit, liet zien dat een blootstelling aan cadmium in mensen kan leiden tot extreme insuline verhogingen, insulineresistentie en het stoppen van de adipocyte functie (energielevering). Hierdoor kan een accumulatie ontstaan van triglyceride vetten doordat het lichaam vet moet gebruiken voor energie in plaats van glucose.

Effect op de hersenen

Na het effect op de lever te hebben gezien is het daarna nodig om te kijken wat het effect is van zware niet-essentiële metalen op de hersenen. Hoewel uit eerder onderzoek leek te blijken dat cadmium geen neurotoxische effecten heeft (Krigman, 1978), worden in recent onderzoek wel degelijk een toxisch effect van cadmium op het zenuwstelsel getoond. In een review van Méndez-Armenta en Ríos (2007) wordt genoemd dat de blootstelling van cadmium heeft effect op veel neurale functies die afhankelijk zijn van deze Ca2+_processen.

Van lood en methylkwik staan al lange tijd bekend als centrale neurotoxines en zijn daarom extensief onderzocht (Wright & Baccarelli, 2007). Marchetti (2003) noemt dat er al langere tijd bekend is dat acute vergiftiging tot zware, blijvende hersenschade kan leiden en chronische lichte vergiftiging bij kinderen tot cognitieve beperkingen kan leiden. Hij noemt dat lood neurotoxisch is doordat het met het Ca2+_{concurreert in de binding met Ca}2+_{bindende eiwitten. Daarnaast concurreert}

lood ook met het essentiële metaal zink (Zn2+_{). Door te concurreren met Ca}2+_{en Zn}2+_{, kan lood de}

pathways waarin deze ionen betrokken zijn verstoren. Dit kan tot schade in zowel het perifere als het centrale zenuwstelsel leiden (Krigman, 1978).

Uit onderzoek van de World Health Organisation en de Food and Agriculture Organization of the United Nations (2011) bleek zelfs dat een herhaaldelijke dagelijkse blootstelling aan lood via voedsel van 0.6 μg/kg lichaamsgewicht correleert met een afname van 1 IQ punt in kinderen. Uit het

aardwetenschappelijk onderzoek was in de Chinese landbouw een gemiddelde concentratie cadmium van 0,64 mg/kg in groente gevonden. Uit het onderzoek van Waterlot et al. (2013) kwam een concentratie van 0,3 mg/kg lood uit de slaplanten uit een stedelijke groentetuin in Frankrijk.Dit houdt in dat in de Chinese landbouw bij een consistente dagelijkse inname van 18 gram van de onderzochte groenten tot een afname van 1 IQ kan leidden. Voor de slaplanten in de stedelijke groentetuin in Frankrijk geldt dit voor een herhaaldelijke dagelijkse inname van 40 gram, zie bijlage 3.

Princea, Aschner & Bowman (2019) noemen dat kwik in verschillende vormen in het milieu voorkomt. In de vorm methylkwik accumuleert het in grote mate in de hersenen. Deze vorm heeft negatieve effecten voor zowel het volwassen centrale zenuwstelsel als het centrale zenuwstelsel in ontwikkeling. Dit wordt waarschijnlijk grotendeels veroorzaakt doordat methylkwik oxidatieve stress veroorzaakt en zo het DNA in de cel kan worden beschadigd.

Metaal Interacties

Onderzoek van Goyer (1997) liet zien dat ijzergebrek kan zorgen voor een verhoogde absorptie van cadmium en lood. Lood blokkeert waarschijnlijk de calcium-efflux uit cellen door calcium in calcium-natrium ATP pompen te vervangen voor lood. Hoe minder calcium in het dieet zit, hoe minder lood daardoor wordt opgenomen. Lood kan zink vervangen in heem (gevonden in bloed) en cadmium kan zink vervangen in metallothioneine (metaal-bindende moleculen) en daardoor de werking verminderen. Dit kan beide zorgen voor een verminderde functie van deze compartimenten.

Adaptaties tegen metalen

In deze subparagraaf zullen adaptaties tegen voor de mens niet-essentiële metalen worden besproken. Eerst zal DNA onderzoek naar adaptaties in menselijke populaties als reactie op langdurige blootstelling aan metalen worden besproken. Vervolgens zullen ook adaptaties tegen metalen in andere organismen besproken worden.

DNA onderzoek in menselijke populaties

Doordat evolutie in de mens over een lange tijdschaal plaatsvindt, is er nog weinig bekend over of mensen genetische adaptaties hebben ontwikkeld. Bewijsmateriaal komt grotendeels uit casusonderzoek naar specifieke populaties die langdurig aan metalen zijn blootgesteld. Een aantal van deze casussen zullen nu worden besproken.

Onderzoek van Engelken (2015) liet een sterk bewijs voor een selectieve genoverdracht zien.. De onderzochte Han-Chinezen, maar ook een andere Afrikaanse stam, vertoonden SNPs (nucleotide

sequenties die verschillen van de standaard sequentie) in het rs1047626 gen. Deze veranderingen zorgen voor lagere lever metaalgehaltes (zoals zink, ijzer en selenium) in vergelijking met mensen zonder deze mutatie. Er is echter geen bewijs dat deze verandering is ontstaan als een drijvende kracht voor adaptieve evolutie (driver mutation) of als een onnodige, bijkomende mutatie (passenger mutation). Echter, Zhang et al. (2015) hebben aangetoond dat het water zwaar vervuild was door zink en seleen.

