Het effect van N- acetylcysteïne op rookgedrag, impulsiviteit en craving

Het Effect van N- acetylcysteïne op

Rookgedrag , Impulsiviteit en Craving

Naam: Sanne van Heems

Studentnr: 9149333

Begeleider: M. Schulte

Tweede beoordelaar: W. van den Wildenberg

Aantal Woorden:8179

Aantal woorden abstract:209

Abstract

Roken is één van de grootste verslavingen van Nederland. Het grote probleem is daarbij de terugval. Craving en impulsief gedrag lijken hier debet aan te zijn. Op gedragsniveau zijn volgens het Dual Process Model (Wiers, 2009) de automatische processen sterker dan de controlerende processen met craving en impulsiviteit tot gevolg. Volgens de glutamaat homeostase hypothese van Kalivas (2009) zorgt een gebrek aan homeostase (door drugsgebruik) van glutamaat, een neurotransmitter, in de gedragsregulerende hersenstructuren voor grotere impulsiviteit en craving. N- acetylcysteïne (NAC) kan middels een uitwisseling van cystine voor glutamaat in de hersenen de homeostase herstellen waardoor rookgedrag, craving en impulsiviteit afnemen. Dit maakt NAC een kandidaat als medicijn tegen verslaving. In pilotstudies laat NAC effect zien op gok- en

snuifgedrag en marihuanagebruik. Het effect op roken is niet eenduidig.

In dit onderzoek wordt bestudeerd of impulsiviteit groter is onder rokers dan niet-rokers en of NAC invloed heeft op rookgedrag, craving en impulsiviteit bij rokers. Het resultaat is dat rokers niet impulsiever zijn dan niet-rokers. NAC heeft geen effect op rookgedrag en impulsiviteit en heeft slechts een placebo- effect op craving indien rokers worden verdeeld over een placebo- en experimentele groep. NAC kan in deze fase van onderzoek nog niet worden ingezet als medicijn; implicaties voor de theorieën worden besproken.

Inhoudsopgave:

3

Inleiding

Maatschappelijk gezien is roken één van de grootste verslavingen van Nederland. Volgens het Nationaal Prevalentie Onderzoek Middelengebruik 2009: De Kerncijfers, zijn 2,7 miljoen Nederlanders dagelijkse rokers waarvan 810,000 meer dan 20 sigaretten per dag rookt (Van Rooij, Schoenmakers & Van de Mheen, 2011). Rokers leven gemiddeld vier jaar korter (Hoeymans, Melse & Schoemaker, 2010) en de jaarlijkse zorgkosten gerelateerd aan roken zijn rond de 2,8 miljard euro (In ’t Panhuis- Plasmans, Luijben & Hoogenveen, 2012). Daar komt de economische schade door bijvoorbeeld ziekteverzuim nog bovenop.

Stoppen met roken lijkt dan ook de ideale oplossing om het leven te verlengen en gezonder te maken, en de zorgkosten voor maatschappij en individu enigszins terug te brengen. Stoppen met roken is echter niet zo eenvoudig. Zesentwintig procent van de rokers probeert jaarlijks te stoppen met roken maar na één jaar is 90 tot 96 % echter weer begonnen met roken (Van Laar et al., 2013). Waar zit (een deel van) het probleem?

Een deel van het probleem is terug te vinden in de kenmerken van rookverslaving zoals die worden omschreven in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed., American Psychological Association, 2013): Meer en langer gebruiken dan men wil, moeite hebben met gestopt blijven (terugval) en hevige trek hebben in roken nadat men gestopt is, zijn kenmerken van problematisch gedrag (verslaving). Rokers die willen stoppen met hun verslaving hebben vaak te maken met craving (een bijna onbedwingbare trek), hebben moeite hun gewoontegedrag te inhiberen en vallen terug in het oude (rook)gedrag. Rokers lijken impulsiviteitsproblemen te hebben.

Een verklaring voor verslaving in de wetenschap is een samenspel van controlerende en automatische processen: Het Dual Process Model. Controlerende processen inhiberen rookgedrag. Het is beheersing van het gedrag en ook het overwegen van de negatieve consequenties van gebruik voor de lange termijn. Daarnaast zijn er automatische processen waarbij men onbewust en automatisch naar stimuli wordt getrokken die te maken hebben met roken (aandachtsvertekening, attentional bias) en men daarbij automatische gedragingen (automatische actietendensen) vertoont. De automatische processen hebben in een verslaving de overhand en de controlerende processen worden verzwakt ten gunste van de automatische (Wiers, 2009). Wil men een verslaving succesvol behandelen dan is een aangrijpingspunt voor behandeling de controlerende processen te versterken en/of de automatische processen te verminderen. Craving – een bewust proces- ontstaat volgens het Dual Process Model indien er niet mag worden toegegeven aan de impuls(iviteit).

Automatische processen maken het voor een verslaafde moeilijk om gestopt te blijven. Uit onderzoek blijken rokers en drinkers sneller rook- en drinkstimuli te benaderen dan niet gebruikers (Wiers et al., 2013; Field, Kiernan, Eastwood en Child, 2007). Juist deze automatische processen, door prikkelende stimuli op gang gebracht, maken een gebruiker impulsiever (Weafer & Fillmore, 2012). Gokkers, drinkers en rokers vertonen dan ook grotere impulsieve keuzen en impulsieve

acties dan gezonde controles (Lawrence, Luty, Bogdan, Sahakian & Clark, 2009; Friedel, DeHart, Madden, Odum, 2014; Jiga-Boy, Storey & Buehner, 2013; Goudriaan, Oosterlaan, de Beurs & van den Brink, 2005; Billieux, Gay, Rochat, Khazaa, Zullino & van der Linden, 2010).

Wetenschappelijk gezien overlapt impulsiviteit, een ondoordachte actie (Broos et al., 2012), deels met de automatische processen van het Dual Process Model (Gullo, Loxton & Dawe, 2014) en valt wetenschappelijk gezien in drie onafhankelijke componenten uit een: Zelfgerapporteerde impulsiviteit, impulsieve keuze en impulsieve actie. Zelfgerapporteerde impulsiviteit is een veronderstelling van de eigen impulsiviteit. Impulsieve keuze wordt gezien als een beslissing die het resultaat is van een vervormde evaluatie van de lange termijnconsequenties van het gedrag waarbij de voorkeur uitgaat naar kleinere onmiddellijke beloning nu boven een uitgestelde gunstigere beloning later (Broos et al.). De impulsieve actie is het falen in het inhiberen van de verkeerde reactie op een prikkelende stimulus (Broos et al.).

Samengevat leidt het bovenstaande tot het volgende: Een prikkelende stimulus brengt een automatisch proces op gang waarvan men impulsiever wordt. Aan deze impuls wil men niet toegeven doch het controlerende proces is al verzwakt door drugsgebruik en het niet (willlen) toegeven roept hevige trek (craving) op. De toegenomen impulsiviteit onder invloed van (drugs)stimuli leidt tot slechtere beslissingen waarbij voor een kleinere beloning wordt gekozen die snel komt (i.e. gebruik) en niet voor een betere, grotere beloning later. Daarnaast is men niet of slechter in staat deze actie leidend tot gebruik te stoppen. Het gebruik van drugs leidt tot een grotere verzwakking van het controlerende proces en versterking van het automatische proces en zo komt men in een neerwaartse spiraal.

Kalivas (2009) geeft een verklaring op neuronaal niveau voor de bevinding dat de ondoordachte en automatische processen de overhand houden bij verslaving: De glutamaat homeostase hypothese. Glutamaat is een neurotransmitter. De hypothese veronderstelt dat door het gebrek aan homeostase van glutamaat in de hersenen, de gedragscontrolerende hersenstructuren minder goed kunnen reageren op de gedragsregulerende signalen van de Prefrontale Cortex (PFC). Gedragscontrolerende structuren zijn onder andere de motor cortex en het dorsaal stiatum (Kalivas). Door de verstoring van de homeostase verliezen de neuronen in de gedragscontrolerende hersenstructuren hun potentialiteit Het gevolg is dat de automatische en ondoordachte processen de overhand houden en nog eens versterkt worden door gebruik Impulsiviteit neemt toe en controle wordt moeilijker. Craving wordt als volgt verklaard: Door het voortdurende drugsgebruik veranderen de dendrieten van de postsynaptische neuronen waardoor deze meer zijn ingesteld op drugsgebruik. Het gevolg is dat ook nadat het gebruik gestopt is, men last blijft houden van craving.

