Masterthese
Visuo-constructieve, Executieve en
Psychomotorische Functies bij Niet Cerebrale
X-gebonden Adrenoleukodystrofie
Door Sharon van den Bosch
Opsteller:
naam : S.J.G. (Sharon) van den Bosch
studentnummer : 10449329
Begeleiders:
binnen programmagroep : S.P. (Sieberen) van der Werf externe begeleider : G.J. (Gert) Geurtsen 2e beoordelaar : J.I.V. (Jessika) Buitenweg
onderzoeksinstelling / locatie : Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
Inhoudsopgave
Abstract pag. 3
Inleiding pag. 3
Methode pag. 6
Resultaten pag. 11
Conclusie en Discussie pag. 15 Literatuurlijst pag. 18
Abstract
Neuropsychologische afwijkingen zijn mogelijk voorspellend voor het ontwikkelen van
progressieve cerebrale X-gebonden adrenoleukodystrofie. In dit onderzoek is daarom gekeken of er bij niet cerebrale X-gebonden adrenoleukodystrofie afwijkingen zijn in visuo-constructieve, executieve en
psychomotorische functies. Cognitieve functies van 31 mannen met niet cerebrale X-gebonden
adrenoleukodystrofie zijn onderzocht met de Beery-VMI, RCFT-copy, WMS-onmiddellijke reproductie, TMT, Stroop en VTS. Hiervan scoorde 17% afwijkend op visuo-constructieve vaardigheden en 22% op de mentale reactiesnelheid bij een meervoudige reactietaak. Er werden geen afwijkingen gevonden op
executieve functies, mentale en motorische reactiesnelheid. De resultaten suggereren dat een mogelijke risicogroep kan worden geïdentificeerd voor het ontwikkelen van cerebrale X-gebonden
adrenoleukodystrofie. Dit biedt mogelijkheden voor aanvullend beeldvormend onderzoek en nadere diagnostiek. Mogelijk draagt dit uiteindelijk bij aan eerdere behandeling met hematopoietische stamceltransplantatie, waardoor patiënten een betere prognose hebben.
Visuo-constructieve, Executieve en Psychomotorische Functies bij Niet
Cerebrale X-ALD
X-gebonden adrenoleukodystrofie (X-ALD) is een neurodegeneratieve aandoening die invloed heeft op het zenuwstelsel, de bijnieren en de testikels (Cox et al., 2006). Bij deze erfelijke aandoening ontstaan er opeenhopingen van zeer lange vetzuurketens (Very Long Chain Fatty Acids, VLCFA) die niet kunnen worden afgebroken (Singh, Moser, Goldfischer & Moser, 1984). Er zijn verschillende uitingen van de ziekte: 1) een snel progressieve inflammatoire cerebrale demyelinisatie (cerebrale X-ALD), 2) een langzaam progressieve myelopathie (AMN) en 3) een primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Er kan niet worden voorspeld welke problemen bij wie zullen optreden, behalve dat cerebrale X-ALD en bijnier problemen bij vrouwen heel zeldzaam zijn (Moser et al., 2001). Ongeveer 35-40% van jongens met X-ALD ontwikkelen progressieve cerebrale X-ALD in hun kindertijd. Bij volwassen mannen is vaak alleen sprake van een langzaam progressieve myelopathie, maar minstens 20% hiervan ontwikkelt op latere leeftijd alsnog de progressieve cerebrale vorm (Van Geel, Bezman, Loes, Moser & Raymond, 2001). De progressieve demyelinisatie bij cerebrale X-ALD bevindt zich met name in pariëto-occipitale en frontale gebieden, gaat vaak gepaard met cognitieve stoornissen en kan uiteindelijk leiden tot dementie en een verkorte levensduur (Loes et al., 2003). Op dit moment is Hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) de enige effectieve behandeling voor cerebrale X-ALD, maar alleen als deze in een vroeg stadium wordt gestart (Mahmood, Raymond, Dubey, Peters & Moser, 2007; Moser, 2006; Peters et al., 2004). Hoewel er verschillende onderzoeken zijn gedaan naar cognitieve functies bij cerebrale X-ALD, is er echter nog weinig eenduidig onderzoek naar cognitieve functies bij niet cerebrale X-ALD. Mogelijk is er sprake van cognitieve afwijkingen door witte stofwijkingen die niet op de MRI te zien zijn of door functionele abnormaliteiten. Cognitieve afwijkingen zijn mogelijk voorspellend voor het ontwikkelen van cerebrale X-ALD, waardoor behandeling van HSCT eerder kan worden gestart en patiënten mogelijk een betere prognose hebben. Er
zal in dit onderzoek daarom worden gekeken of er aanwijzingen zijn voor afwijkingen in
visuo-constructieve, executieve en psychomotorische functies bij niet cerebrale X-ALD mannen. Indien er sprake is van afwijkingen is vervolgonderzoek nodig om in kaart te brengen of deze afwijkingen daadwerkelijk voorspellend zijn voor het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD.
Eerder onderzoek naar cognitieve functies bij cerebrale X-ALD volwassenen toonde aan dat er vaak sprake was van milde cognitieve afwijkingen, met name in frontaal-executieve functies en het visueel geheugen. Dit profiel is passend bij subcorticale dementie en komt onder ander voor bij de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, Progressieve Supranucleaire Parese en soms bij Multiple Sclerose. Ook voldeden veel patiënten met cerebrale X-ALD aan de persoonlijkheids- en gedragskenmerken van subcorticale dementie, waaronder affectieve instabiliteit, apathie en motivationele problemen. Patiënten werden beschreven als persevererend, op zichzelf gericht en prikkelgevoelig. Verder leken patiënten moeite te hebben om meerdere stimuli tegelijk te verwerken en hadden mogelijk klachten van depressie,
moedeloosheid en alcoholafhankelijkheid (Edwin et al., 1990). Door deze gedragskenmerken werd X-ALD voorheen vaak gezien als een psychiatrische stoornis (Kitchin, Cohen-Cole & Mickel, 1987). Later
onderzoek toonde aan dat cerebrale X-ALD volwassenen afwijkingen hadden in psychomotorische snelheid, visuo-ruimtelijke en visuo-spatiële vaardigheden, geheugen en executieve functies. Hoewel taalfuncties bij de meeste cerebrale X-ALD patiënten nog intact was, werd vermindering van verbale fluency al relatief vroeg gezien. Patiënten met ernstige cerebrale schade vertoonden ook taalstoornissen en een sterkere afname van psychomotorische snelheid. Verder was er een hoge correlatie tussen de mate van zichtbare witte stofafwijkingen op de MRI en cognitieve afwijkingen (Edwin et al., 1996).
Cerebrale X-ALD toont veel gelijkenissen met MS, maar onderscheidt zich hiervan doordat witte stofafwijkingen zich dicht bij elkaar bevinden, relatief stabiel blijven over tijd en met name invloed hebben op pariëto-occipitale gebieden (Edwin et al., 1996). Bij cerebrale X-ALD patiënten met witte
stofafwijkingen in pariëto-occipitale gebieden, zijn vaak ook afwijkingen in auditieve, visuele en
corticospinale banen te zien. Bij 15% van de cerebrale X-ALD patiënten is echter een anterieur patroon te zien, waarbij witte stofafwijkingen zich met name in frontale gebieden, het genu (voorzijde) van het corpus callosum, frontopontine banen en het cerebellum bevinden. Bij ongeveer 5% van de patiënten is sprake van focale afwijkingen. Verder heeft adrenoleukodystrofie (ALD) de neiging om zich longitudinaal langs witte stof banen te verspreiden (Loes et al., 1994).Hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) is op dit moment de enige effectieve behandeling bij cerebrale X-ALD. Patiënten die zich in het beginstadium van de progressieve cerebrale vorm bevinden hebben na vijf jaar een grotere overlevingskans (92%) dan patiënten in een gevorderd stadium (45%) (Mahmood et al., 2007; Moser, 2006; Peters et al., 2004). Het is daarom van belang om de ontwikkeling van de progressieve cerebrale vorm zo vroeg mogelijk vast te stellen, zodat HSCT in het beginstadium kan worden gestart en patiënten een betere prognose hebben. Mogelijk kunnen cognitieve afwijkingen bij niet cerebrale X-ALD vroegtijdig voorspellen of er een verhoogde kans is op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD.