Onderzoek van Lombardi et al. (2012) heeft uitgewezen dat in een populatie in Peru mogelijk adaptaties zijn ontwikkeld tegen kwik, een metaal dat negatieve effecten heeft op vooral het autonome zenuwstelsel. De adaptaties komen mogelijk doordat 500 jaar gemijnd is in de plaats Huancavelica. Deze inwoners tonen tekenen van neurale degradatie wanneer hun zenuwcellen onder de microscoop onderzocht worden, maar tonen geen zichtbare tekenen van aantasting aan het zenuwstelsel. Mogelijk is dit effect veroorzaakt door metallothioneïnen, eiwitten die metalen vasthouden en uitscheiden in het plasma (Cherian & Nordberg, 1983).

In deze menselijke populaties zijn mutaties ontstaan, en zijn mogelijk adaptaties tegen metaalvergiftiging. Omdat er deze casussen nog weinig bewijs is voor het ontstaan van genetische adaptaties in reactie op metalen, worden deze adaptaties minder geschikt geacht voor het ontwikkelen van mogelijke behandelingen tegen metaalvergiftiging. Daarom zal vervolgens onderzoek worden gedaan naar adaptaties in metalen in andere organismen dan de mens.

Adaptaties tegen metalen

Op basis van het gesprek met ecoloog en toxicoloog Nico van Straalen (pers. comm. 6 december 2019) zijn twee strategieën geïdentificeerd om de schade van niet-essentiële metalen in het lichaam te beperken: het bestrijden van de oorzaak, oftewel het onschadelijk maken van zware metalen, en het bestrijden van de effecten, het opvangen en herstellen van de schade.

Het afvoeren van zware metalen

Een adaptatie tegen niet-essentiële metalen, is de verhoogde expressie van metallothioneïnen (MT). MT zijn een klasse eiwitten die metalen binden en zo uit het lichaam verwijderen (Vašák, 2005). MT in mensen bindt onder andere de niet-essentiële metalen, maar ook de essentiële. De verhoogde expressie van MT in reactie op cadmium blootstelling is gevonden in verschillende soorten bacteriën, planten, dieren (Cherian, 1980) en mensen (Klaassen, Liu & Diwan, 2009). Uit onderzoek is gebleken dat MT zeer waarschijnlijk een beschermende rol speelt tegen acute en chronische cadmiumvergiftiging (Klaassen et al., 2009).

In mensen zijn er variaties in MT-expressie, waarvan de oorzaken nog onbekend zijn. Er wordt gesuggereerd dat deze verschillen invloed kunnen hebben op de vatbaarheid voor

cadmium-toxiciteit. Onderzoek van Liu et al. (2007) ondersteunt de hypothese dat metallothioneïne als biomarker kan dienen voor de vatbaarheid voor metaalvergiftiging. Zij deden onderzoek naar patiënten met arsenicose (arseenvergiftiging) in Ghuizou in China, die een hogere vatbaarheid voor arseenvergiftiging zouden moeten vertonen. Liu et al. (2007) vonden in deze patiënten significant lagere hoeveelheden MT-transcripten. De lagere expressie van MT zou in deze patiënten dus tot hun hogere vatbaarheid voor arseenvergiftiging kunnen hebben geleid.

In een literatuuroverzicht van Vašák (2005) wordt genoemd dat de door MT gereguleerde pathways in zoogdieren betrokken zijn in de homeostase van essentiële metalen, waaronder zink en koper. Niet-essentiële metalen, waaronder cadmium en kwik, hebben een grotere affiniteit met MT, waardoor het aan MT gebonden zink vrijkomt. Hierdoor worden niet-essentiële metalen onschadelijk gemaakt, maar door de verhoogde expressie van MT wordt ook zink en koper vastgehouden. Zo kunnen de pathways in het lichaam waarin zink en koper van belang zijn, verstoord worden door metaal-resistentie op te wekken.

In zoogdieren binden de variaties van MT-eiwitten veel verschillende metalen. Er is echter ook onderzoek dat lijkt te suggereren dat er in ongewervelde dieren specifieke MT isovormen bestaan die één type metaal binden. Zo noemen Dallinger, Berger, Hunziger, en Kgi (1997) dat er er slakken zijn die bijzonder hoge concentraties van cadmium kunnen tolereren. Daarnaast accumuleren ze relatief hoge concentraties aan koper. Cadmium en koper accumuleren in verschillende weefsels in de slak en deze specifieke accumulatie gaat samen met de aanwezigheid van weefselspecifieke MT vormen die verschillen in een aantal aminozuren. Volgens Stürzenbaum, Winters, Galay, Morgan, en Kille (2001) accumuleren ook aardwormen cadmium in relatief grote hoeveelheden. Zij lieten zien dat de isovorm wMT-2 de enige MT-vorm in deze aardwormen was waarvan de transcriptie en translatie op cadmium-blootstelling reageerde. Knutti et al. (2008) vonden in onvervuilde gebieden een gemiddelde accumulatie aan cadmium van rond de 5μg/g in zowel aardwormen en slakken, veel hoger dan de tolereerbare hoeveelheid cadmium in mensen (1988). Dit ondersteunt het bestaan van cadmium-specifieke MT isovormen en mogelijk ook andere metaal-specifieke MT-vormen, en hiermee dus een specifieke adaptatie tegen cadmium.