Het herstel van het glutamaatniveau leidt tot een betere werking van de controlerende structuren. Het glutamaatniveau kan hersteld worden door de Glia-cellen middels N-acetylcysteïne (NAC). Deze Glia-cellen geven glutamaat af in ruil voor cystine. Het cystinegehalte in de omgeving van het neuron kan worden verhoogd middels NAC. NAC wordt gemakkelijk door het lichaam

opgenomen en in de hersenen eenvoudig omgezet in cystine (Berk, Mahli, Gray & Dean, 2013). Het is goed te verdragen door gezonde cocaïnegebruikers (LaRowe et al., 2006) en rokers (Schmaal, Berk, Hulstijn, Cousijn, Wiers & van den Brink, 2011). Met de inname van NAC zou de inhibitie van automatisch impulsief gedrag dan weer beter moeten verlopen en craving zou minder moeten worden. In één studie werd een direct verband gevonden tussen NAC en glutamaatniveau in de hersenen bij cocaïnegebruikers waarbij een lager glutamaatniveau in de hersenen werd geassocieerd met minder impulsiviteit (Schmaal, Veltman, Nederveen, van den Brink & Goudriaan, 2012).

NAC laat verder in pilotstudies effecten zien op verslavend gedrag: Grant, Kim en Odloug (2007) vonden na 12 weken een reductie in zelfgerapporteerde gokdrang (“urge to gamble”) bij 7 personen in een open label trial die gemiddeld 1500 milligram NAC per dag (mg/d) gebruikten. Vierentwintig jongeren die marihuana gebruikten (Gray, Watson, Carpenter & LaRowe, 2010) meldden in een open trial minder marihuana te gebruiken, meer controle over het gebruik te hebben en minder last van onthouding te hebben tijdens het gebruik van 2400 mg/d NAC gedurende 4 weken. Het daadwerkelijke gebruik nam echter niet af. Bij cocaïneverslaafde ratten werd gevonden dat de toediening van NAC de neiging om cocaïne te gaan zoeken verminderde, afhankelijk van de dosis NAC (Murray, Everit & Belin, 2011) en cocaïnegebruikers (Mardikian, LaRowe, Hedden, Kalivas & Malcolm, 2007) lieten in een open label trial met 16 personen die verschillende doseringen NAC (1200, 2400 en 3600 mg/d) kregen gedurende vier weken, wel een significante afname zien van cocaïnegebruik, en ook een afname van craving en onthoudingsverschijnselen. NAC lijkt een veelbelovende kandidaat om de neerwaartse spiraal van gebruik, zwakker wordende controlerende processen en grotere impulsiviteit te stuiten.

Voor de rookverslaving zijn de resultaten echter minder duidelijk. In een kleine dubbelblind studie met 14 personen die NAC gebruikten en 15 personen in de placebogroep, liet het gebruik van 2400 mg/d NAC een kleine, niet significante, reductie zien na vier weken in het aantal gerookte sigaretten in de NAC- groep maar had NAC geen effecten op zelfrapportages van craving en onthoudingssymptomen (Knackstedt et al., 2009); maar deze rokers was ook niet gevraagd te stoppen met roken. In een kortlopende pilotstudie waar rokers wel gevraagd werd te stoppen met roken voor 3,5 dagen (Schmaal, Berk, Hulstijn, Cousijn, Wiers & van den Brink, 2011), werd er geen verschil gevonden in een zelfrapportage over craving en onthoudingsverschijnselen tussen de NAC- groep (10 personen, 3600 mg/d) en de placebogroep (12 personen). Wel was de waardering voor een sigaret na 3,5 dagen minder in de NAC- groep dan in de placebogroep. Hoewel in geen van de onderzoeken werd gevraagd daadwerkelijk voor langere tijd te stoppen met roken, lijken rokers minder geneigd toe te geven aan de impuls van gebruik en het rookgedrag minder te worden.

De automatische aandachts- en actietendensen genoemd door Wiers (2009) die bij verslaving de overhand hebben en leiden tot de reeds gevonden grotere impulsiviteit bij verslaafden, het meer en langer gebruiken dan men wil en craving (DSM- 5, 2013), de terugval bij

rokers die gestopt zijn (Van Laar et al., 2013) en de veronderstelde problemen van de PFC bij gedragscontrole op neuronaal niveau (Kalivas, 2009), leiden naar de veronderstelling dat rokers impulsiever reageren dan niet-rokers.

De inname van NAC laat in pilotstudies gemengde tot positieve effecten zien op gebruik, craving en impulsiviteit bij mensen die niet per se willen stoppen met gebruiken of gokken. De vraag rijst nu of effecten van NAC gevonden worden indien personen daadwerkelijk gemotiveerd zijn om te stoppen. Indien mensen gemotiveerd zijn, zal een groter beroep op controlerende processen worden gedaan. Vanuit het Dual Process Model van tegenstrijdige processen (Wiers, 2009) en de glutamaat homeostase hypothese (Kalivas, 2009) die een versterking van de controlerende processen postuleert, kan men dan afleiden dat bij meerdaagse van inname van NAC, daadwerkelijk rookgedrag, de craving en impulsiviteit afnemen indien men werkelijk gemotiveerd is om te stoppen met roken.

In dit onderzoek werden rokers die wilden stoppen met roken in het eerste deel vergeleken met niet-rokers op impulsiviteit. In het tweede deel werden de rokers gesplitst en werd bestudeerd of het deel dat voor 14 dagen NAC kreeg, daadwerkelijk minder rookgedrag, craving en impulsiviteit vertoonde na 14 dagen dan het andere deel dat een placebo kreeg. De verwachtingen bij de bovenstaande hypothesen zijn dat rokers op impulsiviteitstaken slechter (i.e. impulsiever) zullen scoren dan niet-rokers en dat rokers die 14 dagen NAC innemen langer gestopt blijven met roken en minder craving en minder impulsiviteit tonen en dan rokers die geen NAC slikken. Indien deze verwachtingen gevonden worden kan NAC als hulpmiddel voor vermindering van impulsiviteit worden ingezet bij de behandeling van rookverslaving

Methode:

Deelnemers:

De 65 deelnemers werden geworven via advertenties in de krant en waren mannen tussen de 18 en 55 jaar. Achtenveertig mannen rookten meer dan 15 sigaretten per dag en hadden meer dan twee stoppogingen ondernomen in hun leven. De overige 17 waren niet-rokers, op dezelfde manier geworven. Allen kregen hun reiskosten vergoed; de rokers daar bovenop nog 50 euro en de niet-rokers 25 euro. De deelnemers mochten geen verslaving hebben aan andere drugs of alcohol, geen psychofarmaca gebruiken, geen neurologische, medische of psychiatrische ziekte hebben en geen maagproblemen. Dit werd tijdens de telefonische screening uitgevraagd middels de MINI, een gestandaardiseerd interview naar psychologische aandoeningen (Lecrubier et al., 1997) en een vragenlijst naar gebruikte medicijnen. De gebruikte medicijnen werden op het farmaceutisch kompas (www.farmacotherapeutischkompas.nl ) vergeleken op interacties met NAC. De niet-rokers mochten niet roken en voor het tweede gedeelte van het onderzoek werden de niet-rokers at random verdeeld over de experimentele groep (NAC) en placebogroep.

Materialen:

De volgende testen worden gebruikt voor eventuele uitsluiting:

De FTND, Fagerström Test of Nicotine Dependence, is een 6- itemtest die gebruikt werd om de afhankelijkheid van nicotine vast te stellen (Heatherton, Kozlowski, Frecker & Fagerström, 1991). De FNTD heeft een matige interne consistentie, Cronbach’s alfa is .61 maar een goede test- hertest correlatie van .9 en heeft goede criterion validiteit (Stavem, Røgeberg, Olsen & Boe, 2008). De FTND bevatte vier vragen met twee antwoordmogelijkheden (1 en 0 punten) en twee vragen met vier antwoordmogelijkheden ( 0-3 punten). Ook hier diende de deelnemer aan te kruisen wat het meest op hem van toepassing was. Een typische vraag was: “ Hoeveel sigaretten rook je per dag?” of “Welke sigaret zou je het minst graag op willen geven?” De antwoordmogelijkheden waren respectievelijk: “1-10, 11-20, 21-30” en “31 of meer” en “De eerste sigaret nadat ik ben opgestaan” of “iets anders”. Aan de antwoordmogelijkheden waren punten verbonden waarbij minimumscore 0 (geen afhankelijkheid) was en de maximumscore 10 (afhankelijkheid) was (Fagerström, Heatherton & Kozlowski, 1990). De cut-offscore was 4 en bij een lagere score en/of minder dan 15 gerookte sigaretten per dag werd de deelnemer uitgesloten van het onderzoek.