Cognitieve functies bij niet cerebrale X-ALD volwassenen zijn één keer eerder onderzocht. Uit dit onderzoek bleek dat er sprake was van milde afwijkingen in psychomotorische snelheid en visueel
functies en taalvaardigheden waren nog intact (Edwin et al., 1996). Er zijn verschillende verklaringen voor cognitieve afwijkingen bij niet cerebrale X-ALD patiënten. Een mogelijke verklaring is dat er op de MRI alleen structurele afwijkingen te zien zijn, maar geen functionele afwijkingen van hersengebieden. Uit onderzoek waarbij Proton MR Spectroscopie is toegepast kwam naar voren dat normaal lijkende
hersengebieden bij X-ALD patiënten, soms metabolisch abnormaal waren. Uit dit onderzoek bleek dat er een correlatie is tussen afwijkende metabolisme in hersengebieden en neuropsychologische testscores die gevoelig zijn voor deze posterieure (pariëto-occipitale) en anterieure (frontale) hersengebieden
(Rajanayagam et al., 1997). Uit een ander onderzoek bleek dat patiënten met normale MRI resultaten een verhoogd glucose metabolisme in frontale gebieden lieten zien. Ook hier was er een correlatie tussen de mate van hypermetabolisme (in frontale gebieden) en klinische scores. Zo was er een correlatie tussen de glucose opname in het ventrale striatum en de ernst van obsessieve-compulsieve kenmerken (Salsano et al., 2014). Een andere verklaring is dat er bij niet cerebrale X-ALD patiënten wel degelijk sprake is van
structurele afwijkingen, maar dat deze niet te zien zijn op normale MRI beelden. Zo bleek uit postmortaal onderzoek dat er sprake was van dysmyelinisatie, inflammatoire demyelinisatie en axonaal verlies van de cerebrale witte stof, zelfs bij patiënten waarbij op MRI beelden geen witte stofafwijkingen te zien waren
(Powers, DeCiero, Ito, Moser & Moser, 2000).
In dit onderzoek zal allereerst worden gekeken of er aanwijzingen zijn voor visuo-constructieve of executieve afwijkingen bij niet cerebrale X-ALD. Hoewel eerder onderzoek liet zien dat er bij 20% sprake was van verminderde visuo-constructieve vaardigheden, was dit gebaseerd op een enkele test die niet alleen beroep doet op visuo-constructieve vaardigheden, maar ook op planning (RCFT-copy) (Edwin et al., 1996). Daardoor is het onduidelijk in welke mate er sprake was van verminderde visuo-constructieve
vaardigheden. Daarnaast liet dit onderzoek geen afwijkingen zien op executieve functies (Edwin et al., 1996). Deze conclusie was echter voornamelijk gebaseerd op het aantal perseveratiefouten op de WCST. Bij de TMT was alleen gekeken naar de prestatie op deel B, maar niet naar de verhouding tussen deel A en deel B, waardoor afwijkingen in de verdeelde aandachtsfunctie mogelijk niet waren gedetecteerd. In dit
onderzoek zullen visuo-constructieve en executieve functies daarom uitvoeriger worden onderzocht, zodat mogelijke afwijkingen beter worden gedetecteerd. Visuo-constructieve en executieve functies worden gemeten met de Beery VMI, WMS onmiddellijke reproductie, RCFT-copy, TMT en Stroop.
Naast het onderzoeken van visuo-constructieve en executieve functies, zal apart worden gekeken naar psychomotorische snelheid bij niet cerebrale X-ALD. Hoewel eerder onderzoek milde afwijkingen in psychomotorische snelheid liet zien, was hierbij geen onderscheid gemaakt tussen mentale en motorische reactiesnelheid (Edwin et al., 1996). In dit onderzoek zal daarom gebruik worden gemaakt van verschillende tempotaken, waardoor mogelijke afwijkingen op mentale en motorische snelheid beter worden gedetecteerd (TMT-A, Stroop I/II, VTS). Allereerst zal worden gekeken of er aanwijzingen zijn voor motorische
traagheid. Lichamelijk onderzoek bij X-ALD laat zien dat witte stofafwijkingen bij myelopathie zich met name in dorsale gebieden in cervicale segmenten en in de corticospinale baan in lagere thoracale en lumbale segmenten bevinden en dat er in geringe mate sprake is van perifere neuropathie en axonale veranderingen (Moser et al., 2001). Dit betekent dat de aansturing van de hand niet of in geringe mate is aangedaan. Er wordt daarom verwacht dat er geen of in geringe mate sprake is van verminderde motorische snelheid van
de hand. Daarnaast wordt gekeken naar de mentale reactiesnelheid. Indien er sprake is van verminderde mentale reactiesnelheid kan dit mogelijk worden verklaard door witte stofafwijkingen die niet zichtbaar zijn op de MRI of door functionele abnormaliteiten. Indien er geen sprake is van verminderde mentale
reactiesnelheid dan heeft niet cerebrale X-ALD waarschijnlijk geen invloed op de mentale reactiesnelheid. Verder zijn er aanwijzingen dat cerebrale X-ALD patiënten moeite hebben om meerdere stimuli tegelijk te verwerken (Edwin et al., 1990). Dit zou kunnen worden verklaard door afwijkingen in frontaal-executieve functies. Het is echter niet bekend of niet cerebrale X-ALD patiënten ook moeite hebben om meerdere stimuli tegelijk te verwerken. Er wordt daarom gekeken naar de mentale reactiesnelheid op een
meervoudige reactietaak. Indien niet cerebrale X-ALD patiënten normaal scoren op een eenvoudige reactietaak maar afwijkend op een meervoudige reactietaak, hebben patiënten waarschijnlijk moeite om meerdere stimuli tegelijk te verwerken. Mogelijk kan dit worden verklaard door functionele abnormaliteiten of niet zichtbare witte stofafwijkingen.
Samenvattend zal worden gekeken in hoeverre afwijkingen in visuo-constructieve, executieve en psychomotorische functies voorkomen bij niet cerebrale X-ALD. Indien er sprake is van afwijkingen kan er mogelijk een groep worden geïdentificeerd die risico loopt op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD. Dit biedt mogelijkheden voor vervolgonderzoek en aanvullende beeldvormende diagnostiek, waardoor kan worden vastgesteld of patiënten met cognitieve afwijkingen daadwerkelijk een grotere kans hebben op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD.
Methode
Steekproefkarakteristieken
Voor het neuropsychologisch onderzoek zijn 38 mannen met niet cerebrale X-ALD benaderd om deel te nemen aan het neuropsychologisch onderzoek, hiervan hebben 34 mannen deelgenomen. Aan de hand van MRI resultaten werd vastgesteld of er wel of geen sprake was van zichtbare cerebrale witte stofafwijkingen. MRI resultaten werden door een arts-onderzoeker of neuroloog gescoord. Hierbij werd gebruik gemaakt van de Loes-scoringsmethode, die speciaal is ontwikkeld om witte stofafwijkingen bij X-ALD te scoren (Loes et al., 1994). Bij de MRI-scan werd gebruik gemaakt van een contrastvloeistof waardoor actieve en stabiele witte stofafwijkingen van elkaar konden worden onderscheiden. Patiënten waarbij sprake was van (actieve of stabiele) cerebrale witte stofafwijkingen werden niet meegenomen in dit onderzoek.
Inclusiecriteria voor niet cerebrale X-ALD patiënten:
- mannelijke patiënten met X-ALD (bevestigd met ABCD1 mutatie analyse) - minimale leeftijd van 18 jaar
- MRI resultaten beschikbaar
- toestemmingsformulieren ondertekend door deelnemers
Exclusiecriteria voor niet cerebrale X-ALD patiënten:
- actieve cerebrale witte stofafwijkingen: MRI afwijkingen met aankleuring na contrast
- stabiele cerebrale witte stofafwijkingen: MRI afwijkingen zonder aankleuring na contrast, maar met een vergelijkbaar patroon als cerebrale X-ALD
- andere neurologische aandoeningen die invloed hebben op neuropsychologische resultaten, zoals Multiple Sclerose, epilepsie, de ziekte van Parkinson, de ziekte van Huntington, Progressieve Supranucleaire Parese, cerebrovasculaire aandoeningen, vasculaire dementie en Alzheimer dementie
Operationalisatie
Het neuropsychologisch onderzoek was onderdeel van een interdisciplinaire studie naar X-ALD die plaatsvond op de afdeling Neurologie in Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam. Het neuropsychologisch onderzoek bestond uit een uitgebreide testbatterij die verschillende cognitieve functies onderzocht. In dit onderzoek is echter alleen gekeken naar neuropsychologische tests die beroep doen op visuo-constructieve, executieve en psychomotorische functies. Resultaten op deze tests zijn vergeleken met gestandaardiseerde normgroepen, waarbij gecorrigeerd is voor leeftijd, geslacht en/of opleidingsniveau (zie Materialen). In Tabel 1 staat een overzicht van neuropsychologische tests per cognitieve functie.