Bestrijden van effecten van vergiftiging

Adaptaties die de effecten van metaalvergiftiging bestrijden, werken meestal via verhoogde expressie van eiwitten die carcinogenese tegengaan. MT lijkt cadmium geïnduceerde apoptose tegen te gaan (Klaassen, Liu & Diwan, 2009). Ook multidrug resistant proteins (MRP) lijken een rol te spelen in cadmium resistentie (Oh, Lee, Choi, Lee & Lim, 2009). Deze eiwitten lijken een survival signaal te sturen waardoor cadmium geïnduceerde apoptose tegen wordt gegaan (Oh et al., 2009). In onderzoek

in U937 cellen leken cellen de overexpressie van calbindin-D28k in reactie op cadmium-blootstelling cadmium-resistentie te induceren door apoptose door cadmium tegen te gaan (Jeon et al., 2004).

Een toename in eiwitten die cadmium-geïnduceerde apoptose remmen, lijkt echter een negatief effect te kunnen hebben. Hoewel uit eerder onderzoek leek te blijken dat MT een beschermende rol kan spelen tegen carcinogenese door cadmium-blootstelling, noemen andere onderzoekers dat het mogelijk juist de kans op carcinogenese verhoogt (Hart, Potts & Watkin, 2001). In onderzoek naar adaptaties in de longen door cadmium-blootstelling, beargumenteren zij dat doordat MT-apoptose in het algemeen lijkt te remmen. Dit kan betekenen dat op de lange termijn beschadigde cellen minder worden verwijderd en de kans op carcinogenese toeneemt.

Relatie tussen metaal resistentie en antibiotica resistentie

Daarnaast is het nog van belang om te noemen dat Li, Xia en Zhang (2017) noemen dat metaal-resistentie in hun onderzoek samenging met antibioticaresistentie doordat het dicht bij elkaar ligt op het coderende gen. Een resistentie tegen een of meerdere soorten metalen kon volgens Li et al. (2017) worden bereikt door co-resistentie (een metaal-resistentie en een antibioticaresistentie gen die dicht bij elkaar liggen), kruisresistentie (een gen dat beide resistenties regelt) en coregulatie (een gedeeld regelsysteem voor beide resistenties). Een langdurige of chronische, niet toxische, blootstelling aan metalen kan leiden tot een antibioticaresistentie en vice versa. De resistentie tegen metalen kan worden doorgegeven aan volgende generaties.

Toepassen van adaptaties

Omdat metalen op veel verschillende pathways een effect hebben, zoals in de tweede subparagraaf is besproken, lijkt het niet effectief te zijn de effecten van metaalvergiftiging te bestrijden. Het verwijderen van zware metalen is de meest gebruikte strategie in metaal geadapteerde organismen, en in eerdere behandelingen van metaalvergiftiging is gebruikt (Yawalkar, 1993). Daarom zal hier gekeken worden naar het verwijderen van metalen.

De belangrijkste adaptatie in organismen tegen metalen (zie vorige subparagraaf), is de verhoogde expressie van metaal bindende eiwitten, met MT als belangrijkste eiwit klasse. MT-eiwitten die in zoogdieren (incl. de mens) gevonden worden binden verschillende metalen, zowel niet-essentiële als essentiële. Hierdoor wordt het niet effectief geacht deze eiwitten te gebruiken in de behandeling van metaalvergiftiging in de mens, omdat dit tot verhoogde binding van zink en koper in het lichaam kan leiden, waardoor hun pathways worden verstoord. Er kwam echter ook uit onderzoek naar voren dat in ongewervelde dieren metaal-specifieke MT vormen bestaan. Zo lijken er in slakken en aardwormen cadmium-specifieke MT vormen te bestaan De specificiteit maakt deze MT vormen

van interesse voor behandeling van cadmiumvergiftiging, omdat ze in theorie niet tot verstoring van de pathways van essentiële metalen leiden.

De vraag volgt hoe het cadmium-specifieke MT zou kunnen worden ingezet als behandeling. Het eiwit zou mogelijk als chelatie-agent kunnen worden ingezet in traditionele chelatie-behandeling tegen acute cadmiumvergiftiging. Daarnaast zou het mogelijk chronische vergiftiging kunnen behandelen in gebieden die voor lange tijd worden blootgesteld aan metalen. Mogelijk zou de expressie van het eiwit in bacteriën die natuurlijk in voedsel voorkomen, een behandeling kunnen bieden.

De gevonden resistentie tegen zware metalen in dieren wordt soms veroorzaakt door een verhoogde expressie van MT in de bacteriën van het microbioom, in plaats van in de organisme-eigen cellen. Monaches, et al. (2012) lieten zien dat dit gegeven gebruikt zou kunnen worden om langdurige blootstelling aan metalen te behandelen. Zij vonden in hun onderzoek dat voornamelijk gram positieve bacteriën metaalsoorten goed absorberen. Zo nemen lactobacillen arsenicum, lood en cadmium compleet op zonder het weer uit te scheiden. Chroom wordt tot een bepaalde hoeveelheid opgenomen. Monaches et al. noemen dat deze lactobacillen zouden kunnen worden toegevoegd aan melkproducten, waardoor de resistente bacteriën via het voedsel in de mens komt en zo resistentie opwekt. De hoeveelheid metalen die deze lactobacillen kunnen opnemen, zou kunnen worden verhoogd door genetische modificatie, waardoor het gen voor een cadmium-specifieke vorm van MT in de lactobacillen wordt ingebouwd. De expressie van het eiwit kan zo leiden tot verhoogde binding van cadmium. (Monaches at al., 2012).

Discussie en Conclusie

Conclusie

Het doel van dit onderzoek was om te onderzoeken hoe de biologische adaptaties in organismen gebruikt kunnen worden om de metaalvergiftiging in mensen te behandelen. Uit het onderzoek bleek dat metallothioneïnen (MT) door hun metaal-bindende capaciteit mogelijk zouden kunnen worden ingezet als behandeling van metaalvergiftiging, ook voor het momenteel onbehandelbare cadmium. Deze MT zouden kunnen worden ingezet in landen waar door metaalverontreiniging de metaalconcentratie in voedsel de tolereerbare hoeveelheid overschrijdt om zo de vele toxische effecten van niet essentiële metalen op het lichaam te voorkomen.