De AUDIT (Alcohol Use Disorder Identification Test) werd gebruikt om te inventariseren of de deelnemers al dan niet verslaafd waren aan alcohol . De AUDIT is een 10- itemtest over alcohol met ieder vijf antwoordmogelijkheden voor de eerste 8 vragen (0- 4 punten) en 3 antwoordmogelijkheden (0, 2 en 4 punten) voor de laatste 2 vragen. De test heeft een goede overall test- hertest betrouwbaarheid (Selin, 2003) van kappa .691 wat goed te noemen is, en een interne consistentie rond de .8 (Cronbach’s alfa). De deelnemer diende een kruisje te zetten bij het antwoord dat het meest op hem van toepassing was. Een voorbeeldvraag was: “Hoe vaak heeft u vanwege drankgebruik in het afgelopen jaar nagelaten om te doen wat normaal van u werd verwacht” De antwoordmogelijkheden waren hierbij: ”Nooit, minder dan maandelijks, maandelijks, wekelijks en (als laatste) dagelijks of bijna dagelijks. Aan de antwoordmogelijkheden waren punten verbonden. De minimumscore was nul (geen enkel teken van afhankelijkheid) en de maximumscore was 40 (grote afhankelijkheid) waarbij een score van 8 als cut-off score werd gebruikt voor misbruik (Selin). De scores over alle 10 de items werden bij elkaar opgeteld en indien een deelnemer een totaalscore van boven de 12 had (afhankelijkheid), werd deze uitgesloten van deelname.

De volgende materialen worden gebruikt in het daadwerkelijke onderzoek tussen verschillen in de rokers:

De Obsessive Compulsive Smoking Scale (OCSS) is een zelfrapportage op papier met 10 items die craving meet. De OCSS meet de preoccupatie met roken (item 1 tot 6) en de dwanggevoel om te gaan roken (item7 tot 10) die samen de mate van craving vormgeven (Hitsman et al., 2010). De OCSS heeft een interne overall betrouwbaarheid van Cronbach’s α = .89 met een interne betrouwbaarheid van de factoren van respectievelijk Cronbach’s α = .87 en

Cronbach’s α = .85 en is een valide meting van preoccupatie met roken en dwanggevoelens, “compulsive drive” (Hitsman et al., 2010). Gevraagd werd naar hoe de deelnemer zich de laatste 7 dagen had gevoeld. Voor elke item waren er vijf antwoordmogelijkheden, van 0 tot 4 punten. De minimumscore was 0, geen craving en de maximumscore was 40, altijd craving. Een typische vraag uit de OCSS was:” Als u verlangt om te roken maar het gebruik wordt u verhinderd, hoe angstig of geïrriteerd zou u dan worden?” Waarop de volgende antwoorden konden worden gegeven:” (0) Ik zou helemaal niet angstig of geïrriteerd worden, (1) Ik zou enigszins angstig of geïrriteerd worden, (2) Ik zou angstig of geïrriteerd worden, maar kan het inde hand houden, (3) Ik zou een duidelijk en storend gevoel van angst of irritatie hebben, (4) Ik zou een verlammend gevoel van angst of irritatie hebben.” De punten die gescoord werden bij ieder antwoord, staan bij de vraag vermeld.

De Questionnaire on Smoking Urges Brief (QSU- Brief) is een zelfrapportage op papier met 10 items voor craving. De QSU heeft een twee factor structuur, positieve uitkomst van roken (wens, items 4, 5,8,9) en wegnemen van negatief affect (intentie, 1, 3, 6, 7, 10). De QSU- brief heeft een grote overall interne consistentie, Cronbach’s α = .87, per factor respectievelijk Cronbach’s α = .86 en Cronbach’s α = .78 en een goede constructvaliditeit (Cox, Tiffany & Christen, 2001). Onder iedere vraag stond een lijnstuk waarbij aan de linker kant STERK MEE ONEENS en aan het eind STERK MEE EENS staat. Het lijnstuk was onderling verdeeld in 7 stukken die werden afgescheiden met een dubbele punt [:]. De deelnemer kon nu een kruisje zetten op dat deel van het lijnstuk dat het meest overeenkwam met hoe de deelnemer zich nu voelde met betrekking tot de vraag. Van links tot rechts kreeg ieder lijnstukdeeltje een punt beginnend bij 0. Iedere vraag kon dus maximaal 6 punten krijgen; vraag 2 en 7 werden omgescoord. Een typische vraag was: ”Het enige dat ik nu wil, is roken.” De deelnemer vulde dan op één van de deeltjes op het lijnstuk een kruisje in. De minimumscore was 0, geen craving, en de maximumscore was 60, altijd craving (Cox, Tiffany & Christen, 2001).

De Time Line Follow-Back (TLFB) is een zelfrapportage op papier waarbij de proefpersonen zelf aangeven per dag wat ze gerookt hebben in de afgelopen periode (Gariti, Alterman, Ehrman & Pettinati, 1998). Op een A-4 vel papier stonden de dagen van de week met de data in een raster op een horizontale lijn gerangschikt. Onder de dagen was een blanco stukje vel waarop de deelnemers met verschillende kleuren inkt per gebruikte soort drugs/stof kunnen invullen welke hoeveelheden ze gebruikt hadden. Zo stonden op het vel de dagen per week met data gerangschikt tot een half jaar terug. Voor de baselinemeting (sessie 1) was de periode een half jaar (in dit onderzoek), bij de tweede en derde sessie was de periode de afgelopen week. De TLFB heeft goede test-hertest correlaties (.7 voor dagen gerookt, .8 voor hoeveelheid sigaretten gerookt) en de concurrerende validiteit varieert van .37 tot .92 (Brown, Burgess, Sales, Whiteley , Evans & Miller, 1998).

Zowel de rokers als de niet-rokers werden op de volgende impulsiviteitstaken getest:

De Stop Signal Task (SST) is een visuele test waarbij gereageerd – of juist niet – moet

9

worden op een visuele cue op een computerscherm. De SST meet de mate van directe impulsiviteit – de impulsieve actie. De reactietijd op het stop signaal geeft de mate van vermogen tot inhibitie van de impuls. De test liet een wit vliegtuig zien op het scherm met de neus naar rechts of met de neus naar links. Bij ieder getoond vliegtuig diende zo snel mogelijk respectievelijk op de rechterpijlknop of linkerpijlknop gedrukt te worden. Er kon ook een groot wit kruis door het vliegtuig verschijnen, waarop helemaal niet gedrukt diende te worden. Tussen het tonen van ieder vliegtuigje door werd 0,5 seconden een plus (+) in het scherm vertoond. Door de variërende tijdsvertraging waarin het kruisje over het vliegtuig verscheen, kon de deelnemer de ene keer wel en de andere keer niet in staat zijn om de in gang gezette beweging van drukken te stoppen. Door de variatie van de tijdsvertraging kon zo het aantal milliseconden worden bepaald waarop een deelnemer nog in staat was de in gang gezette beweging te inhiberen, de Stop Signal Delay (SSD). De Stop Signal Reaction Time (SSRT) werd berekend door van de gemiddelde reactietijd op de vliegtuigjes (gemiddelde “go” reaction time) de SSD af te trekken. Langere SSRT staat gelijk aan grotere impulsiviteit (Logan & Cowan, 1984) en deze maat wordt gebruikt in de analyses. De interne consistentie van de SST is hoog, Cronbach’s alfa = .93 en de test-hertest correlatie is .93 (Wöstmann, Aichert, Costa, Rubia, Möller & Ettinger, 2012). De SST activeert gedragscontrolerende hersenstructuren (Galván, Poldrack, Baker, Mc Glennen & London, 2011) die geassocieerd zijn met impulsiviteit.

