1
Het Leeftijdsafhankelijke Langetermijneffect van Methylfenidaat op de
Executieve Functies van Patiënten met Attention-Deficit/Hyperactivity
Disorder.
Masterthese Klinische Neuropsychologie Linda Polak, BSc.
(10158103)
Master Gezondheidszorgpsychologie Datum: 14-07-2017
Begeleidster: Dr. Hyke Tamminga
Externe begeleidster: Michelle Solleveld (MSc) Tweede beoordelaar: Dr. Huib van Dis
Onderzoeksinstelling: Academisch Medisch Centrum te Amsterdam Aantal woorden: 7010
2 Inhoudsopgave Abstract p. 3 Inleiding p. 4 Methode p. 9 Resultaten p. 14 Discussie p. 20 Literatuurlijst p. 26
3 Abstract
Het psychostimulantium methylfenidaat (MPH) is het meest voorgeschreven medicijn voor de behandeling van Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD). MPH blijkt effectief voor het verbeteren van gedragssymptomen en executieve functies in patiënten met ADHD. Echter is nog onduidelijk of MPH de ontwikkeling van de cognitieve functies beïnvloedt. In de huidige cross-sectionele studie wordt daarom onderzocht of vroege behandeling met MPH is geassocieerd met een betere werkgeheugen- en responsinhibitie functie van patiënten met ADHD. Aan het onderzoek namen 88 volwassenen met ADHD deel, bestaande uit een vroeg-behandelde groep (behandeld vóór het 16e levensjaar), een laat-behandelde groep (behandeld na het 23e levensjaar) en een niet-behandelde groep (geen behandelgeschiedenis). Scores op de n-back werkgeheugen en Go/No-Go (GNG) responsinhibitie taak werden vergeleken tussen de drie groepen. Uit de resultaten bleek dat de laat-behandelde groep proefpersonen hoger scoorden op de n-back taak dan de vroeg-behandelde groep. Er werd geen verschil gevonden in reactietijd of commissiefouten op de GNG taak tussen de drie behandelgroepen. Leeftijd en IQ bleken de prestatie op de n-back taak te voorspellen. Jongere deelnemers scoorden hoger op de n-back taak dan oudere deelnemers en er was een positieve associatie tussen IQ en het behalen van de hoogste conditie van de taak. Samengevat suggereert de huidige studie dat vroege behandeling met MPH niet leidt tot veranderingen in de ontwikkeling van het werkgeheugen en responsinhibitie van patiënten met ADHD. Vervolgonderzoek wordt aangeraden om de effecten van MPH op de ontwikkeling van cognitie nader te onderzoeken en mogelijk een causaal verband aan te kunnen tonen.
4 Inleiding
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is de meest voorkomende ontwikkelingsstoornis in de kindertijd. Wereldwijd wordt ongeveer 5% van de kinderen gediagnosticeerd met ADHD (Polanczyk, de Lima, Horta, Biederman & Rohde, 2007). De belangrijkste symptomen van ADHD omvatten concentratieproblemen, verhoogde afleidbaarheid, verhoogde impulsiviteit en hyperactiviteit (American Psychiatric Association, 2013). Het voorgaande kan leiden tot problemen in academisch en sociaal functioneren en gaat samen met een verhoogde kans op het ontwikkelen van gedragsproblemen of middelenmisbruik (Biederman et al., 2010; Hale, Fiorello & Brown, 2005; Lee et al., 2008). Relatief weinig kinderen die zijn gediagnosticeerd met ADHD voldoen op latere leeftijd nog volledig aan de criteria voor de stoornis. Echter, 70% van de kinderen blijven ADHD gerelateerde symptomen en beperkingen behouden tot in adolescentie en 40% tot 60% van de kinderen behouden de symptomen tot in de volwassenheid (Faraone et al., 2006; Polanczyk et al., 2007). De prevalentie van ADHD onder volwassenen ligt tussen de 1% en 2,5% (Kooij, Buitelaar, Furer, Rijnders & Hodiamont, 2005). De hoge prevalentie van ADHD onder kinderen en volwassenen, in combinatie met de negatieve gevolgen van ADHD, benadrukken het belang van onderzoek naar de stoornis en de behandeling hiervan.