Verspreiding van metalen en aankomst bij de mens

In veel landen is de productie van metalen hoog. Op dit moment is het gevaar van metaalverontreiniging het hoogst in landen waar de productie het hoogst is, zoals China. Toekomstig probleemgebieden zullen waarschijnlijk andere ontwikkelingslanden zijn, waar de groei stijgende is. In deze landen zijn betere behandelingen het meest noodzakelijk om toxische effecten van metalen te voorkomen. In Europa is de metaalproductie de laatste jaren verminderd. Als een land echter minder zware metalen gaat produceren, zal van de totale hoeveelheid zware metalen, een procentueel groter deel afkomstig zijn van diffuse bronnen. Deze zijn moeilijker controleerbaar dan de puntbronnen. Daarnaast moet in acht worden genomen dat zware metalen van elkaar verschillen in de mate en manier waarop ze worden opgenomen.

Toxische effecten van metalen

In China wordt de tolereerbare hoeveelheid metalen in voedsel overschreden. Niet-essentiële metalen brengen de meeste schade aan aan de lever en hersenen door verschillende pathways in het menselijk lichaam , zoals Ca2+ _{signaaltransductie, te verstoren. In de lever kan dit leiden tot meer insuline}

productie en minder glucose in cellen, in de hersenen leiden zware metalen tot cognitieve beperkingen. Hiernaast is het belangrijk rekening te houden met het feit dat metalen elkaars pathways beïnvloeden; zo leidt een tekort aan ijzer tot meer opname van mede cadmium.

Adaptaties tegen metalen

Onderzoek naar de adaptaties tegen zware metalen in menselijke populaties is schaars doordat langdurige metaal blootstelling mutaties niet kunnen ontstaan wanneer de selectiedruk van zware metalen nooit hoog genoeg is geweest (Van Straalen, persoonlijke communicatie, 2019). Deze selectiedruk kan echter wel gaan toenemen in landen als China door de grote productie van zware metalen. Onderzoek naar Han Chinezen wees uit dat de omgeving veel zware metalen bevatte wat een aanwijzing kan zijn dat het om een driver mutatie moet zijn gegaan in voorgaand onderzoek.

Door het gebrek aan direct causaal bewijs voor het bestaan van adaptaties tegen metalen in mensen is verder onderzoek gedaan naar adaptaties in andere organismen. Er kwam naar voren dat in organismen de expressie van de klasse MT een belangrijke rol speelt in het verwijderen van metalen uit het lichaam. In mensen heeft het MT een algemeen metaal bindende functie, waardoor overexpressie de pathways van deze essentiële metalen zou verstoren. Er is echter bewijs voor het bestaan van cadmium-specifiek MT in slakken en aardwormen.

Toepassen van adaptaties

Adaptaties die effecten van metaalvergiftiging tegengaan hebben vaak verhoogde carcinogenese en andere ongewenste disrupties van pathways in het menselijk lichaam tot gevolg. Het is daarom effectiever om metalen uit het lichaam zelf te verwijderen. In de verwijdering zouden metaal-specifieke vormen van MT uit ongewervelde dieren gebruikt kunnen worden. Het MT zou als klassieke chelatie-agent kunnen worden ingezet in de behandeling van acute metaalvergiftiging om zo metalen te binden en uit het lichaam te verwijderen. Door Ook zou het mogelijk kunnen worden ingebouwd in bacteriën die natuurlijk in menselijk voedsel voorkomen, bijvoorbeeld lactobacillen.

Analyse interdisciplinaire aanpak

Door de combinatie van biomedische wetenschappen en neurobiologie kon een algemeen overzicht worden gemaakt van belangrijke toxische effecten van metalen. Op basis van de aardwetenschappen konden risicofactoren worden vastgelegd om de metaalverontreiniging van een gebied vast te leggen. Hieruit kwam dat in China specifiek de metaalverontreiniging erg hoog was en konden concentraties van metalen in het voedsel bepaald worden. Door de integratie met de kennis uit de biomedische wetenschappen en neurobiologie kon bepaald worden of deze concentraties schadelijk zouden zijn voor het lichaam en welke toxische effecten dit tot gevolg zou hebben. Ook kon een specifieke casus in China worden gevonden waar mogelijk een adaptatie tegen zware metalen heeft plaatsgevonden. Vervolgens konden andere adaptaties in organismen gevonden worden op basis van de biologische kennis.

Belangrijke inzichten

Uit eerder onderzoek was gebleken dat voor een deel van de metaalvergiftigingen, waaronder cadmium, de behandelmethoden nog niet voldoende effectief zijn of nog geen goede behandelingen bestaan (Rahimzadeh et al., 2017). Voor cadmium specifiek is in onderzoek naar naar nieuwe behandelingen vooral onderzoek gedaan naar het fabriceren van synthetische chelatie-agents of het gebruik van nanoparticles als behandelingsmethode. In dit onderzoek is daarentegen het gebruik van adaptaties tegen cadmium die natuurlijk in organismen voorkomen. Hierin werd specifiek genoemd dat het cadmium specifieke MT uit ongewervelde dieren mogelijk als behandelingsmethode zou kunnen worden gebruikt. Meer in het algemeen wordt laten zien dat er potentie is in het gebruik van natuurlijke adaptaties als behandelingsmethode. Hierdoor zou het ontwikkelen van nieuwe, artificiële chelatie-agents mogelijk (deels) vermeden kunnen worden.