De Delay Discounting Task (DDT) is een computertest die impulsiviteit meet middels de impulsieve keuze voor een onmiddellijke of uitgestelde beloning en daarmee het toegeven aan impulsen die niet stroken met het lange- termijndoel (Mitchell, 1999). De scores op de DDT hebben een direct verband met het functioneren van de impulsinhibitie regio in de hersenen (Schmaal, Goudriaan, van der Meer, van den Brink & Veltman, 2012). De test liet per keer twee geldbedragen op het scherm zien in aparte kaders. Het ene geldbedrag kon men nu krijgen, het andere geldbedrag later. De bedragen werden niet echt uitgekeerd, de deelnemers werd gevraagd te doen alsof ze de bedragen daadwerkelijk kregen. Iedere keer maakten de deelnemers een keuze voor het ene bedrag nu of het andere bedrag na een bepaalde tijdsperiode. Men kon bijvoorbeeld de ene keer uit 7.50 euro nu of 10 euro (het referentiebedrag in deze test) over een half jaar kiezen, de keer daarna uit 5 euro nu of 10 euro over een week. De zeven verschillende tijdsperioden waren nu, een week, een maand, drie maanden, half jaar en jaar. De bedragen liepen van 0, 0.25, 0.50 en 1,00 euro en telkens 0.50 cent erbij tot 10,00 euro. Zo werd van een aantal beloningen vastgesteld op welk moment (deze week of vandaag bijvoorbeeld) deze liever

gekozen werden dan een hoge beloning later (10 euro over een half jaar of een jaar bijvoorbeeld). Vastgesteld werd wanneer een kleine beloning die snel kwam evenveel waard was als een grotere beloning die later kwam. Dit waren de points of indifference. Men kon, in een assenstelsel, deze points of indifference zetten met op de y-as de hoogten van de beloning als proportie van het referentiebedrag en de verschillende proportionele tijdsperioden (vandaag, week) op de x-as. Zowel de bedragen op de y- as als de wachttijdsperioden op de x-as werden proportioneel (als

percentage van het referentiebedrag en maximum tijdsperiode) berekend. Vervolgens kon men een lijn trekken door deze points of indifference met een bepaalde steilheid. Men kon vervolgens rokers en niet-rokers gaan vergelijken op de steilheid (k-waarde) van de curve of op het gebied onder de curve (AUC, area under curve). Hoe kleiner de AUC of hoe groter het k-waarde

betekende een grote(re) impulsieve keuze (Myerson, Green & Warusawitharana, 2001). De AUC wordt gebruikt om te analyseren omdat dit een theorievrije benadering is van impulsiviteit ( Myerson, Green & Warusawitharana). Men hoeft geen keuze te maken uit welke soort lijn (hyperbool, exponentieel) het beste de curve van indifference beschrijft. Deze keuze bepaalt immers mede de stijlheid en daarmee de k- waarde. De AUC werd als volgt berekend: Men trok de twee opeenvolgende wachttijdsperioden (in proportie) van elkaar af, men telde de twee

bijbehorende nominale beloningen bij elkaar op en deelde deze door twee om als laatste het verschil van de proportie van de wachttijdsperiode van de x-as maal de uitkomst van de

berekening van de y-as te berekenen. In formule vorm was dat (x2- x1)[(y1+ y2)/2] waarbij x een tijdsperiode en y de nominale geldelijke beloning was. Al deze berekeningen van de afzonderlijke gebieden (in een figuur waren dit vijf trapezoïden) van x1 tot x2 , x2 tot x3, en zo voort tot de laatste trapezoïde waarbij x5= 1 (totale proportie, in dit onderzoek een jaar), telde men bij elkaar op; dit is de totale AUC.

De capsules voor inname in genummerde potten waren per pot gevuld met N-acetylcysteïne of een placebo. Eén pot werd meegegeven per rokende deelnemer. In de potten die NAC bevatten, zaten in de capsules 600 mg NAC. De deelnemers werden geïnstrueerd vier capsules (twee 's ochtends, twee 's avonds) per dag te nemen. De deelnemers werden at random verdeeld over de NAC- conditie of de placeboconditie. Voor zowel de deelnemers als de proefleiders was de inhoud onbekend wat het onderzoek dubbelblind maakt.

Procedure:

Nadat de deelnemers zich via een advertentie hadden aangemeld, werden ze teruggebeld om te screenen of de deelnemers voldeden aan de inclusiecriteria. Vervolgens werden ze enige dagen later weer teruggebeld om een afspraak te maken voor de eerste sessie. Voor de rokers werden de twee opvolgende sessies ook meteen ingepland aangezien het voor het MRI- onderzoek noodzakelijk was om de deelnemers direct na het einde van de tweede week, als ze geen capsules meer namen, te scannen.

De rokende deelnemer kwam voor de eerste sessie naar het Spinozacentrum op het Roeterseiland. Vervolgens werd hem gevraagd door de onderzoeker het informed consent (na deze gelezen te hebben) in te vullen. De informed consent diende te worden ondertekend. Daarna werd hem gevraagd de vragenlijsten in te vullen: De OCSS en de QSU en de TLFB. Na deze lijsten werd de SST uitgelegd en opgestart op de p.c. waarna de deelnemer deze taak kon doen. Hierna werden de instructies voor de DDT gegeven en de taak op de p.c. opgestart zodat de

deelnemer deze ook kon maken. Vervolgens werd uitgelegd hoeveel (2 per keer) en wanneer (’s ochtends en ’s avonds) de capsules dienden te worden ingenomen en kreeg de deelnemer 28 capsules mee (voor één week). Deze gehele procedure van informed consent tot het einde van de computertaken duurde ruim een uur.

Een week later kwam de rokende deelnemer terug bij het Spinozacentrum. Hier werd de OCSS, QSU en de TLFB ingevuld door de deelnemer. Vervolgens werden hem de overige 28 capsules gegeven (voor de tweede week). Dit alles duurde ongeveer een half uur.

De afsluitende sessie voor de roker was weer een week later in het Spinozacentrum. Hier werden de vragenlijsten afgenomen: De OCSS, QSU en de TLFB. Vervolgens werd de p.c. opgestart en werd na het voorlezen van de instructies de SST en daarna, na het voorlezen van de instructies, de DDT afgenomen. Ook dit geheel duurde ruim een uur. Als laatste werd het vergoedingsformulier ingevuld.

De niet- rokers, de controlegroep, kwamen slechts één keer naar het Spinozacentrum. Hier werd hem gevraagd door de onderzoeker het informed consent (na deze gelezen te hebben) in te vullen. De informed consent diende te worden ondertekend. Hierna werd de p.c. opgestart en werd na het voorlezen van de instructies de SST en daarna, na het voorlezen van de instructies, de DDT afgenomen. Dit geheel duurde een uur.

Analyses

De volgende analyses werden uitgevoerd met IBM's SPSS 20 programma, een statistisch programma van IBM voor sociale wetenschappen. Om te bestuderen of groepen op de voorhand qua opleiding en leeftijd van elkaar verschillen op sessie 1, worden enkele t- testen uitgevoerd met de rokers en niet-rokers en enkele t- testen met de NAC- en placebogroep met opleiding en leeftijd als afhankelijke variabelen. Voor de hoofdanalyse van verschil in impulsiviteit tussen rokers en niet-rokers op sessie 1 werden twee t- testen uitgevoerd met de SST en de DDT als afhankelijke variabelen en wel of niet roken als onafhankelijke variabele. Om het verschil in rookgedrag te bestuderen tussen de NAC- en placebogroep werd een t– test uitgevoerd met het aantal gestopte dagen als afhankelijke variabele; een goed werkend medicijn zorgt ervoor dat rokers gestopt blijven. Om het verschil in impulsiviteit en craving te bestuderen na het wel of niet innemen van NAC werden vier Repeated Measures ANOVA’s uitgevoerd met groep als between en tijd als within factor en de QSU, OCSS, SST of DDT als afhankelijke variabelen. Om de rokers goed te kunnen vergelijken werd eerst geanalyseerd of de groepen rokers op sessie 1 niet van elkaar verschilden. De aannames van de normaal verdeling en gelijke varianties van groepen werden getest met de, respectievelijk, Kolmogorov-Smirnov en Levene’s test.

Resultaten:

Twee deelnemers uit de NAC-groep werden niet meegenomen in de analyse: Eén had een

12

AUDIT van 16, alcoholproblemen, en de ander een FTND van 3 – niet voldoende verslaafd aan nicotine. Eén deelnemer uit de placebogroep werd niet meegenomen wegens een te hoge AUDIT (13) en één deelnemer uit de controlegroep werd niet meegenomen omdat niet te achterhalen was wat de AUDIT- score was. Eenenzestig deelnemers bleven over voor de analyse. Bij één deelnemer uit de placebogroep was de score van de SSRT hoger dan de gemiddelde reactietijd, wat onmogelijk was. Deze deelnemer werd bij de analyse van de SST uitgesloten. De groep van 61 deelnemers heeft een gemiddelde leeftijd van 36.02 jaar (SD = 11.03), hebben gemiddeld genomen de middelbare school afgemaakt (ISCED- 97, M = 4.15, SD =1.05; Centre For Educational Research And Innovation, 2004) en rookten gemiddeld 21.45 sigaretten per dag (SD = 5.28).Tabel 1 geeft de demografische gegevens.

Tabel 1

Aantallen Personen (N), Gemiddelden en Standaard Deviaties(SD) voor de Leeftijd, Genoten Onderwijs en Aantal Sigaretten per Dag per Groep

N Niet- Rokers N Rokers N NAC N Placebo Leeftijd 16 38.06 (13.59) 45 35.29 (10.04) 22 33.09 (9.58) 23 37.39 (9.98) ISCED 14 4.36 (1.08) 34 4.06 (1.04) 17 4.18 (1.07) 17 3.94 (1.03) Voor - 44 21.45 (5.28) 22 19.91 (4.67) 22 23.00 (5.50)

Noot: NAC = N-acetylcysteïnegroep, Placebo= Placebogroep, ISCED = Internationally Standard Comparison of Educational Definitions.