Patiënten die deelnamen aan het onderzoek kregen van te voren een informatiebrief toegestuurd. Ze kwamen eenmalig naar het AMC voor het neuropsychologisch onderzoek. Hierbij werd de opzet en het doel van het onderzoek kort uitgelegd en hadden deelnemers de gelegenheid om vragen te stellen. Daarna werd het informed consent ondertekend en begon de testafname. Alle tests werden een voor een uitgelegd en
ook gedurende het onderzoek konden deelnemers vragen stellen als iets niet duidelijk was. Het neuropsychologisch onderzoek duurde ongeveer 2 uur.
De MRI-scan vond afzonderlijk plaats. Deze is onderdeel van de jaarlijkse controle van X-ALD patiënten in het AMC. Bij een deel van de patiënten was de MRI-scan op dezelfde dag als het NPO afgenomen. Als dit niet het geval was, was er maximaal een tijdsinterval van twee maanden tussen de MRI-scan en het NPO. De afname van de MRI-MRI-scan duurde ongeveer 1,5 uur. MRI resultaten werden door een arts-onderzoeker of neuroloog gescoord.
Tabel 1
Neuropsychologische Tests per (Cognitieve) Functie
(Cognitieve) functie: Test:
Visuo-constructief RCFT-copy
Beery VMI
WMS VR (onmiddellijke reproductie)
Executief TMT (verdeelde aandachtsfunctie B/A)
Stroop (interferentie III/II)
Psychomotorische snelheid TMT-A
Stroop I, II
VTS S1 en S3 (maakt onderscheid tussen mentale en motorische reactiesnelheid)
RCFT = Rey Complexe Figuur Test; VMI = Visual-Motor Integration; WMS VR = Wechsler Memory Scale Visuele Reproductie; TMT = Trail Making Test; VTS S1 en S3 = Vienna Test System: Subtest 1 en Subtest 3
Materialen
In dit onderzoek is gebruikt gemaakt van de RCFT-copy, Beery VMI, WMS VR (onmiddellijke reproductie), TMT, Stroop en VTS S1 en S3 (zie Tabel 1).
De Rey Complexe Figure Test Copy (RCFT-copy) is een test die beroep doet op
visuo-constructieve vaardigheden. Bij deze test moet een complexe figuur zo goed mogelijk worden nagetekend. In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de scoring van Meyers en Meyers (1995) waarbij alleen wordt gekeken naar de nauwkeurigheid, maar niet naar de strategie van het tekenen. De RCFT-copy hangt sterk samen met zowel verbaal als performaal IQ. Daarnaast correleert de RCFT-copy met visueel-perceptuele en constructieve tests, maar ook met verbale taken (Meyers & Meyers, 1995). Verder blijkt dat de RCFT-copy hoog laadt op de factor planning en organisatie (Baser & Ruff, 1987). Er zijn aanwijzingen dat executieve functiestoornissen zorgen voor een minder efficiënte planning en slechtere prestatie op de RCFT copy (Simard, Rouleau, Brosseau, Laframboise & Bojanowsky, 2003). Uit brain imaging onderzoek komt naar
voren dat patiënten met focale laesies in zowel linker als rechter hersengebieden slechter scoren dan gezonde controles, doordat ze beide starten met elementen ipsilateraal aan de laesie, in plaats van met de centrale hoofdfiguur (Trojano et al., 2004). Verder kunnen verschillende vormen van dementie zorgen voor een lage score op de RCFT (Clague, Dudas, Thompson, Graham & Hodges, 2005). De RCFT heeft een hoge interbeoordelaarsbetrouwbaarheid (0,93 tot 0,99) voor de nauwkeurigheid van de tekening. De test-hertestbetrouwbaarheid van de RCFT-copy is door een plafondeffect niet te bepalen (Meyers & Meyers, 1995). In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de normering uit de handleiding, die gebaseerd is op een Amerikaanse normgroep en waarbij gecorrigeerd wordt voor leeftijd (N = 601, 18 tot 90 jaar) (Meyers
& Meyers, 1995).
De Beery VMI-6 (Beery Developmental Test of Visual-Motor Integration - 6e ed.) is een
vernieuwde test die beroep doet op visueel-motorische vaardigheden (Beery & Beery, 2010). De complete Beery VMI-6 bestaat uit een hoofdtaak (VMI: Visual-Motor Integration) en twee aanvullende taken (VP: Visual Perception; MC: Motor Coordination). In dit onderzoek wordt alleen de hoofdtaak VMI afgenomen. Hierbij moeten 30 geometrische vormen worden nagetekend. De VMI evalueert de integratie van visuele perceptie en motorische vaardigheden (McCrimmon, Altomare, Matchullis & Jitlina, 2012). Er is sprake van een onderlinge samenhang tussen de drie taken en zijn er sterke correlaties met non-verbale intelligentie testen, zoals de WAIS-R. Verder is aangetoond dat prestaties slechter zijn bij personen met leerproblemen, ADHD/ADD, hersenschade, coördinatie-ontwikkelingsstoornis, cognitieve problemen en achteruitgang van visuele functies. De interne consistentie bij volwassenen varieert van 0,83 tot 0,91. De
interbeoordelaarsbetrouwbaarheid is 0,94. Er wordt gebruik gemaakt van Amerikaanse normgegevens die gebaseerd zijn op een uitgebreide steekproef van volwassenen (N = 1021; 19 tot 100 jaar) en waarbij
gecorrigeerd wordt voor leeftijd. Met uitzondering van de normgegevens, zijn veel psychometrische gegevens echter gebaseerd op eerdere versies, waardoor de handleiding mogelijk geen adequate afspiegeling geeft van huidig onderzoek en interpretaties (Beery & Beery, 2010; McCrimmon et al., 2012).
De WMS-IV-NL Visuele Reproductie is een subtest van de Nederlandse Wechsler Memory Scale (Hendriks, Bouman, Kessels & Aldenkamp, 2014). De subtest Visuele Reproductie (VR) is onderdeel van de Visuele Geheugen Index (VMI) en bestaat uit de onmiddellijke reproductie, uitgestelde reproductie en
herkenning van figuren. Hierbij krijgen proefpersonen een of twee figuren 10 seconden te zien waarna de figuur verdwijnt en ze deze uit hun hoofd moeten natekenen. Na 30 minuten wordt nog eens gevraagd om de figuren die ze onthouden hebben te tekenen en komt er nog een herkenningstaak (Hendriks et al., 2014). De onmiddellijke reproductie hangt vooral samenhangt met visuo-spatiële vaardigheden en de uitgestelde reproductie met geheugenfuncties (Larrabee, 2003; Leonberger, Nicks, Larrabee & Goldfader, 1992). Er wordt in dit onderzoek alleen gekeken naar de onmiddellijke reproductie. De factorstructuur van de Nederlandse versie komt overeen met die van de originele WMS-IV (Bouman, Hendriks, Kerkmeer, Kessels & Aldenkamp, 2015; Wechsler, 2009). De subtest Visuele Reproductie heeft een hoge interne consistentie (0,95) en een hoge correlatie met de totale VMI score (0,91) (Bouman, Hendriks, Van Der Veld, Aldenkamp & Kessels, 2016). De test-hertestbetrouwbaarheid van de totale VMI is 0,74 (Bouman, Hendriks, Aldenkamp & Kessels, 2015). In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van Nederlandse normen die representatief zijn voor de Nederlandse samenleving en waarbij gecorrigeerd wordt voor leeftijd (N =
1188; 16 tot 90 jaar) (Hendriks et al., 2014).