In dit onderzoek bleek het niet mogelijk om een direct causaal verband tussen blootstelling aan metalen en adaptaties tegen metaalvergiftiging in mensen te vinden. Het is ethisch gezien onmogelijk om een groep mensen een langere periode een zwaar metaal te laten nemen. Onderzoek naar genetische adaptaties in mensen is daarom gericht op casestudies van kleine populaties, waarbij niet alle omstandigheden in kaart zijn gebracht. Voor meer betrouwbare resultaten zouden genexpressie levels consistent moeten zijn gemeten voor een periode van meerdere jaren. Ook moet er rekening mee worden gehouden met het gebrek aan een sterke selectiedruk in deze populaties heeft plaatsgevonden.

Nieuwe behandelingsmethoden en vervolgonderzoek

Uit dit onderzoek kwam naar voren dat cadmium-specifiek MT als behandelingsmethode gebruikt zou kunnen worden. Het MT zou als klassieke chelatie-agent kunnen worden ingezet in de behandeling van acute metaalvergiftiging. Wanneer MT het lichaam verlaat zouden de metalen daarmee uit het lichaam verwijderd kunnen worden. De effecten van het cadmium-specifieke MT uit ongewervelde dieren voor de pathways in het menselijk lichaam, zijn echter niet bekend. In vervolgonderzoek zouden daarom de effecten van dit MT op de pathways in het menselijk lichaam moeten worden onderzocht, om duidelijk te maken of dit eiwit als mogelijke behandeling zou kunnen worden gebruikt.

Daarnaast zou het MT mogelijk kunnen worden ingebouwd in bacteriën die van nature in menselijk voedsel voorkomen, bijvoorbeeld lactobacillen. Deze bacteriën nemen van nature metalen op zonder deze weer uit te scheiden. Deze bacteriën zouden de metalen in de darmen kunnen opnemen en deze bij verwijdering uit het lichaam zo mee kunnen vervoeren. Door expressie van cadmium specifiek MT zou de opslagcapaciteit van metalen in deze bacteriën kunnen worden verbeterd. Nu is de vraag of het op deze manier genetisch modificeren van bacteriën ethisch verantwoord is. Daarnaast is de wetgeving rond genetische modificatie streng, waardoor de vraag is of dit ooit toegelaten zou worden. Als het genetisch modificeren van bacteriën zou worden toegestaan, dan zou vervolgonderzoek gedaan moeten worden naar de effecten voor het lichaam van het innemen van deze bacteriën op de lange termijn.

Literatuur

Bigdeli, M., & Seilsepour, M. (2008). Investigation of metals accumulation in some vegetables irrigated with waste water in Shahre Rey-Iran and toxicological implications.Am Eurasian J Agric Environ Sci, 4(1), 86-92

Chang, C. Y., Yu, H. Y., Chen, J. J., Li, F. B., Zhang, H. H., & Liu, C. P. (2014). Accumulation of heavy metals in leaf vegetables from agricultural soils and associated potential health risks in the Pearl River Delta, South China.Environmental monitoring and assessment, 186(3), 1547-1560.

Chapman, P. J., Kay, P., Mitchell, G., & Pitts, C. S. (2014). Surface water quality. In J. Holden (Ed.), Water resources: An integrated approach (1st ed., pp. 79–122). New York, USA: Routledge.

Cherian, M. G., & Nordberg, M. (1983). Cellular adaptation in metal toxicology and metallothionein. Toxicology, 28(1-2), 1-15.

Cherian, M. G. (1980). The synthesis of metallothionein and cellular adaptation to metal toxicity in primary rat kidney epithelial cell cultures. Toxicology, 17(2), 225-231.

Clarkson, T. W. (1987). Metal toxicity in the central nervous system. Environmental Health Perspectives, 75, 59-64.

Cooke, C. A., Abbott, M. B., & Wolfe, A. P. (2008). Late-Holocene atmospheric lead deposition in the Peruvian and Bolivian Andes. The Holocene, 18(2), 353-359.

Dallinger, R., Berger, B., Hunziger, P., & Kgi, J. H. (1997). Metallothionein in snail Cd and Cu metabolism. Nature, 388(6639), 237.

Dooyema, C. A., Neri, A., Lo, Y. C., Durant, J., Dargan, P. I., Swarthout, T., ... & Nguku, P. M. (2011). Outbreak of fatal childhood lead poisoning related to artisanal gold mining in northwestern Nigeria, 2010. Environmental health perspectives, 120(4), 601-607.

Engelken, J., Espadas, G., Mancuso, F. M., Bonet, N., Scherr, A. L., Jímenez-Álvarez, V., ... & Calafell, F. (2015). Signatures of evolutionary adaptation in quantitative trait loci influencing trace element homeostasis in liver. Molecular biology and evolution, 33(3), 738-754.

Engwa, G. A., Ferdinand, P. U., Nwalo, F. N., & Unachukwu, M. N. (2019). Mechanism and Health Effects of Heavy Metal Toxicity in Humans. In Poisoning in the Modern World-New Tricks for an Old Dog?. IntechOpen.

Forsythe, S. D., Devarasetty, M., Shupe, T., Bishop, C., Atala, A., Soker, S., & Skardal, A. (2018). Environmental toxin screening using human-derived 3D bioengineered liver and cardiac organoids.

Frontiers in public health, 6, 103.

Gaetke, L. M., & Chow, C. K. (2003). Copper toxicity, oxidative stress, and antioxidant nutrients. Toxicology, 189(1-2), 147-163.