Voor= Aantal Gerookte Sigaretten per Dag voor Aanvang van het Onderzoek

Analyse van verschillen op de voorhand:

Bij aanvang van het onderzoek verschillen de rokers niet van de niet-rokers op genoten onderwijs (ISCED) en niet qua leeftijd. De aanname van de normaal verdeling was geschonden voor genoten onderwijs, rokers, D (34)=0.29, p < .001, niet-rokers, D (14) = 0.44, p < .001 ; er werd non- parametrisch getest, Mann- Whitney’s U = 193.500, z = -1.11, p = .267. De aanname van de normaal verdeling was geschonden voor leeftijd bij de niet-rokers, D (16)= 0.23, p = .024; op de Mann-Whitneytest verschilden de groepen niet, U = 305.00, z = -0.90, p = .367.

Bij aanvang van het onderzoek verschilden de beide rokersgroepen niet van elkaar qua genoten onderwijs, Mann- Whitney test vanwege de geschonden aanname van normaal verdeling, NAC-groep, D (17)= 0.31, p <.001, placebogroep, D (17)= 0.26, p = .003, U = 124.500, z = -0.74,

p = .461 en niet qua leeftijd, t (43)= -1.45, p = .153. De placebogroep (Mdn = 23) rookte voor

aanvang significant meer sigaretten per dag dan de NAC-groep (Mdn = 20), Mann- Withney’s U = 152.00, z = -2.16, p = .016. De aannames van de normaal verdeling van de groepen, D (22) = 0.22, p = .007 (NAC) en D (22) = 0.25, p = .001 (placebogroep) waren geschonden.

Hoofdanalyses

Rokers en Niet-Rokers:

Om te bestuderen of er een verschil was in impulsiviteit tussen de rokers en de niet-rokers, werden twee aparte t - testen uitgevoerd voor de impulsieve actie (de SST) en de impulsieve keuze (de DDT). De assumptie van de normaal verdeling was geschonden in de niet-rokersgroep op de SST, D (16) = 0.25, p = .010. Dientengevolge werd er één onafhankelijke t- test uitgevoerd voor de DDT met groep (rokers, niet-rokers) als factor en AUC als afhankelijke variabele en één non- parametrisch equivalent van de t- test, de Mann- Whitneytest met de SSRT als afhankelijke en groep als onafhankelijke variabele. Tabel 2 vermeldt de gemiddelde waarden op sessie 1. Tabel 2

Aantallen Personen (N), Gemiddelden en Standaard Deviaties(SD) van SSRT in Milliseconden en AUC-waarde van Cumulatieve Oppervlakten, van Rokers en Niet- Rokers

Groep N Rokers N Niet- Rokers

SSRT 44 246.56 (48.90) 16 267.22 (54.31) AUC 43 1955.81 (1157.29) 16 1700.01 (1075.30)

Noot. SSRT = Stop Signal Reaction Time- Stop Signal Task, AUC= Area Under the Curve- Delay Discounting Task.

De niet- rokersgroep verschilde niet significant van de rokers op de DDT, t (57) = 0.769, p = .223. De rokers (Mdn = 250.14) verschilden ook niet significant van de niet-rokers (Mdn = 262.68) op de SST, U = 284.00, z = -1.14, p = .128.

NAC- en Placebogroep: Het rookgedrag.

Om te bestuderen of NAC een effect heeft op het daadwerkelijke rookgedrag, werd er besloten het aantal gestopte dagen te analyseren. Tabel 3 geeft het aantal gestopte dagen tijdens het onderzoek per groep weer. Uit de onafhankelijke t- test bleek geen significant verschil tussen de NAC- groep en de placebogroep in gestopte dagen tijdens het onderzoek, t (34) = 1.61, p = .059.

Tabel 3

Aantallen (N), Gemiddelden en Standaard Deviaties(SD) van de TLFB in Gestopte Dagen voor de NAC- en Placebogroep

N NAC- groep N Placebogroep Aantal dagen gestopt: 18 7.17 (5.59) 18 4.33 (4.97)

NAC- en Placebogroep: De craving.

Om te bestuderen of er een verschil was in craving tussen de NAC-groep en placebo van sessie 1 naar sessie 2 en 3 werden er een twee mixed ANOVA’s uitgevoerd met tijd (sessie 1, 2 en

3) als within- en groep (NAC, placebo) als betweenfactor.,

Wilde men een verschil in craving toe kunnen schrijven aan de inname van NAC, dan zou er op de voorhand (sessie 1) geen verschil tussen de NAC- en placebogroep op de QSU en de OCSS moeten zijn. Om dit verschil te bestuderen werden eerst twee t- tests uitgevoerd met QSU en OCSS als afhankelijke variabelen. Voor beide afhankelijke variabelen was de aanname van de normale verdeling geschonden in de placebogroep, voor de QSU D (23) = 0.20, p = .021; voor de OCSS D (23) = 0.19, p = .040. Er werd uitgeweken naar de non- parametrische variant van de t- test, de Mann- Whitneytest. Er was geen significant verschil tussen de NAC- (Mdn = 27.5) en placebogroep (Mdn = 25.00) op de QSU, U = 247.5, z = -0,125 p = .451 en geen significant verschil tussen de NAC- (Mdn = 16.50) en de placebogroep (Mdn = 20.00) op de OCSS, U = 200.00, z = -1.208, p = .114.

De aannames voor de twee mixed (tijd, groep) ANOVA's – QSU en OCSS apart- waren geschonden. Voor de QSU was de reeds genoemde aanname van de normale verdeling van de placebogroep in sessie 1 geschonden en de homogeniteit van de varianties op sessie 2, F (1,37) = 9.46, p = .004. Voor de OCSS was de reeds genoemde aanname van de normale verdeling op sessie 1 van de placebogroep geschonden maar ook voor sessie 2, D (21) = 0.190, p = .047 en op sessie 1 de aanname van gelijke varianties, F (1,33) = 4.74, p = .037. Aangezien er geen non- parametrische variant van de mixed ANOVA was in SPSS 20, werd besloten twee Repeated Measures ANOVA's uit te voeren voor de NAC-groep met QSU dan wel OCSS als afhankelijke variabele en twee , non-parametrische, Friedman’s ANOVA’s voor de placebogroep. De groepen werden vervolgens geanalyseerd op verschillen middels een t- test op sessie 3. Figuur 1 en 2 geven de gemiddelden van de QSU en de OCSS voor de NAC- groep en de placebogroep over de drie sessies.

Figuur1 en 2. Gemiddelde gescoorde punten in de NAC- en placebogroep op de OCSS en de QSU

op sessie 1, 2 en 3.

Uit de resultaten bleek geen significant effect voor NAC op de QSU, F (2,32) = 1,34, p = ,138 en geen significant verschil op de QSU, χ².(2)= 1,25, p = ,268. Op de OCSS werd een significant verschil gevonden in de NAC- groep, F (2,34) = 8,42, p = ,001. ω = ,40. De herhaalde contrasten metingen toonden aan dat sessie 2 een significant hogere score had dan sessie 3, F (1,17) = 8.44, p = ,010 en dat er geen significant verschil was tussen sessie 1 en sessie 2, F (1,17) = 2.64, p = .122. Er werd een significant effect gevonden op OCSS in de placebogroep, Friedman’s χ² (2) = 16,69, p < ,001. Uit de post hoc analyse (Wilcoxon signed rank test) waarin de Bonferroni correctie werd toegepast en het niveau van significantie dientengevolge op .017 kwam te liggen, bleek sessie 1 (Mdn = 20) een significant hogere score te hebben dan sessie 2 (Mdn = 16), z = -2,96, p = ,002, r = –,46. en bleek sessie 2 niet significant hoger dan sessie 3 (Mdn = 12.5) op de OCSS voor de placebogroep, z = -1.89, p = .029, r = -.32.

Om te bestuderen of er een verschil was tussen de NAC- groep en de placebogroep op sessie 3 op de OCSS werd een onafhankelijke t- test uitgevoerd. Aannames waren hier niet geschonden. De twee groepen verschilden niet significant van elkaar op sessie 3, t (34) = – 1,09, p = ,143 .

NAC- en Placebogroep: De impulsiviteit.