De Trail Making Test (TMT) meet o.a. visuele zoeksnelheid, perceptomotoriek, verdeelde aandacht en cognitieve flexibiliteit. Bij taak A moeten cijfers (1 t/m 25) in de juiste volgorde met elkaar worden verbonden. Bij taak B moeten cijfers (1 t/m 13) en letters (A t/m L) in de juiste volgorde worden afgewisseld. Beide taken moeten zo snel mogelijk worden gedaan (Bouma et al., 2012; Reitan & Wolfson, 1985). TMT-A is een aandachtstaak die vooral beroep doet op mentale en motorische snelheid, visueel zoekgedrag en sequencing. TMT-B doet daarnaast ook beroep op mentale flexibiliteit, omdat er steeds moet worden geschakeld tussen cijfers en letters. TMT-B wordt daarom ook wel gebruikt als test om executieve (controle)functies te meten (Rabin, Barr & Burton, 2005). Doordat de TMT zich goed
onderscheidt van andere cognitieve functies is er sprake van een hoge divergente validiteit (Sanchez-Cubillo et al., 2009). De interbeoordelaarsbetrouwbaarheid is 0,94 voor taak A en 0,90 voor taak B (Straus,
Sherman & Spreen, 2006). Daarnaast hebben beide taken een redelijke test-hertestbetrouwbaarheid (r = 0,70) (Levine, Miller, Becker, Selnes & Cohen, 2004). Er wordt gebruik gemaakt van Nederlandse normen (N = 478, 17 tot 90 jaar), waarbij gecorrigeerd wordt voor leeftijd en opleidingsniveau (Schmand et al.,
2012).
De Stroop Kleur-Woord Test (Nederlandse versie) is een executieve test die gebaseerd is op de principes van Stroop (Stroop, 1935; Hammes, 1978). De test doet beroep op responsinhibitie, mentale snelheid en executieve aandacht (Bouma et al., 2012). De test bestaat uit drie kaarten met ieder honderd stimuli die betrekking hebben op de kleuren rood, blauw, geel en groen. Kaart I (Woordkaart) en II (Kleurkaart) doen vooral beroep op de algemene reactiesnelheid, kaart III (Kleur-Woordkaart) doet daarnaast ook beroep op mentale controle, responsinhibitie, werkgeheugen en executieve aandacht (Bouma et al., 2012). Responsinhibitie verwijst naar het onderdrukken van een automatische respons (lezen) voor het geven van een minder logische respons (kleuren benoemen) (Jensen, 1965; Golden, 1978). Uit
verschillende brain-imaging studies blijkt dat frontale gebieden van belang zijn bij de uitvoering van de Stroop
Kleur-Woord Test (Bouma et al., 2012). Daarnaast lijkt de pariëtale cortex een rol te spelen bij selectieve aandacht in de incongruente taak (Roberts & Hall, 2008). De test-hertestbetrouwbaarheid voor kaart I, II en II zijn 0,81, 0,87 en 0,89 (Brink, Van der Burg & Saan, 1984). Er wordt gebruik gemaakt van
Nederlandse normen (N = 803, 17 tot 90 jaar), waarbij gecorrigeerd wordt voor leeftijd, opleiding en
geslacht (Schmand et al., 2012).
Vienna Test System (VTS) is een gecomputeriseerde psychologisch testsysteem die wereldwijd wordt toegepast. In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van Reactietest S1 en S3 en het standaard respons dashboard. S1 is een eenvoudige reactietaak waarbij proefpersonen zo snel mogelijk op één enkele stimulus moeten reageren, namelijk zo snel mogelijk hun vinger van de gouden knop loslaten en op de zwarte knop drukken als ze een gele stip op het scherm zien verschijnen. Bij S3 moeten proefpersonen alleen reageren bij een specifieke combinatie van stimuli, namelijk alleen als ze een gele stip zien en tegelijkertijd een piep horen. Bij beide taken wordt zowel de mentale reactietijd (RT) als de motorische reactietijd (MT) in milliseconden gemeten. Daarnaast worden fouten en niet gereageerde responsen gemeten en worden gemiddelden en de spreidingsmaat van de mentale en motorische reactietijd
automatisch berekend. Er wordt gebruik gemaakt van uitgebreide normgroepen. Bij S1 kunnen scores van proefpersonen echter alleen worden vergeleken met twee leeftijdsranges, namelijk ouder of jonger dan 51 jaar. Bij S3 kunnen proefpersonen met kleinere leeftijdsranges worden vergeleken. De betrouwbaarheid (Cronbach’s alpha) ligt tussen 0,83 en 0,98 voor de mentale reactietijd en tussen 0,84 en 0,95 voor de motorische reactietijd (Schuhfried, 2013).
Data-analyse
Ruwe scores van testen worden omgezet naar gestandaardiseerde t-scores (M = 50, SD = 10).
Deze scores zijn gebaseerd op een gezonde normgroep, waarbij gecorrigeerd wordt voor leeftijd, geslacht en/of opleiding (zie Materialen). T-scores tussen 37 en 43 (laaggemiddeld) duiden op subtiele afwijkingen, t-scores tussen 30 en 36 (laag) duiden op milde afwijkingen en t-scores van 29 of lager (zeer laag) duiden op ernstige afwijkingen. Hieronder staat beschreven welke statische testen worden uitgevoerd. Indien er niet aan de assumptie van normaliteit wordt voldaan, worden niet-parametrische testen uitgevoerd.
P-waarden ≤ 0,05 (tweezijdig) zijn significant. Gezien de kleine steekproef (N = 31) wordt ook gekeken
naar mogelijke trends: p-waarden tussen 0,05 en 0,1 kunnen mogelijk duiden op een trend, maar hieruit kunnen geen conclusies worden getrokken.
Neuropsychologische testresultaten. Als eerste wordt gekeken naar de gemiddelde t-scores van niet cerebrale X-ALD patiënten op de Beery VMI, WMS onmiddellijke reproductie, TMT en Stroop. Door middel van een one-sample t-test worden gemiddelde t-scores van niet cerebrale X-ALD patiënten op de
Beery, WMS, TMT en Stroop vergeleken met gemiddelde t-scores van de normgroep (M = 50, SD = 10).
Door een plafond-effect op de RCFT-copy konden deelnemers maximaal een t-score van 40 halen. Bij deze test wordt daarom geen one-sample t-test uitgevoerd en alleen gekeken hoeveel patiënten normaal en
afwijkend (laag tot zeer laag) scoren. Ook bij de Beery, WMS, TMT en Stroop wordt gekeken hoeveel patiënten afwijkend scoren. De t-scores met bijbehorende frequenties en het percentage afwijkende t-scores worden in een tabel weergegeven. Door middel van een one proportion z-test wordt het percentage afwijkende
scores (t-score ≤ 36) in de niet cerebrale groep vergeleken met het percentage afwijkende scores in de gestandaardiseerde normgroep (8%). Op die manier kan worden gekeken of percentages van afwijkende scores vergelijkbaar zijn met de normgroep, of significant verschillen.
Mentale en motorische reactiesnelheid op de VTS. Tot slot wordt nog apart gekeken naar resultaten op de VTS waarbij onderscheid wordt gemaakt tussen de mentale reactietijd (RT) en motorische reactietijd (MT) op een eenvoudige reactietaak (S1) en op een meervoudige reactietaak (S3).
De gemiddelde t-scores op VTS-S1 en VTS-S3 worden vergeleken met gemiddelde t-scores van de normgroep (M = 50, SD = 10). Door middel van een one-sample t-test worden gemiddelde t-scores op de
VTS-S1-RT, VTS-S1-MT, VTS-S3-RT en VTS-S3-MT vergeleken met gemiddelde t-scores van de normgroep (M = 50, SD = 10). Daarnaast wordt ook bij deze test gekeken hoeveel patiënten afwijkend
scoren (t-score ≤ 36) en wat het percentage hiervan is ten opzichte van de totale groep. T-scores met bijbehorende frequenties en het percentage afwijkende scores worden net zoals bij de neuropsychologische testresultaten in een tabel weergegeven. Door middel van een one proportion z-test wordt het percentage
afwijkende scores (t-score ≤ 36) in de niet cerebrale groep vergeleken met het percentage afwijkende scores in de gestandaardiseerde normgroep (8%).