Gebrekidan A, Weldegebriel Y, Hadera A, Bruggen BVD (2013). Toxicological assessment of heavy metals accumulated in vegetables and fruits grown in Ginfel river near Sheba Tannery, Tigray, Northern Ethiopia. Ecotoxicol Environ Saf, 95 (1), 171–178.

Gichner T, Patková Z, Száková J, Demnerová K (2006) Toxicity and DNA damage in tobacco and potato plants growing on soil polluted with heavy metals. Ecotoxicol Environ Saf 65:420–426

Goyer, R. A. (1997). Toxic and essential metal interactions. Annual review of nutrition, 17(1), 37-50. Gupta N, Khan DK, Santra SC (2012) Heavy metal accumulation in vegetables grown in a long-term wastewater-irrigated agricultural land of tropical India. Environ Monit Assess 184:6673–6682

Gupta, A. D., Patil, A. M., Ambekar, J. G., Das, S. N., Dhundasi, S. I. A., & Das, K. K. (2006). L-ascorbic acid protects the antioxidant defense system in nickel-exposed albino rat lung tissue. Journal of basic and clinical physiology and pharmacology, 17(2), 87-100.

Hart, B. A., Potts, R. J., & Watkin, R. D. (2001). Cadmium adaptation in the lung–a double-edged sword?. Toxicology, 160(1-3), 65-70.

Hu J, Wu F, Wu S, Sun X, Lin X, Wong MH (2013) Phytoavailability and phytovariety codetermine the bioaccumulation risk of heavy metalfrom soils, focusing on Cd-contaminated vegetable farms around the Pearl River Delta, China. Ecotoxicol Environ Saf 91(3), 18–24.

Jeon, H. K., Jin, H. S., Lee, D. H., Choi, W. S., Moon, C. K., Oh, Y. J., & Lee, T. H. (2004). Proteome Analysis Associated with Cadmium Adaptation in U937 Cells IDENTIFICATION OF

CALBINDIN-D28k AS A SECONDARY CADMIUM-RESPONSIVE PROTEIN THAT CONFERS RESISTANCE TO CADMIUM-INDUCED APOPTOSIS. Journal of Biological Chemistry, 279(30), 31575-31583.

Khan, S., Aijun, L., Zhang, S., Hu, Q., & Zhu, Y. G. (2008). Accumulation of polycyclic aromatic hydrocarbons and heavy metals in lettuce grown in the soils contaminated with long-term wastewater irrigation. Journal of Hazardous Materials, 152(2), 506-515.

Khan, S., Aijun, L., Zhang, S., Hu, Q., & Zhu, Y. G. (2008). Accumulation of polycyclic aromatic hydrocarbons and heavy metals in lettuce grown in the soils contaminated with long-term wastewater irrigation. Journal of Hazardous Materials, 152(2), 506-515.

Khan, S., Hesham, A. E. L., Qiao, M., Rehman, S., & He, J. Z. (2010). Effects of Cd and Pb on soil microbial community structure and activities. Environmental Science and Pollution Research, 17(2), 288-296.

Khan, A., Khan, S., Khan, M. A., Qamar, Z., & Waqas, M. (2015). The uptake and bioaccumulation of heavy metals by food plants, their effects on plants nutrients, and associated health risk: a review.

Environmental Science and Pollution Research, 22(18), 13772-13799.

Kachenko, A. G., & Singh, B. (2006). Heavy metals contamination in vegetables grown in urban and metal smelter contaminated sites in Australia. Water, air, and soil pollution, 169(1-4), 101-123. Kim, H., Song, B., Kim, H., & Park, J. (2009). Distribution of trace metals at two abandoned mine sites in Korea and arsenic-associated health risk for the residents. Toxicology and Environmental

Health

Klaassen, C. D., Liu, J., & Diwan, B. A. (2009). Metallothionein protection of cadmium toxicity. Toxicology and applied pharmacology, 238(3), 215-220.

Knutti, R., Bucher, P., Stengl, M., Stolz, M., Tremp, J., Ulrich, M., & Schlatter, C. (1988). Cadmium in the invertebrate fauna of an unpolluted forest in Switzerland. In Cadmium (pp. 171-191). Springer, Berlin, Heidelberg.

Krigman, M. R. (1978). Neuropathology of heavy metal intoxication. Environmental health perspectives, 26, 117-120.

Kurniawan, T. A., Chan, G. Y., Lo, W. H., & Babel, S. (2006). Physico–chemical treatment techniques for wastewater laden with heavy metals. Chemical engineering journal, 118(1-2), 83-98.

Li, L. G., Xia, Y., & Zhang, T. (2017). Co-occurrence of antibiotic and metal resistance genes revealed in complete genome collection. The ISME journal, 11(3), 651.

Liu, J., Cheng, M. L., Yang, Q., Shan, K. R., Shen, J., Zhou, Y., ... & Waalkes, M. P. (2007). Blood metallothionein transcript as a biomarker for metal sensitivity: low blood metallothionein transcripts in arsenicosis patients from Guizhou, China. Environmental health perspectives, 115(7), 1101-1106.

Liu, J., Zhang, X. H., Tran, H., Wang, D. Q., & Zhu, Y. N. (2011). Heavy metal contamination and risk assessment in water, paddy soil, and rice around an electroplating plant.Environmental Science and Pollution Research, 18(9), 1623.

Lombardi, G., Lanzirotti, A., Qualls, C., Socola, F., Ali, A. M., & Appenzeller, O. (2012). Five hundred years of mercury exposure and adaptation. BioMed Research International, 2012.