Om te bestuderen of er een verschil was in impulsiviteit tussen de NAC- groep en placebo van sessie 1 op sessie 3 werden er twee Mixed ANOVA's voor de twee onafhankelijke factoren van impulsiviteit (keuze en actie) uitgevoerd met tijd (sessie 1 en sessie 3) als withinfactor en groep (NAC, placebo) als betweenfactor. Wilde een verschil in impulsiviteit toegeschreven kunnen worden aan de inname van NAC, dan zou er op de voorhand (sessie 1) geen verschil tussen de NAC- en placebogroep op de SST en de DDT moeten zijn. Om dit eventuele verschil te bestuderen werden er twee onafhankelijke t- testen uitgevoerd. De aannames van de normaal verdeling en gelijke varianties waren niet geschonden. De NAC- groep (M = 251.02, SD = 45.63) verschilde niet significant van de placebogroep (M = 242.10, SD = 52.66) op de SST van sessie 1,

t (42) = 0.60, p = .276; De NAC- groep (M = 1704.64, SD = 1208.52) verschilde niet significant van

de placebogroep (M = 2218.94, SD = 1066.28) op de AUC van sessie 1, t (41) = -1.48, p = .074. De aannames voor de ANOVA’s waren niet geschonden, Er was op de SST geen significant hoofdeffect voor groep, F (1,32) = 0.06, p = .403. Er was geen significant hoofdeffect voor tijd, F (1,32) = 0.10, p = .379 en er was geen significante interactie, F (1,32) = 0.37, p = .275. Op de DDT was er geen significant hoofdeffect voor groep, F (1,32) = 2.77, p = .053, geen significant hoofdeffect voor tijd, F (1.32) = 0.30, p = .295 en geen significante interactie, F (1,32) = 0.02, p = .441.Tabel 4 geeft de waarden van de groepen weer gemeten in de sessies.

Tabel 4

Aantallen (N), Gemiddelden en Standaard Deviaties(SD) van SSRT in Milliseconden en AUC-

Getal van Cumulatieve Oppervlakten, van NAC- en Placebogroep in Sessie 1 en 3

Groep NAC Placebo

Sessie 1 3 1 3 N N N N

AUC: 17 1897.91(1312.47) 17 1761.04(1050.06) 17 2364.84(990.05) 17 2156.58(1277.07) SSRT: 17 240.91 (40.79) 17 243.50 (52.14) 17 243.14 (39.70) 17 235.07 (44.47)

Noot. NAC= NAC- groep, Placebo= Placebogroep, AUC= Delay Discounting Task – Area Under the curve, SSRT= Stop Signal Task –

Stop Signal Reaction Time.

Discussie

In dit onderzoek werd bestudeerd of rokers impulsiever waren dan niet-rokers en of NAC een invloed had op impulsiviteit, craving en rookgedrag. Er is geen verschil in impulsieve keuze of impulsieve actie gevonden tussen rokers en niet- rokers. De behandeling met NAC heeft geen effect gehad op impulsieve keuze, impulsieve actie, craving en rookgedrag bij rokers.

Dat NAC geen effect heeft op impulsiviteit, craving en rookgedrag geeft een aanzienlijke verheldering van het effect van NAC op roken. Waar Knackstedt et al. (2009) in een dubbelblind studie geen effect vonden van NAC op craving en slechts een non- significante vermindering van rookgedrag, worden deze resultaten in deze studie nogmaals bevestigd: Rookgedrag neemt niet (noemenswaardig) af en craving neemt wel af maar er lijkt een placebo- effect. Qua impulsiviteit is nu voor het eerst bevonden dat NAC geen invloed heeft bij rokers.

Dat rokers niet impulsiever zijn dan niet- rokers is een onverwacht resultaat gezien de reeds gevonden grotere impulsiviteit bij gebruikers dan bij gezonde controles. Een verklaring hiervoor kan zijn dat (rook)verslaafden in het algemeen inderdaad niet impulsiever zijn dan gezonde controles maar dat onder invloed van het gebruik een specifieke actie- en keuzetendens ontstaat die alleen gericht is op stimuli die gerelateerd zijn aan het gebruik. Dit brengt vanuit het Dual Process Model met zich mee dat er aan de controlerende kant een verzwakking opgetreden moet zijn met betrekking tot stimuli die mogelijkheden tot gebruik aankondigen. In een volgend onderzoek is het daarom waardevol de sterkte van de controlerende processen te onderzoeken voor neutrale en rookgerelateerde stimuli.

Voor de hypothese van Kalivas (2009) kunnen deze resultaten problematisch zijn: Volgens de hypothese zou het herstel van de homeostase minder craving, minder impulsiviteit en minder rookgedrag moeten laten zien en deze verwachting is niet geboekstaafd. NAC herstelt de homeostase middels een uitwisseling met de Glia-cellen. Toediening van NAC zorgt voor een verlaging van de hoeveelheid glutamaat in de hersenen (Schmaal, Veltman, Nederveen, van den Brink & Goudriaan, 2012) . Er zijn echter ook studies die bij verslaafden a proiri al een lager glutamaat niveau dan gezonde controles vinden (Thoma et al., 2011; Yang, Salmeron, Ross, Xi, Stein & Yang, 2009). Het gevolg van het toedienen van NAC is dan dat de homeostase niet

hersteld wordt omdat er al weinig glutamaat aanwezig is in de Glia-cellen dat nu gewisseld wordt en er juist méér glutamaat nodig is in de Glia-cellen. Het verwachte effect van NAC op basis van de homeostase hypothese vindt dan niet plaats omdat NAC de homeostase niet herstelt maar de disbalans in stand houdt. Verder onderzoek hiernaar is dan ook welkom.

Een alternatieve verklaring voor het resultaat dat er geen verschil is in impulsiviteitsmaten tussen rokers en niet-rokers, kan gevonden worden in impulsiviteit als karaktertrek. Karaktertrekken verschillen van persoon tot persoon. De manier waarop impulsiviteit zich verhoudt tot de controlerende processen, bepaalt uiteindelijk of iemand verslaafd wordt/blijft. Om een sterke impulsiviteit niet te laten ontsporen richting verslaving is een nog sterker controlerend proces nodig dat de impulsiviteit in toom houdt. Het controlerende proces dient sterker te zijn dan het impulsieve proces. Op deze manier kan iemand met een grotere impulsiviteit niet verslaafd zijn omdat het controlerende proces nóg sterker is, terwijl een minder impulsief persoon wel verslaafd kan zijn omdat de controlerende processen zich anders (zwakker) tot de impulsiviteit verhouden en uiteindelijk door veelvuldig gebruik nog zwakker worden. Op deze manier kunnen deelnemers met dezelfde grote impulsiviteit zich toch zowel in de rokers- als niet-rokersgroep bevinden.

Dat NAC geen invloed heeft op craving en rookgedrag in dit onderzoek, geeft nog niet aan dat NAC niet bruikbaar is voor behandeling. Er zijn een aantal zaken die de effectiviteit van NAC hier aangetast kunnen hebben en die wel nader onderzoek verdienen: De tijdsduur van het onderzoek (twee weken) kan onvoldoende zijn geweest om NAC volledig tot zijn recht te hebben laten komen op craving en gedrag. In de voornoemde studies in de inleiding met een effect van NAC (Gray, Watson Carpenter & LaRowe, 2010; Mardikian, LaRowe, Hedden, Kalivas & Malcolm, 2007) kwamen de resultaten pas na vier of meer weken inname. Het is conform de glutamaat homeostase theorie (Kalivas, 2009) dat pas na het herstel van de homeostase de postsynaptische dendrieten zich weer (kunnen) gaan veranderen en dat craving afneemt. Dit proces kost tijd en zal bij de één sneller gaan dan de ander en kan gezorgd hebben voor het gemis aan daadwerkelijk effect van NAC. Dat in dit onderzoek maar voor twee weken is gekozen heeft te maken met het feit dat het hoofdonderzoek gericht was op het glutamaatniveau in de hersenen.