Resultaten
Deelnemers
Vanuit de Nederlandse populatie waren 38 mannen met X-ALD benaderd om deel te nemen aan het neuropsychologisch onderzoek, hiervan hebben 34 mannen deelgenomen. Drie patiënten waren later alsnog geëxcludeerd vanwege zichtbare stabiele cerebrale witte stofafwijkingen op de MRI. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 46,35 jaar (SD=16,06).
Data-behandeling
Ruwe scores van neuropsychologische tests zijn omgezet naar gestandaardiseerde t-scores, waarbij gecorrigeerd werd voor leeftijd, geslacht en/of opleiding (zie Materialen). Er was aan de assumpties voor normaliteit voldaan, tenzij anders wordt vermeld.
Voordat gemiddelde scores werden vergeleken door middel van een one-sample t-test, werd gekeken
of er sprake was van outliers, omdat deze de gemiddelde scores erg kunnen beïnvloeden. Outliers werden gedetecteerd door scores die meer dan 2 standaarddeviaties van het gemiddelde lagen. Er waren twee outliers op de Stroop en vier outliers op de VTS-S1-MT. Outliers op de Stroop hadden een zeer hoge t-score (≥ 70) wat mogelijk kan worden verklaard door bekendheid met deze test, waardoor er sprake was van een hertest-effect. Outliers op de VTS-S1-MT hadden tevens zeer hoge t-scores (≥ 70), wat mogelijk kan worden verklaard doordat de gebruikte normen beperkt corrigeerden voor leeftijd (Schuhfried, 2013). Outliers werden vervangen door de eerstvolgende score plus 1 eenheid (Field, 2013). Bij berekening van percentages van afwijkende (lage tot zeer lage) t-scores werden outliers niet aangepast, omdat klinische afwijkingen dan beter konden worden gedetecteerd.
Verder zijn bij een paar patiënten verschillende testresultaten niet meegenomen in dit onderzoek: - Patiënt met een essentiële tremor: TMT A en B, Beery en RCFT-copy.
- Patiënt die kleurenblind is: Stroop II en III
- Patiënt die kleurenblind is en voor slechts 20% ziet: Stroop, TMT, Beery en RCFT-copy - Twee patiënten die benzodiazepines gebruiken (beïnvloed reactievermogen): VTS
Onderzoeksresultaten en Toetsingsresultaten op Neuropsychologische Tests
De gemiddelde t-scores op de WMS onmiddellijke reproductie, TMT en Stroop zijn vergeleken met het gestandaardiseerde normgemiddelde (M=50) door middel van een one-sample t-test (zie Tabel 2). Er
was geen significant verschil tussen de gemiddelde t-scores van niet cerebrale X-ALD patiënten en gemiddelde t-scores van de normgroep op de WMS onmiddellijke reproductie, TMT verdeelde aandachtsfunctie (B/A) en Stroop I en II (zie Tabel 2). Op TMT-A scoorden niet cerebrale X-ALD patiënten significant hoger dan de normgroep, t(28) = 3,149, p = 0,004. Ook op de Stroop interferentie
(III/II) scoorden niet cerebrale X-ALD patiënten significant hoger dan de normgroep, t(28) = 2,705, p =
0,011. Bij de Beery VMI was niet aan de assumptie van normaliteit voldaan, de Shapiro-Wilk test was
significant, W(30), p = 0,011. Er is daarom gebruik gemaakt van een niet-parametrische test.Door middel van de one-sample Wilcoxon signed rank test is de mediaan van de niet cerebrale X-ALD groep vergeleken met
de mediaan van de normgroep. Hieruit bleek dat er geen significant verschil was tussen de mediaan van de niet cerebrale X-ALD groep (Mdn=49,00) en de mediaan van de normgroep (Mdn=50), p = 0,367.
Verder is gekeken hoeveel patiënten afwijkend (t-score ≤ 36) scoorden op de WMS onmiddellijke reproductie, Beery, RCFT, TMT en Stroop. In Tabel 3 zijn frequenties van verschillende t-scores
weergegeven. Het percentage afwijkende scores in de niet cerebrale X-ALD groep werd vergeleken met het percentage afwijkende scores in de gestandaardiseerde normgroep (8%) door middel van een one proportion z-test. Het percentage afwijkende scores op de WMS onmiddellijke reproductie, TMT en Stroop verschilde
niet significant van de normgroep (zie Tabel 4). Het percentage afwijkende scores op de Beery VMI (17%) was niet significant hoger dan bij de normgroep, maar duidt mogelijk op een trend, z = 1,786, p = 0,074.
Het percentage zeer lage scores (t-score ≤ 29) op de Beery VMI (10%) was echter significant hoger dan bij de normgroep (1%), z = 4,871, p < 0,001. Daarnaast was het percentage afwijkende scores op de
RCFT-copy (93%) significant hoger dan bij de normgroep, z = 16,872, p < 0,001. Daarbij was het percentage zeer
lage scores (t-score ≤ 29) zelfs 79% en dus ook significant hoger dan bij de normgroep (1%), z = 42,216, p
< 0,001. Er waren maar twee patiënten die een normale score hadden op de RCFT-copy, dit was slechts 7% ten opzichte van de totale groep.
Onderzoeksresultaten en Toetsingsresultaten op de VTS
Door middel van een one-sample t-test zijn gemiddelde t-scores op de VTS-S1-RT, VTS-S1-MT en
VTS-S3-RT vergeleken met gemiddelde t-scores van de normgroep (M=50) (zie Tabel 2). De gemiddelde
t-score op de VTS-S1-RT (M=57,54) was significant hoger dan het normgemiddelde (M=50), t(27)= 3,207, p = 0,003. Ook was de gemiddelde score op de VTS-S1-MT (M=55,79) significant hoger dan het
normgemiddelde (M=50), t(27) = 3,273, p = 0,003. Er was geen significant verschil tussen gemiddelde
scores van niet cerebrale X-ALD patiënten en van de normgroep op de VTS-S3-RT, t(26) = -1,561, p =
0,131. Bij de VTS-S3-MT was niet aan de assumptie van normaliteit voldaan, de Shapiro-Wilk test was
significant, W(27), p = 0,049. Er is daarom gebruik gemaakt van een niet-parametrische test.Door middel van de one-sample Wilcoxon signed rank test is de mediaan van de niet cerebrale X-ALD groep vergeleken met
de mediaan van de normgroep. Hieruit bleek dat er geen significant verschil was tussen de mediaan van de niet cerebrale X-ALD groep (Mdn=52,00) en de mediaan van de normgroep (Mdn=50), p = 0,801.
Verder is gekeken hoeveel patiënten afwijkend (t-score ≤ 36) scoorden op de VTS. De frequenties van verschillende t-scores zijn in Tabel 3 weergegeven. Het percentage afwijkende scores op de VTS-S1-RT, VTS-S1-MT, VTS-S3-RT en VTS-S3-MT in de niet cerebrale groep (t-score ≤ 36) zijn vergeleken met het percentage afwijkende scores in de gestandaardiseerde normgroep (8%) door middel van een one proportion z-test. Het percentage afwijkende scores van de VTS-S1-RT (4%) verschilde niet significant van de
normgroep (zie Tabel 4). Ook verschilde het percentage afwijkende scores van de VTS-S1-MT (0%) en VTS-S3-MT (7%) niet significant van de normgroep, wat overeenkomt met de verwachting (zie Tabel 4). Het percentage afwijkende scores op de VTS-S3-RT (22%) was echter significant hoger dan bij de normgroep, z = 2,779, p = 0,006.