Naast dat ADHD wordt gediagnosticeerd op basis van symptomen van verminderde aandacht en/of hyperactiviteit-impulsiviteit (APA, 2013) worden in verschillende onderzoeken cognitieve en motivationele problemen geobserveerd bij patiënten met ADHD (Nigg, 2003; Sonuga-Barke, 2002). De cognitieve klachten die kinderen en volwassenen ervaren betreffen executieve en niet-executieve domeinen. Executieve functies stellen ons in staat om onze cognitieve functies en gedrag te reguleren zoals planning, werkgeheugen en inhibitie (Stuss, 2011). Voorbeelden van niet-executieve functies zijn verwerkingssnelheid en perceptie. In de literatuur worden problemen in het werkgeheugen veelvuldig aangetoond bij patiënten met ADHD. Baddeley (2007) beschrijft het werkgeheugen als het systeem dat verantwoordelijk is voor de opslag en manipulatie van ‘online’, korte termijn informatie die cruciaal is voor leren, besluitvorming en doelgericht gedrag. Baddeley maakt binnen het werkgeheugen een onderscheid tussen de centraal executieve component (het
5 informatie). De niet-executieve component kan onder andere onderzocht worden met de digit span forward, (WISC-V; Wechsler 2014) een taak waarbij de proefpersoon een serie van cijfers moet herhalen in de volgorde waarin ze zijn opgenoemd (Gignac & Weiss, 2015). Problemen in de executieve component van het werkgeheugen kunnen onderzocht worden door middel van de visuo-spatiele versie van de n-back taak. De n-back vereist het online monitoren, bewerken en manipuleren van
onthouden informatie, waardoor het zorgt voor een steeds grotere druk op de centraal uitvoerende macht (van Leeuwen, van den Berg, Hoekstra & Boomsma, 2007). Bij patiënten met ADHD zijn binnen werkgeheugen de grootste problemen te zien op taken die executieve controle vereisen in het werken met visuele en spatiele
informatie (Martinussen et al., 2005; Willcutt et al., 2005). Zo maken kinderen met ADHD bijvoorbeeld meer fouten op de n-back taak dan controles (Klein et al, 2006). Naast problemen in het werkgeheugen worden er bij patiënten met ADHD tekortkomingen in responsinhibitie aangetoond, het vermogen om een ongewenste of ongewilde actie te onderdrukken. Responsinhibitie bestaat uit drie onderling
verbonden processen: het inhiberen van de initiële dominante reactie op een stimulus, het stoppen van een lopend responspatroon en het beschermen van een responspatroon tegen verstoringen van buitenaf (Barkley, 2006). De Go/No-Go (GNG) taak en Stop-Signal test (Aron et al., 2004) zijn de meest gebruikte tests bij ADHD onderzoek voor het testen van responsinhibitie. De GNG taak onderzoekt specifiek het inhiberen van een dominante reactie op een gebeurtenis. Met betrekking tot responsinhibitie is bekend dat jongvolwassenen met ADHD meer commissiefouten op de No-Go trials (respons wanneer geen respons gewenst is), en meer omissiefouten op de Go trials (geen respons wanneer een respons gewenst is) van de GNG taak maken in
vergelijking met controles (Bekker et al., 2005; Murphy, 2002; Slaats-Willemse et al., 2003). Daarnaast is de variabiliteit in reactietijd op de GNG en n-back taak groter bij kinderen met ADHD dan gezonde controles (Epstein et al., 2011).