Ten tweede is de motivatie om te stoppen ook van belang. Hoewel de deelnemers meerdere mislukte stoppogingen hadden ondernomen in hun leven en zeiden gemotiveerd te zijn, deden de deelnemers mee aan een onderzoek voor geld en met de mogelijke werking van een medicijn waarbij hun gevraagd werd te stoppen met roken. Deze motivatie waarbij men ook weet de kans te lopen om een placebo te krijgen en men wellicht het effect van het medicijn afwacht, is anders dan een roker die wil stoppen en daarvoor hulp zoekt bij bijvoorbeeld de huisarts en een evidence-based medicijn krijgt. De eerste groep kan hier toch sterker leunen op de verwachte of gehoopte werking van het (experimentele) medicijn in plaats van echte motivatie dan de tweede groep die een intuïtief sterkere intrinsieke motivatie heeft om te stoppen. Een aanwijzing voor dit verwachtingseffect is het gevonden effect op de OCSS tussen sessie 1 en sessie 3: Bij beide groepen rokers is de OCSS lager op sessie 3 en niet op de QSU. De QSU meet gedachten over

positieve uitkomsten van en intentie om te roken terwijl de OCSS de gedachten over drang naar roken en de preoccupatie met roken meet. De deelnemers hadden minder drang naar sigaretten in beide groepen, terwijl ze wel positieve gedachten over en intenties tot roken hielden! De deelnemers laten hiermee zien de rookdrang onder controle te houden terwijl ze tegen het roken an sich positief blijven staan. Op deze manier wordt de kans om gestopt te blijven miniem met dito resultaat van geen verschil in het aantal gestopte dagen tussen beide groepen. Een vervolgonderzoek in een meer naturalistische setting (i.e. rokers die zelf hulp zoeken bij instanties) met een langere tijdsduur kan over dit gevonden effect een beter beeld geven.

Daarnaast is het gevonden effect tussen sessie 1 en 3 op de OCSS een placebo-effect en komt overeen met het effect dat gevonden is in de jonge marihuanarokers (Gray, Watson, Carpenter & LaRowe, 2010). Beide groepen rokers menen melden minder craving, net als de marihuanagroep terwijl het daadwerkelijke gedrag niet is veranderd. Het feit dat zowel de NAC-groep als de placeboNAC-groep minder craving melden, geeft aan dat het niet de NAC is die een effect te weeg brengt maar de verwachting over het effect van NAC.

De tijdsduur en motivatie hebben echter niets te maken met uitblijvende effect op impulsiviteit. Indien NAC zo gemakkelijk wordt opgenomen in de hersenen en omgezet in cystine (Berk, Mahli, Gray & Dean, 2013) en de homeostase herstelt, mag men redelijk snel een effect verwachten op het functioneren van de gedragscontrolerende corticostriatale structuren. Dat effect wordt nu niet gevonden. Een complicerende factor hierbij in dit onderzoek is dat het de rokers niet lukte om echt gestopt te blijven. Dit kan een dempende werking op het effect van NAC kunnen hebben gehad: Indien NAC wel extra glutamaat bewerkstelligt maar dit wordt net zo hard weer weggevangen door nicotine, is het nettoresultaat nul. Op deze manier zou slechts de combinatie stoppen met nicotine en NAC werkzaam kunnen zijn; niettemin werd toch door Schmaal, Veltman, Nederveen, van den Brink & Goudriaan (2012) bij cocaïne gebruikers al een associatie gevonden tussen NAC en impulsiviteit bij een eenmalige dosis. De interactie tussen NAC en verschillende soorten drugs lijkt verschillend te zijn. Verder onderzoek hiernaar is wenselijk en noodzakelijk om helderheid in de werkzaamheid van NAC te verschaffen en de homeostase hypothese (Kalivas, 2009) te ondersteunen dan wel te disconfirmeren.

Een sterkte van dit onderzoek is de power om een effect te vinden. Bij het nu gevonden significante verschil in de placebo- en NAC- groep op de OCSS tussen de sessies, is, gegeven de effectgrootte (ω = ,40 in de NAC- groep) en de steekproefgrootte (36, NAC- groep), de power .83. Met een dergelijke mate van power is er een zeer geringe kans dat er geen effect wordt gevonden als dat er zou zijn. Het gevonden effect is er dan ook, zij het een placebo-effect gezien het feit dat er geen verschillen zijn aan het eind van het onderzoek tussen de rokers.

Dit onderzoek toont aan dat de verwachtingen omtrent N- acetylcysteïne getemperd kunnen worden. Daar waar in de open label studies effecten van NAC werden gevonden die in een dubbelblind studie nauwelijks werden gerepliceerd (Knackstedt et al., 2009), is dit nu de tweede dubbelblind studie die de belofte van NAC niet waargemaakt ziet. Het zou een doorbraak zijn voor

de behandeling van (rook)verslaving indien in verder, uitgebreider onderzoek de belofte van NAC alsnog wordt vervuld.

Om deze belofte alsnog ingevuld te zien is het voor toekomstig onderzoek aanbevelenswaardig om naast de impulsiviteit ook de controlerende processen te manipuleren en deze in verhouding tot de impulsiviteit te bestuderen tijdens de inname van NAC. Verlenging van de innametijd om het effect te laten plaatsvinden eventueel in combinatie met gedwongen stoppen zoals bijvoorbeeld in een detox-afdeling plaatsvindt, of een sterk gemotiveerd iemand die bij huisarts komt, kan ook meer helderheid brengen in de werkzaamheid van NAC. Aangezien het effect van NAC bij nicotine verslaving uitblijft waar het bij cocaïne wel lijkt op te treden (Schmaal, Veltman, Nederveen, van den Brink & Goudriaan, 2012; Mardikian, LaRowe, Hedden, Kalivas & Malcolm, 2007), lijkt de bestudering van de interacties tussen NAC en verschillende soorten drugs en het wel of niet blijven gebruiken van drugs onmisbaar.

Het Dual Process Model (Wiers, 2009) behoeft door dit onderzoek geen aanpassing. Dat er geen verschillen tussen rokers en niet-rokers gevonden zijn, kan gemakkelijk verklaard worden door een verschil in sterkte van de controlerende processen bij individuen. Gezien de gevonden gelijkheid in impulsiviteit tussen rokers en niet- rokers is het wetenschappelijk gezien verstandig om de aandacht niet alleen te verleggen naar de controlerende processen maar vooral ook naar het samenspel tussen impulsiviteit en controle. In dit licht bezien kan dit onderzoek een indirecte versterking van de theorie van het Dual Process Model (Wiers, 2009) zijn: De impulsiviteit is gelijk bij beide groepen, er is (een mogelijk nog te vinden) verschil in controle tussen de groepen. De homeostase hypothese (Kalivas, 2009) heeft echter wel een probleem: Indien wordt aangetoond dat NAC wel degelijk de homeostase herstelt in de hersenen terwijl dit geen effect heeft op rookgedrag, craving en impulsiviteit, dan is de hypothese niet meer de algemene verklaring voor verslaving die het nu poogt te zijn voor het neuronaal niveau.

De bestrijding van rookverslaving heeft veel last van verslaafden die terugvallen. Automatische processen en impulsiviteit lijken hier debet aan. NAC leek een goede kandidaat om ingezet te worden bij de vermindering van rookgedrag, craving en impulsiviteit; in dit onderzoek blijft NAC echter in gebreke vanwege het uitblijven van echte effecten. De rokers blijven vooralsnog zitten met een verslaving waarvoor bij de huidige stand van onderzoek NAC niet als medicijn kan worden toegevoegd. De werking van NAC als hulpmiddel bij het stoppen is in dit onderzoek slechts aangetoond als placebo. De veelbelovende pilotstudies met effecten van NAC zijn in dit onderzoek voor rokers – helaas – een rookgordijn gebleken.

Literatuurlijst:

American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. (5th ed.). Washington, D.C.: Author.

Berk, M., Malhi, G. S., Gray, L. J. & Dean, O. M. (2013). The promise of N-acetylcysteine in

20

neuropsychiatry. Trends in Pharmacological Sciences, 34 (3), 167- 177.

Billieux, J., Gay, P., Rochat, L., Khazaal, Y., Zullino, D. & van der Linden, M. (2010). Lack of inhibitory control predicts cigarette smoking dependence: Evidence from a non- deprived sample of light to moderate smokers. Drug and Alcohol Dependence, 112, 164- 167. Broos, N., Schmaal, l., Wiskerke, J., Kostelijk, L., Lam, T., Stoop, N., et al. (2012). The relationship

between impulsive choice and impulsive action: A cross- species translational study. Plos

One, 7 (5), e 36781.

Brown, R. A., Burgess, E. S., Sales, S. D., Whiteley, J. A., Evans, D. M. & Miller, I. W. (1998). Reliability and validity of a smoking Timeline Follow-Back interview. Psychology of

Addictive Behaviors, 12 (3), 101- 112.

Centre For Educational Research And Innovation.( 2004). OECD handbook for internationally

comparative education statistics concepts, standards, definitions and classifications: The definition and classification of educational programmes: the practical implementation of ISCED. Source OECD Education & Skills, 7, 566- 731.

Cox, L. S., Tiffany, S. T., Christen, A. G. (2001). Evaluation of the brief questionnaire of smoking urges (QSU- brief) in laboratory and clinical settings. Nicotine & Tobacco Research, 3, 7- 16.