Tabel 2
Gemiddelde T-scores en Standaarddeviaties van Niet Cerebrale X-ALD Patiënten op de WMS-onmiddellijke reproductie, TMT, Stroop en VTS vergeleken met het Gestandaardiseerde Normgemiddelde (M=50)
Test N Gemiddelde SD t-waarde df p-waarde
WMS-onmiddellijke reproductie 31 51,65 9,009 1,017 30 0,317 TMT A TMT B TMT B/A 29 29 30 57,76 53,66 49,37 13,268 11,490 9,456 3,149 1,713 -0,367 28 28 29 0,004* 0,098*** 0,716 Stroop I II III III/II 30 29 29 29 49,17 50,00 53,07 54,04 9,191 10,117 10,773 10,779 -0,497 1,879 1,534 2,705 29 28 28 28 0,623 1,000 0,136 0,011** VTS-S1-RT 28 57,54 12,435 3,207 27 0,003* VTS-S1-MT 28 55,79 9,355 3,273 27 0,003* VTS-S3-RT 27 46,63 11,219 -1,561 26 0,131
WMS = Wechsler Memory Scale; TMT = Trail Making Test; VTS-S1-RT = Vienna Test System Subtest 1 Mentale Reactietijd;
VTS-S1-MT = Vienna Test System Subtest 1 Motorische Reactietijd; VTS-S3-RT = Vienna Test System Subtest 3 Mentale Reactietijd;
N = Totale groepsgrote; SD = Standaarddeviatie; df = degrees of freedom * p ≤ 0,01 (tweezijdig)
** p ≤ 0,05 (tweezijdig) *** p ≤ 0,1 (tweezijdig)
Tabel 3
Gemiddelden, Standaarddeviaties en Frequenties van T-scores van Niet Cerebrale X-ALD Patiënten
Test Gem. SD t-score: ≥ 70 64-69 57-63 44-56 37-43 30-36 ≤ 29 N
Beery VMI 46,76 11,606 0 1 2 18 3 2 3 29 RCFT-copy 26,28 4,765 0 0 0 0 2 4 23 29 WMS-onmiddellijke reproductie 51,65 9,009 2 2 4 17 5 1 0 31 TMT – A B B/A 57,76 53,66 49,37 13,268 11,490 9,456 5 4 1 6 2 1 3 5 5 11 13 12 3 3 6 1 2 2 0 0 0 29 29 30 Stroop I II III III/II 49,63 50,17 53,38 55,41 10,578 10,522 11,503 10,779 2 2 3 3 1 2 2 3 1 2 6 8 16 15 13 11 5 6 5 3 1 1 2 1 1 1 0 0 30 29 29 29 VTS-S1-RT 57,54 12,435 4 3 9 7 4 0 1 28 VTS-S1-MT 57,36 12,081 4 4 5 13 2 0 0 28 VTS-S3-RT 46,15 12,073 1 2 3 8 7 5 1 27 VTS-S3-MT 50,48 10,800 0 3 6 9 7 2 0 27
VMI = Visual-Motor Integration; RCFT = Rey Complexe Figuur Test; WMS = Wechsler Memory Scale; TMT = Trail Making Test; VTS-S1-RT = Vienna Test System Subtest 1 Mentale Reactietijd; VTS-S1-MT = Vienna Test System Subtest 1 Motorische Reactietijd; VTS-S3-RT = Vienna Test System Subtest 3 Mentale Reactietijd; VTS-S3-MT = Vienna Test System Subtest 3 Motorische Reactietijd; Gem. = Gemiddelde; SD = Standaarddeviatie; N = Totale groepsgrote
Tabel 4
Percentage Afwijkende T-scores van Niet Cerebrale X-ALD Patiënten op de Beery VMI, RCFT-copy, WMS Onmiddellijke Reproductie, TMT, Stroop en VTS vergeleken met de Gestandaardiseerde Normgroep (8%)
Test N n % z-waarde p-waarde 95% BI
Beery VMI 29 5 17* 1,786 0,074*** 5,70-35,49 RCFT-copy** 29 27 93* 16,872 <0,0001* 77,09-99,12 WMS-onmiddellijke reproductie 31 1 3 1,026 0,305 0,06-16,35 TMT – A B B/A 29 29 30 1 2 2 3 7 7 0,992 0,198 0,202 0,321 0,843 0,840 0,05-17,07 0,88-22,91 0,93-22,53 Stroop I II III III/II 30 29 29 29 2 2 2 1 7 7 7 3 0,202 0,198 0,198 0,992 0,840 0,843 0,843 0,321 0,93-22,53 0,88-22,91 0,88-22,91 0,05-17,07 VTS-S1-RT 28 1 4 0,780 0,435 0,14-19,00 VTS-S1-MT 28 0 0 1,560 0,119 0,00-12,34 VTS-S3-RT 27 6 22 2,779 0,006** 8,85-41,19 VTS-S3-MT 27 2 7 0,192 0,848 0,78-23,73
VMI = Visual-Motor Integration; RCFT = Rey Complexe Figuur Test; WMS = Wechsler Memory Scale; TMT = Trail Making Test; VTS-S1-RT = Vienna Test System Subtest 1 Mentale Reactietijd; VTS-S1-MT = Vienna Test System Subtest 1 Motorische Reactietijd; VTS-S3-RT = Vienna Test System Subtest 3 Mentale Reactietijd; VTS-S3-MT = Vienna Test System Subtest 3 Motorische Reactietijd; N = Totale groepsgrote; n = frequentie lage tot zeer lage t-scores (≤36); % = n/N = percentage lage tot zeer lage t-scores;
95% BI = 95% Betrouwbaarheidsinterval van het percentage lage tot zeer lage scores * p ≤ 0,001 (tweezijdig)
** p ≤ 0,01 (tweezijdig) *** p ≤ 0,1 (tweezijdig)
Conclusie en Discussie
In dit onderzoek is gekeken of er aanwijzingen zijn voor afwijkingen op visuo-constructieve, executieve en psychomotorische functies bij niet-cerebrale X-ALD patiënten. Aangezien eerder onderzoek van Edwin et al. (1996) maar beperkt heeft gekeken naar visuo-constructieve, executieve en
psychomotorische functies, zijn deze functies in dit onderzoek uitgebreider onderzocht. Uit de resultaten van dit onderzoek bleek dat gemiddelde scores op de onderzochte cognitieve domeinen vergelijkbaar zijn met de normale populatie. Hieruit kan worden afgeleid dat niet cerebrale X-ALD patiënten niet worden gekarakteriseerd door cognitieve beperkingen op deze functies. Het percentage milde tot ernstige
afwijkingen op visuo-constructieve taken en op de mentale reactietijd van een meervoudige reactietaak was echter significant hoger dan bij de normgroep.
Allereerst is gekeken naar afwijkingen op visuo-constructieve functies bij niet cerebrale X-ALD patiënten. Van de niet-cerebrale X-ALD patiënten scoorde ongeveer 17% afwijkend op een test die visuo-constructieve vaardigheden meet, daarbij was het percentage ernstige afwijkingen (10%) significant hoger dan bij de normgroep (1%). Dit lijkt te duiden op klinische afwijkingen in visuo-constructieve functies bij een deel van de niet cerebrale X-ALD patiëntenpopulatie. Dit komt overeen met eerdere bevindingen naar visuo-constructieve functies bij niet cerebrale X-ALD (Edwin et al., 1996). Deze afwijkingen kunnen mogelijk worden verklaard door witte stofafwijkingen die niet zichtbaar zijn op de MRI of door functionele abnormaliteiten in met name pariëto-occipitale gebieden (Powers et al., 2000; Rajanayagam et al., 1997;
Salsano et al., 2014). Het is echter opmerkelijk dat het percentage afwijkende resultaten op een andere visuo-constructieve taak (RCFT-copy) opvallend hoger ligt (93%), wat tevens niet overeenkomt met de resultaten van Edwin et al. (1996) waarbij dezelfde test is gebruikt. Aangezien de meeste patiënten op andere visuo-constructieve tests geen afwijkingen lieten zien, is een visuo-constructieve stoornis als onderliggende oorzaak voor afwijkende scores op de RCFT-copy erg onwaarschijnlijk. De lage scores kunnen mogelijk worden verklaard doordat de scoringsregels te strikt zijn gehanteerd (Meyers & Meyers, 1995). Bij deze scoringsmethode kregen patiënten bij minimale verschillen al minder punten, waardoor een normaal lijkende tekening al snel een afwijkende score kreeg. Daarnaast doet deze taak ook beroep op planning en organisatie, waardoor lage scores niet alleen door verminderde visuo-constructieve, maar ook door verminderde planmatige en organisatorische vaardigheden kunnen worden veroorzaakt. Aangezien er op andere executieve functies echter geen afwijkingen werden gezien, is een planningsstoornis minder waarschijnlijk. Verder waren er geen afwijkingen op de onmiddellijke reproductie bij een visuele
geheugentaak (WMS-onmiddellijke reproductie). Dit komt waarschijnlijk doordat de scoring van deze test vooral gericht is op het detecteren van afwijkingen bij de inprenting van visuele informatie in het geheugen en minder gevoelig is voor het detecteren van visuo-constructieve afwijkingen.