Luo, C., Liu, C., Wang, Y., Liu, X., Li, F., Zhang, G., & Li, X. (2011). Heavy metal contamination in soils and vegetables near an e-waste processing site, south China. Journal of hazardous materials,

186(1), 481-490.

Marchetti, C. (2003). Molecular targets of lead in brain neurotoxicity. Neurotoxicity research, 5(3), 221-235.

Meers, E., Ruttens, A., Geebelen, W., Vangronsveld, J., Samson, R., Vanbroekhoven, K., ... & Tack, F. M. G. (2006). Potential use of the plant antioxidant network for environmental exposure assessment of heavy metals in soils.Environmental monitoring and assessment, 120(1-3), 243-267.

Morais, S., Costa, F. G., & Pereira, M. D. L. (2012). Heavy metals and human health. Environmental

health–emerging issues and practice, 10, 227-246.

Monachese, M., Burton, J. P., & Reid, G. (2012). Bioremediation and tolerance of humans to heavy metals through microbial processes: a potential role for probiotics? Appl. Environ. Microbiol., 78(18), 6397-6404.

Nelson, L. S., Lewin, M. A., Howland, M. A., Hoffman, R. S., Goldfrank, L. R., Flomenbaum, N. E. (2010). Goldfrank's Toxicologic Emergencies (9th ed., pp. 801-805). New York: McGraw Hill Professional.

De Nijs, A. C. M., Driesprong, A., Den Hollander, H. A., De Poorter, L. R. M., Verweij, W. H. J., Vonk, J. A., & De Zwart, D. (2008). Risico's van toxische stoffen in de Nederlandse oppervlaktewateren. RIVM Rapport 607340001.

Oh, S. H., Lee, S. Y., Choi, C. H., Lee, S. H., & Lim, S. C. (2009). Cadmium adaptation is regulated by multidrug resistance-associated protein-mediated Akt pathway and metallothionein induction. Archives of pharmacal research, 32(6), 883-891.

Pan, C., Chen, J., Wu, K., Zhou, Z., & Cheng, T. (2018, January). Heavy Metal Contaminated Soil Imitation Biological Treatment Overview. In IOP Conference Series: Materials Science and

Engineering (Vol. 301, No. 1, p. 012113). IOP Publishing.

Paul, D. (2017). Research on heavy metal pollution of river Ganga: A review. Annals of Agrarian Science, 15(2), 278-286.

Pérez-de-Mora, A., Burgos, P., Madejón, E., Cabrera, F., Jaeckel, P., & Schloter, M. (2006). Microbial community structure and function in a soil contaminated by heavy metals: effects of plant growth and different amendments. Soil Biology and Biochemistry, 38(2), 327-341.

Prince, L. M., Aschner, M., & Bowman, A. B. (2019). Human-induced pluripotent stems cells as a model to dissect the selective neurotoxicity of methylmercury. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects.

Rahimzadeh, M. R., Rahimzadeh, M. R., Kazemi, S., & Moghadamnia, A. A. (2017). Cadmium toxicity and treatment: An update. Caspian journal of internal medicine, 8(3), 135.

Raskin, I., Kumar, P. N., Dushenkov, S., & Salt, D. E. (1994). Bioconcentration of heavy metals by plants. Current Opinion in biotechnology, 5(3), 285-290.

Reichl, C., & Schatz, M. (2019). World Mining Data 2019 (34). Retrieved on 13-12-2019 from

https://www.world-mining-data.info/wmd/downloads/PDF/WMD2019.pdf

Schlebusch, C. M., Gattepaille, L. M., Engström, K., Vahter, M., Jakobsson, M., & Broberg, K. (2015). Human adaptation to arsenic-rich environments. Molecular biology and evolution, 32(6), 1544-1555.

Singh R, Singh DP, Kumar N, Bhargava SK, Barman SC (2010) Accumulation and translocation of heavy metals in soil and plants from fly ash contaminated area. J Environ Biol 31:421–430

Sinha, R. K., Sinha, S. K., Kedia, D. K., Kumari, A., Rani, N., Sharma, G., & Prasad, K. (2007). A holistic study on mercury pollution in the Ganga River system at Varanasi, India. Current Science,

92(9), 1223-1228.

Stürzenbaum, S. R., Winters, C., Galay, M., Morgan, A. J., & Kille, P. (2001). Metal ion trafficking in earthworms Identification of a cadmium-specific metallothionein. Journal of Biological Chemistry, 276(36), 34013-34018.

Udeigwe, T. K., Teboh, J. M., Eze, P. N., Stietiya, M. H., Kumar, V., Hendrix, J., ... & Kandakji, T. (2015). Implications of leading crop production practices on environmental quality and human health. Journal of Environmental Management, 151, 267-279.

Uriu-Adams, J. Y., & Keen, C. L. (2005). Copper, oxidative stress, and human health. Molecular aspects of medicine, 26(4-5), 268-298.

Vašák, M. (2005). Advances in metallothionein structure and functions. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 19(1), 13-17.

Verta, M., Tolonen, K., & Simola, H. (1989). History of heavy metal pollution in Finland as recorded by lake sediments. Science of the Total Environment, 87, 1-18.

Vink, R., Behrendt, H., & Salomons, W. (1999). Development of the heavy metal pollution trends in several European rivers: an analysis of point and diffuse sources. Water Science and Technology,

39(12), 215-223.

Waterlot, C., Bidar, G., Pelfrêne, A., Roussel, H., Fourrier, H., & Douay, F. (2013). Contamination, fractionation and availability of metals in urban soils in the vicinity of former lead and zinc smelters, France. Pedosphere, 23(2), 143-159.