Fagerström, K. O., Heatherton, T. F. & Kozlowski, L. T. (1990). Nicotine addiction and its assessment. Ear, Nose, Throat Journal, 69 (11), 763- 765.

Field, M., Kiernan, A., Eastwood. B., & Child, R. (2006). Rapid approach responses to alcohol cues in heavy drinkers. Journal of Behavioral Therapy and Experimental Psychiatry, 39, 209- 218.

Friedel, J. E., DeHart, W. B., Madden, G. J. & Odum, A. L. (2014). Impulsivity and cigarette

smoking: Discounting of monetary and consumable outcomes in current and non-smokers.

Psychopharmacology, 231, 4517 – 4526.

.Galván, A., Poldrack, R. A., Baker, C. M., Mc Glennen, K. & London, E. D. (2011). Neural correlates of response inhibition and cigarette smoking in late adolescence. Neuropsychopharmacology, 36, 970- 978.

Gariti, P. W., Alterman, A. I., Ehrman, R. N. & Pettinati, H. M. (1998). Reliability and validity of the aggregate method of determining number of cigarettes smoked per day. American Journal

of Addiction, 7, 283- 287.

Grant, J. E., Kim, S. W. & Odlaug, B. L. (2007). N-acetylcysteine, a glutamate- modulating agent in the treatment of pathological gambling: A pilot study. Biological Psychiatry, 62, 652- 657. Gray, K. M., Watson, N. L., Carpenter, J. M. & LaRowe, S. D. (2010). N-acetylcysteine (NAC) in

young marijuana users: An open- label pilot study. American Journal of Addictions, 19(2), 187- 189.

Goudriaan, A. E., Oosterlaan, J., de Beurs, E. & van den Brink, W. (2005). Neurocognitive functions in pathological gambling: A comparison with alcohol dependence, Tourette

syndrome and normal controls. Addiction, 101, 534- 547.

Gullo, M. J., Loxton, N. J. & Dawe, S. (2014). Impulsivity: Four ways five factors are not basic to addiction. Addictive Behaviors, 39 (11), 1547 – 1556.

Heatherton,l F. T, Kozlowski, L. T., Frecker, R. C. & Fagerström, K. (1991). The Fagerström test for nicotine dependence: A revision of the Fagerström tolerance questionnaire. British Journal

of Addiction, 86, 1119 – 1127.o

Hitsman, B., Shen, B.-J., Cohen, R. S., Morissette, S. B., Drobes, D. J., Spring, B., et al. (2010). Measuring smoking- related preoccupation and compulsive drive: Evaluation of the obsessive compulsive smoking scale. Psychopharmacology, 211, 377- 387.

Hoeymans, N., Melse, J. M. & Schoemaker, C. G. (2010). Deelrapport van de VTV 2010 Van

gezond naar beter [Elektronische versie]. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu.

Houten: Bohn Stafleu Van Loghum.

Jiga-Boy, G. M., Storey, K. & Buehner , M. J. (2013). Smokers discount their drug of abuse in the same way as other consumable rewards. The Quarterly Journal of Experimental

Psychology, 66 (10), 1992- 2007.

Kalivas, P. W. (2009). The glutamate homeostasis hypothesis of addiction. Nature Reviews/

Neuroscience, 10, 561- 572.

Knackstedt, L. A., LaRowe, S., Mardikian, P., Malcolm, R., Upadhyaya, H., Hedden, S., Markou, A. & Kalivas, P. W. (2009). The role of cystine- glutamateexchange in nicotine

dependence in rats and humans. Biological Psychiatry, 65 (10). 841- 845.

van Laar, M. W., Cruts, A. A. N., van Ooyen- Houben, M.M.J., Meijer, R. F., Croes, E. A., Ketelaars, A. P. M., et al.(2013). Nationale drug monitor (jaarbericht 2012).Utrecht: Trimbos- Instituut.

LaRowe, S. D., Mardikian, P., Malcolm, R., Myrick, H., Kalivas, P., Mc Farland, K., et al. (2006). Safety and tolerability of N- acetylcysteine in cocaine- dependent individuals. The

American Journal on Addictions, 15, 105- 110.

Lawrence, A. J., Luty, J., Bogdan, N. A., Sahakian, B., J. & Clark, L. (2010). Problem gamblers share deficits in impulsive decision-making with alcohol-dependent individuals. Addiction,

104, 1006-1015.

Lecrubier, Y., Sheehan, D.V., Weiller, E., Amorim, P., et al. (1997). The MINI International

Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.), a short diagnostic structured interview: Reliability and validity according to the CIDI. European Psychiatry, 12, 224 ‐231.

Logan, G. D. & Cowan, W. B. (1984). On the ability to inhibit thought and action: A theory of an act of control. Psychological Review, 91 (3), 295- 327.

Mardikian, P. N., LaRowe, S. D., Hedden, S., Kalivas, P. W. & Malcolm, R. J. (2007). An open- label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: A pilot study.

Progress in Neuro- Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 31, 389- 394. Mitchell, S. H. (1999). Measures of impulsivity in cigarette smokers and non-smokers.

Psychopharmacology, 146, 455- 464,

Myerson, J., Green, L., Warusawitharana, M. (2001). Area under the curve as a measure of discounting. Journal of the Experimental Analysis of Behavior, 76, 235- 243.

Murray, J. E., Everitt, B. J. & Belin, D. ( 2011). N-Acetylcysteine reduces early- and late- stage cocaine seekin without affecting cocaine taking in rats. Addiction Biology, 17, 437- 440. In ’t Panhuis- Plasmans, M., Luijben, G. & Hoogenveen, R. (2012). Zorgkosten van ongezond

gedrag- Kosten van ziekten notities 2012- 2. Opgehaald 22 januari 2015 van http://

http://www.kostenvanziekten.nl/object_binary/o16557_KVZ-2012-2-Zorgkosten-van- ongezond-gedrag.pdf

Van Rooij, A. J., Schoenmakers, T. M., Van de Mheen, D. (2011). Nationaal Prevalentie Onderzoek Middelengebruik 2009: De kerncijfers. Rotterdam, IVO.

Schmaal, L., Berk, L., Hulstijn, K. P., Cousijn, J., Wiers, R. W. & van den Brink, W. (2011). Efficacy of N- Acetylcysteine in the treatment of nicotine dependence: A double- blind placebo- controlled pilot study. European Addiction Research, 17, 211- 216.

Schmaal, L., Goudriaan, A. E., van der Meer, J., van den Brink, W. & Veltman, D. J. (2012). The association between cingulate cortex glutamate concentration and delay discounting is mediated by resting state functional connectivity. Brain and Behavior, 2 (5), 553- 562. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, D. J., van den Brink, W. & Goudriaan, A. E. (2012).

Effects of modafinil on neural correlates of response inhibition in alcohol dependent patients. Biological Psychiatry73 (3), 211- 218.

Selin, K. H. (2003). Test- retest reliability of the alcohol use disorder identification test in a

general population sample. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 27 (9), 1428- 1435.

Stavem, K., Røgeberg, O. J., Olsen, J. A. & Boe, J. (2008). Properties of the cigarette dependence scale and the Fagerström test of nicotine dependence in a representative sample of

smokers in Norway. Addiction, 103 (9), 1441-1449.

Thoma, R., Mullins, P., Ruhl, D., Monnig, M., Yeo, R. A., Caprihan, A. et al. (2011). Perturbation of the glutamate-glutamine system in alcohol dependence and remission.

Neuropsychopharmacology 36, 1359–1365.

Weafer, J. & Fillmore, M. T. (2012). Alcohol-related stimuli reduce inhibitory control of behavior in drinkers. Psychophrmacology, 222, 489 – 498.

Wiers, C. E., Kühn, S., Javadi, H.,Korucuoglu, O., Wiers, R. W., Walter, H., et al. (2013). Automatic approach bias towards smoking cues is present in smokers but not in ex- smokers.

Psychopharmacology, 229, 187- 197.

Wiers, R. (2009). Automatische en controlerende processen en het ontstaan van verslaving. In L. Franken & W. van den Brink (Eds.), Handboek Verslaving (pp 115- 135). Utrecht: De

Tijdstroom.

Wöstmann, N. M., Aichert, D. S., Costa, A., Rubia, K., Möller, H.-J. & Ettinger, U.(2013). Reliability and plasticity of response inhibition and interference control. Brain and

Cognition, 81, 82- 94.

Yang, S., Salmeron, B. J., Ross, T. J., Xi, Z., Stein, E. A., & Yang, Y. (2009). Lower glutamate levels in rostral anterior cingulated of chronic cocaine users – A 1 H- MRS study using TE- Averaged press at 3T with an optimized quantification strategy. Psychiatry

Research, 174 (3), 171- 176.

1

24