Ten tweede is gekeken of er aanwijzingen zijn voor afwijkingen op executieve functies bij niet cerebrale X-ALD. Uit het onderzoek van Edwin et al. (1996) bleek al dat er geen afwijkingen waren op executieve functies, maar dit was met name gebaseerd op een taak die beroep doet op flexibiliteit (WCST). In dit onderzoek zijn executieve functies uitvoeriger onderzocht door middel van een verdeelde
aandachtstaak (TMT) en een interferentietaak (Stroop). De gemiddelde resultaten en het percentage afwijkingen op de verdeelde aandachtstaak en interferentietaak waren vergelijkbaar met de normale
populatie. De resultaten uit dit onderzoek geven geen aanwijzing voor verminderde executieve functies bij niet cerebrale X-ALD. Dit komt overeen met bevindingen van Edwin et al. (1996). Hoewel er geen afwijkingen zijn gevonden op executieve functies, sluit dit niet uit dat (milde) afwijkingen op executieve functies vooraf gaan aan het ontwikkelen van cerebrale X-ALD. Uit eerder beeldvormend onderzoek blijkt namelijk dat slechts een klein deel van de niet-cerebrale X-ALD patiënten witte stofafwijkingen in frontale gebieden ontwikkelt (Edwin et al., 1996; Loes et al., 1994; Van Geel et al., 2001). Mogelijk heeft dus ook maar een klein deel van de niet cerebrale X-ALD patiënten niet zichtbare afwijkingen in frontale gebieden en verminderde executieve functies. Vervolgonderzoek met aanvullende beeldvormende diagnostiek kan in kaart brengen of niet cerebrale X-ALD patiënten met verminderde executieve functies een hoger risico hebben op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD.
Tot slot is gekeken naar psychomotorische functies bij niet cerebrale X-ALD. Hoewel eerder onderzoek milde afwijkingen liet zien in psychomotorische snelheid, was hierbij geen onderscheid gemaakt tussen mentale en motorische reactiesnelheid (Edwin et al., 1996). In dit onderzoek zijn psychomotorische functies daarom uitvoeriger onderzocht. Er waren in tegenstelling tot bevindingen van Edwin et al. (1996) geen afwijkingen op een taak die beroep doet op psychomotorische snelheid en visueel zoekgedrag (TMT-A). Ook waren er geen afwijkingen op de motorische reactiesnelheid bij een enkelvoudige en meervoudige reactietaak. De hypothese dat X-ALD geen invloed heeft op de motorische reactiesnelheid wordt hiermee ondersteund. Dit kan worden verklaard doordat witte stofafwijkingen zich met name in dorsale gebieden in cervicale segmenten en in de corticospinale baan in lagere thoracale en lumbale segmenten bevinden en dat er nauwelijks sprake is van perifere neuropathie (Moser et al., 2001). Daarnaast waren er geen afwijkingen op de mentale reactiesnelheid bij een eenvoudige reactietaak (VTS-S1) en op een taak die beroep doet op de algemene mentale reactiesnelheid (Stroop I en II). De resultaten uit dit onderzoek geven geen aanwijzingen voor verminderde mentale reactiesnelheid bij niet cerebrale X-ALD.Tot slot is gekeken naar de mentale reactiesnelheid op een meervoudige reactietaak. De gemiddelde mentale reactiesnelheid op de meervoudige reactietaak was vergelijkbaar met de normgroep. Bij 22% van de patiënten was echter sprake van milde tot ernstige afwijkingen op de mentale reactiesnelheid bij de meervoudige reactietaak. Dit is significant hoger dan bij de normgroep (8%). Deze patiënten hebben mogelijk moeite met het verwerken van meerdere stimuli tegelijk. Afwijkingen kunnen mogelijk worden verklaard door functionele abnormaliteiten en niet zichtbare witte stofafwijkingen.
Een beperking van dit onderzoek is echter dat er grote verschillen waren tussen resultaten op twee visuo-constructieve taken. In dit onderzoek wordt verondersteld dat de Beery VMI het meest geschikt is voor het vaststellen van afwijkingen op visuo-constructieve functies. Aangezien er bij de RCFT-copy gebruik is gemaakt van zeer strenge criteria en bijna alle patiënten afwijkend scoorden, zijn de resultaten op deze test lastig te interpreteren. In vervolgonderzoek zouden scores op de RCFT-copy kunnen worden vergeleken met een gezonde controlegroep, of er kan gebruik worden gemaakt van een andere versie. Aangezien er echter verschillende handleidingen zijn voor de RCFT en het onduidelijk is welke scoring en normering het beste kan worden gebruikt, wordt voor vervolgonderzoek aangeraden om gebruik te maken van andere visuo-constructieve tests. Zo kan er bijvoorbeeld gebruik worden gemaakt van de GIT2-Legkaarten, die beroep doet op ruimtelijk inzicht. Deze test is gevoelig voor afwijkingen in
pariëto-occipitale gebieden en wordt in de klinische praktijk veelvuldig gebruikt om visuo-constructieve vaardigheden te meten (Luteijn & Barelds, 2004).
Samenvattend blijkt uit dit onderzoek dat er aanwijzingen zijn voor afwijkingen op visuo-constructieve functies en mentale traagheid bij meervoudige taken bij niet cerebrale X-ALD patiënten. Deze resultaten suggereren dat er mogelijk een groep kan worden geïdentificeerd die risico loopt op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD. Dit biedt mogelijkheden voor een vervolgonderzoek en aanvullende beeldvormende diagnostiek. Doordat er jaarlijks een MRI-scan wordt afgenomen bij niet cerebrale X-ALD patiënten, kan worden vastgesteld of patiënten met cognitieve afwijkingen daadwerkelijk een grotere kans hebben op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD. Daarnaast kan worden onderzocht of patiënten met milde afwijkingen op executieve functies ook risico lopen op het ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD of dat deze afwijkingen passend zijn binnen de normale populatie. Hopelijk kan neuropsychologisch onderzoek in de toekomst voorspellen wie risico loopt op het
ontwikkelen van progressieve cerebrale X-ALD en zorgt het vroegtijdig starten van een HSCT behandeling voor minder progressieve witte stofafwijkingen, langer behoud van cognitieve functies en een langere levensduur.
Literatuurlijst
Baser, C. A., & Ruff, R. M. (1987). Construct validity of the San Diego neuropsychological test battery. Archives of Clinical Neuropsychology, 2(1), 13-32.
Beery K. E., Beery N. A. (2010). Administration, scoring, and teaching manual for the Beery-VMI (6th
ed.). San Antonio, TX: Pearson.
Bouma, A., Mulder, J., Lindeboom, J., & Schmand, B. A. (2012). Handboek neuropsychologische diagnostiek.-2e herz. dr.
Bouman, Z., Hendriks, M. P., Aldenkamp, A. P., & Kessels, R. P. (2015). Temporal Stability of the Dutch Version of the Wechsler Memory Scale—Fourth Edition (WMS-IV-NL). The Clinical
neuropsychologist, 29(sup1), 30-46.
Bouman, Z., Hendriks, M. P., Kerkmeer, M. C., Kessels, R. P., & Aldenkamp, A. P. (2015). Confirmatory Factor Analysis of the Dutch Version of the Wechsler Memory Scale-(WMS-IV-NL). Archives of Clinical Neuropsychology, 30(3), 228-235.
Bouman, Z., Hendriks, M. P., Van Der Veld, W. M., Aldenkamp, A. P., & Kessels, R. P. (2016). Clinical validation of three short forms of the Dutch Wechsler Memory Scale–Fourth Edition (WMS-IV- NL) in a mixed clinical sample. Assessment, 23(3), 386-394.
Brink, J., Van der Burg, W., & Saan, R. J. (1984). De Stroop Kleur-Woord Test in een gezonde populatie. Groningen: Academisch Ziekenhuis Groningen.