Weber, L., Zsak, G., Reichl, M., & Schatz, M. (2012). World Mining Data (27). Retrieved on 15-12-2019 fromhttps://www.world-mining-data.info/wmd/downloads/PDF/WMD2012.pdf

West, L. (1987). Mediated settlement of environmental disputes: Grassy Narrows and White Dog revisited. Envtl. L., 18, 131.

World Health Organisation, & Food and Agriculture Organizatin of the United Nations. (2011).

Evaluation of certain food addivites and contaminants (73). Retrieved from

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44515/WHO_TRS_960_eng.pdf?sequence=1

Wright, R. O., & Baccarelli, A. (2007). Metals and neurotoxicology. The Journal of nutrition, 137(12), 2809-2813.

Xu, B., Yang, X., Gu, Z., Zhang, Y., Chen, Y., & Lv, Y. (2009). The trend and extent of heavy metal accumulation over last one hundred years in the Liaodong Bay, China. Chemosphere, 75(4), 442-446.

Xu, D., Zhou, P., Zhan, J., Gao, Y., Dou, C., & Sun, Q. (2013). Assessment of trace metal bioavailability in garden soils and health risks via consumption of vegetables in the vicinity of Tongling mining area, China. Ecotoxicology and environmental safety, 90, 103-111.

Yang, F., Cao, H., Su, R., Guo, J., Li, C., Pan, J., & Tang, Z. (2017). Liver mitochondrial dysfunction and electron transport chain defect induced by high dietary copper in broilers. Poultry science, 96(9), 3298-3304.

Yawalkar, S. J. (1993). Milestones in the research and development of desferrioxamine. Nephrology

Dialysis Transplantation, 8(supp1), 40-42.

Yu, L. I., Wang, Y. B., Xin, G. O. U., SU, Y. B., & Gang, W. A. N. G. (2006). Risk assessment of heavy metals in soils and vegetables around non-ferrous metals mining and smelting sites, Baiyin, China. Journal of Environmental Sciences, 18(6), 1124-1134.

Zhang, C., Li, J., Tian, L., Lu, D., Yuan, K., Yuan, Y., & Xu, S. (2015). Differential natural selection of human zinc transporter genes between African and Non-African populations. Scientific reports, 5, 9658.

Zhuang, P., McBride, M. B., Xia, H., Li, N., & Li, Z. (2009). Health risk from heavy metals via consumption of food crops in the vicinity of Dabaoshan mine, South China. Science of the total

environment, 407(5), 1551-1561.

Bijlagen

1. Lood en Cadmium in 16 plantensoorten

Concentraties cadmium en lood in 16 plantensoorten uit 20 verschillende bronnen. Bij de vetgedrukte waardes overschreidt de waarde de toegestane waarde van de WHO.

(Bewerkte tabel uit:Khan et al., 2015).

Planten Cd (mg/kg) Pb (mg/kg) Bronnen

Sla 14,98 3,64 Waterlot et al. (2013)

Mosterdzaad 0,62 17 Khan et al. (2010a)

Sla 0,84 15

Spinazie 2,1 18

Sla 0,13 0,15 Xu et al. (2013b)

Knoflook 0,02 0,02

Kool 0,04 0,11

Sla 0,27 0,13 Zhuang et al. (2009)

Wortel 0,14 0,18

Mosterdzaad 0,08 0,37

Sla 4,22 8,59 Luo et al. (2011)

Bloemkool 2,74 8,82

Tomaat 0,03 0,02 Hu et al. (2013)

Sla 0,06 0,04

Spinazie 0,52 4,5 Khan et al. (2008)

Sla 0,9 5,5

Komkommer 0,66 21,26 Yu et al. (2006)

Spinazie 1,06 31,95

Kool 0,71 1,21

Aardappel 0,18 2,58 Gebrekidan et al. (2013)

Tomaat 0,38 2,5

Kool 0,18 3,82

Sla 0,4 2,25 Khan et al. (2008)

Rijst 0,23 8,115 Kim et al. (2009)

Aardappel 0,7 6,9 Gichner et al. (2006)

Aardappel 6,3 51,2

Mosterdzaad 0,28 2,58 Singh et al. (2010)

Spinazie 0,2 2,57 Bigdeli and Seilsepour

(2008)

Tomaat 0,01 1,94

Boon 0,24 1,49 Meers et al. (2005)

Rijst 0,03 0,22 Liu et al. (2011)

Kool 0,027 0,11

Munt 9,39 20,92  Gupta et al. (2012)

Bloemkool 12,46 29,69

Spinazie 12,97 47,69

Radijs 16,16 51,78

Sla 0,213 2,49 Kachenko and Singh (2006)

Spinazie 0,361 4,31

Tomaat 0,01 1,94 Bigdeli and Seilsepour

(2008)

Spinazie 0,2 2,57

Gemiddelde 2,18 9,20

2. Beschikbaarheid zink en cadmium bij pH

Beschikbaarheid van cadmium en zink in de bodem bij verschillende pH-waardes in de bodem (Bewerkte tabel uit: Pérez-de-Mora et al., 2006, pp.331)

pH 4,40 4,63 4,73 5,58 6,69 6,73 7,49

Cd (mg/kg) 0,22 0,12 0,08 0,08 0 0 0

Zn (mg/kg) 94,9 30,6 25,1 9,10 2,10 1,50 0,82

3. Berekening inname lood per gram sla en IQ afname

Waterlot et al. (2013): 0,3 mg Pb/ kg sla 0,3 mg/kg = 300μg/kg

12/300 = 0,04 kg = 40 gram sla per dag