Clague, F., Dudas, R. B., Thompson, S. A., Graham, K. S., & Hodges, J. R. (2005). Multidimensional measures of person knowledge and spatial associative learning: can these be applied to the differentiation of Alzheimer's disease from frontotemporal and vascular
dementia?. Neuropsychologia, 43(9), 1338-1350.
Cox, C. S., Dubey, P., Raymond, G. V., Mahmood, A., Moser, A. B., & Moser, H. W. (2006). Cognitive evaluation of neurologically asymptomatic boys with X-linked adrenoleukodystrophy. Archives of neurology, 63(1), 69-73.
Edwin, D., Speedie, L. J., Kohler, W., Naidu, S., Moser, H. W., & Kruse, B. (1996). Cognitive and brain magnetic resonance imaging findings in adrenomyeloneuropathy. Annals of neurology, 40(4), 675-
678.
Edwin, D., Speedie, L., Naidu, S., & Moser, H. (1990). Cognitive impairment in adult-onset adrenoleukodystrophy. Molecular and chemical neuropathology, 12(3), 167-176.
Egberink, I.J.L., Janssen, N.A.M., & Vermeulen, C.S.M. (2015). COTAN beoordeling 2015, Wechsler Memory Scale (4de ed., Nederlandse Bewerking). Geraadpleegd via www.cotandocumentatie.nl.
Field, A. (2013). Discovering statistics using IBM SPSS statistics. Sage.
Golden, C. J. (1978). Stroop color and word test: cat. no. 30150M; a manual for clinical and experimental uses.
Stoelting.
Hammes, J. G. W. (1978). Stroop kleur-woord Test: Dutch manual.
Hendriks, M.P.H., Bouman, Z., Kessels, R.P.C., & Aldenkamp, A.P. (2014). Wechsler Memory Scale – Fourth Edition, Dutch Edition (WMS-IV-NL). Amsterdam: Pearson.
Jensen, A. R. (1965). Scoring the Stroop test. Acta Psychologica, 24, 398-408.
Kitchin, W., Cohen-Cole, S. A., & Mickel, S. F. (1987). Adrenoleukodystrophy: frequency of presentation as a psychiatric disorder. Biological psychiatry, 22(11), 1375-1387.
Larrabee, G. J. (2003). Lessons on measuring construct validity: A commentary on Delis, Jacobson, Bondi, Hamilton, and Salmon. Journal of the International Neuropsychological Society, 9(06), 947-953. Leonberger, F. T., Nicks, S. D., Larrabee, G. J., & Goldfader, P. R. (1992). Factor structure of the Wechsler Memory Scale—Revised within a comprehensive neuropsychological battery. Neuropsychology, 6(3), 239.
Levine, A. J., Miller, E. N., Becker, J. T., Selnes, O. A., Pagina 18 van 20& Cohen, B. A. (2004). Normative data for
instruments. The Clinical Neuropsychologist, 18(3), 373-384.
Loes, D. J., Fatemi, A., Melhem, E. R., Gupte, N., Bezman, L., Moser, H. W., & Raymond, G. V. (2003). Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked
adrenoleukodystrophy. Neurology, 61(3), 369-374.
Loes, D. J., Hite, S., Moser, H., Stillman, A. E., Shapiro, E., Lockman, L., ... & Krivit, W. (1994).
Adrenoleukodystrophy: a scoring method for brain MR observations. American Journal of Neuroradiology, 15(9), 1761-1766.
Luteijn, F., & Barelds, D. P. H. (2004). GIT2: Groninger Intelligentie Test 2. Harcourt Test Publishers. Mahmood, A., Raymond, G. V., Dubey, P., Peters, C., & Moser, H. W. (2007). Survival analysis of haematopoietic cell transplantation for childhood cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: a comparison study. The Lancet Neurology, 6(8), 687-692.
McCrimmon, A. W., Altomare, A. A., Matchullis, R. L., & Jitlina, K. (2012). Test review: the beery developmental test of visual-motor integration.
Meyers, J. E., & Meyers, K. R. (1995). Rey Complex Figure Test and recognition trial professional manual. Psychological Assessment Resources.
Moser, H. W. (2006). Therapy of X-linked adrenoleukodystrophy. NeuroRx, 3(2), 246-253.
Moser, H. W., Smith, K. D., Watkins, P. A., Powers, J., Moser, A., Scriver, C. R., ... & Valle, D. (2001). X- linked adrenoleukodystrophy. NEUROLOGICAL DISEASE AND THERAPY, 377.
Peters, C., Charnas, L. R., Tan, Y., Ziegler, R. S., Shapiro, E. G., DeFor, T., ... & Ramsay, N. K. (2004). Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy: the international hematopoietic cell transplantation experience from 1982 to 1999. Blood, 104(3), 881-888.
Powers, J. M., DeCiero, D. P., Ito, M., Moser, A. B., & Moser, H. W. (2000).
Adrenomyeloneuropathy. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, 59(2), 89-102. Rabin, L. A., Barr, W. B., & Burton, L. A. (2005). Assessment practices of clinical neuropsychologists in the United States and Canada: A survey of INS, NAN, and APA Division 40 members. Archives of Clinical Neuropsychology, 20(1), 33-65.
Rajanayagam, V., Balthazor, M., Shapiro, E. G., Krivit, W., Lockman, L., & Stillman, A. E. (1997). Proton MR spectroscopy and neuropsychological testing in adrenoleukodystrophy. American journal of neuroradiology, 18(10), 1909-1914.
Reitan, R. M., & Wolfson, D. (1985). The Halstead-Reitan neuropsychological test battery: Theory and clinical interpretation (Vol. 4). Reitan Neuropsychology.
Riva, D., Bova, S. M., & Bruzzone, M. G. (2000). Neuropsychological testing may predict early progression of asymptomatic adrenoleukodystrophy. Neurology, 54(8), 1651-1656.
Roberts, K. L., & Hall, D. A. (2008). Examining a supramodal network for conflict processing: a systematic review and novel functional magnetic resonance imaging data for related visual and auditory stroop tasks. Journal of cognitive neuroscience, 20(6), 1063-1078.
Salsano, E., Marotta, G., Manfredi, V., Giovagnoli, A. R., Farina, L., Savoiardo, M., ... & Uziel, G. (2014). Brain fluorodeoxyglucose PET in adrenoleukodystrophy. Neurology, 83(11), 981-989.
Sanchez-Cubillo, I., Perianez, J. A., Adrover-Roig, D., Rodriguez-Sanchez, J. M., Rios-Lago, M., Tirapu, J. E. E. A., & Barcelo, F. (2009). Construct validity of the Trail Making Test: role of task-switching, working memory, inhibition/interference control, and visuomotor abilities. Journal of the
International Neuropsychological Society, 15(3), 438.
Schmand, B., Houx, P., & de Koning, I. (2012). Normen van psychologische tests voor gebruik in de klinische neuropsychologie. Excelbestand met bijbehorende toelichting. Website van de sectie
Neuropsychologie van het Nederlands Instituut voor Psychologie (www.psynip.nl)
Schuhfried, G. (2013). Vienna Test System (VTS) 8 (Version 8.2. 00)[Computer software]. Moedling, Austria: Schuhfried.
Simard, S., Rouleau, I., Brosseau, J., Laframboise, M., & Bojanowsky, M. (2003). Impact of executive dysfunctions on episodic memory abilities in patients with ruptured aneurysm of the anterior communicating artery. Brain and cognition, 53(2), 354-358.
Singh, I., Moser, A. E., Goldfischer, S., & Moser, H. W. (1984). Lignoceric acid is oxidized in the peroxisome: implications for the Zellweger cerebro-hepato-renal syndrome and
adrenoleukodystrophy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 81(13), 4203-4207.
Stroop, J. R. (1935). Studies of interference in serial verbal reactions. Journal of experimental psychology, 18(6),
643.
Trojano, L., Fragassi, N. A., Chiacchio, L., Izzo, O., Izzo, G., Cesare, G. D., ... & Grossi, D. (2004). Relationships between constructional and visuospatial abilities in normal subjects and in focal brain-damaged patients. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 26(8), 1103-1112. Van Geel, B. M., Bezman, L., Loes, D. J., Moser, H. W., & Raymond, G. V. (2001). Evolution of phenotypes in adult male patients with X‐linked adrenoleukodystrophy. Annals of neurology, 49(2),
186-194.