Tekorten in gedragsinhibitie en werkgeheugen zijn opgenomen in veel prominente theorieën over ADHD, maar variëren met betrekking tot hun centrale rol als kerntekort in de stoornis (Alderson et al., 2010). Het functionele
werkgeheugenmodel van ADHD stelt bijvoorbeeld dat werkgeheugentekorten het centrale component zijn (Rapport et al. 2001, 2008) terwijl andere modellen
suggereren dat de werkgeheugentekorten secundair zijn aan onderliggende tekorten in gedragsinhibitie (Barkley, 1997; Sonuga-Barke, 2002). Het verbeteren van de
6 executieve functies in ADHD is van belang aangezien er een sterke associatie is tussen een verminderd werkgeheugen, verminderde inhibitie, schoolprestaties en gedrag. Er zijn bijvoorbeeld correlaties gevonden tussen werkgeheugen en leesvaardigheid (Cain et al., 2004; de Jonge, 1996; Gathercole et al., 2006), het oplossen van wiskundige problemen (Adams & Hitch, 1997; Geary et al., 2004; Swanson, 2002; Swanson and Beebe-Frankenberger, 2004), onoplettend gedrag (Kofler et al. 2010; Rapport et al. 2009) en tussen responsinhibitie en impulsief-/hyperactief gedrag (Solanto et al., 2001). Daarbij lijken tekortkomingen die zich voordoen in de kindertijd te persisteren tot in volwassenheid (Alderson et al., 2013). Het verbeteren van de executieve functies zouden gezien de sterke associaties met schoolprestaties en gedrag, relevant kunnen zijn voor het functioneren op meerdere terreinen.
Verschillende gedragsmatige en farmaceutische behandelingen zijn beschikbaar voor patiënten met ADHD. Op het gebied van farmaceutische behandeling is methylfenidaat (MPH) het meest voorgeschreven medicijn voor ADHD (Atkinson & Hollis, 2010; Kooij et al., 2010). MPH is een catecholaminerg stimulerend middel dat synaptische dopamine (DA) en noradrenaline (NE) niveaus verhoogt in striatale en prefontale hersengebieden, door de heropname van DA en NE door dopamine en noradrenaline transporters te blokkeren (Koda, Ago, Cong, Takuma & Matsuda, 2010; Volkow et al., 2012). Behandeling met MPH is effectief gebleken in het acuut verbeteren van onoplettend en hyperactief gedrag (Faraone et al., 2004; Philipsen et al., 2015) en cognitie in kinderen en adolescenten met ADHD (Bedard, Jain, Johnson, & Tannock, 2007). Het lijkt ook positieve effecten te hebben op het werkgeheugen, hoewel de resultaten wisselend zijn. Een meta-analyse over het effect van MPH op cognitieve functies bij kinderen met ADHD toonde aan dat behandeling met MPH leidde tot een significante verbetering op executief werkgeheugen, reactietijd en responsinhibitie (Coghill et al., 2014). Tamminga, Reneman, Huizenga, & Geurts (2016) vonden in hun meta-analyse over studies met kinderen en volwassenen eveneens een significante verbetering van het executief functioneren na acute MPH, ongeacht leeftijd. Als daarentegen naar de executieve functies apart werd gekeken, bleek het effect op werkgeheugen net niet significant. Op te merken is dat in de voorgaande studie vooral is gekeken naar studies met kinderen. Het aantal studies die onderzoek doen naar het effect van MPH op het werkgeheugen van volwassenen
7 is te schaars om het gevonden effect te generaliseren naar volwassenen ADHD patiënten.
MPH blijkt effectief voor het voor het acuut verbeteren van executieve functies van kinderen en adolescenten met ADHD. Er is echter weinig bekend over de invloed van MPH op de uitgroei van hersenstructuren en het bijbehorende cognitieve functioneren terwijl dit van groot belang is voor een grote groep kinderen, ouders en behandelaren bij het maken van een goed geïnformeerde keuze over het vroeg dan wel laat starten met medicatie. Het brein van kinderen en jongeren is zeer plastisch (Dennis et al., 2013). Het ontwikkelt zich snel en kan derhalve gevoelig zijn voor de werking van langdurige behandeling met medicijnen (Crowley et al., 2013; Kuczenski & Segal, 2005). Verschillende dierstudies tonen aan dat het toedienen van MPH in de vroege ontwikkeling, zorgt voor structurele veranderingen in het brein van jonge ratten (Andersen et al., 2002; Grund et al., 2006; Moll et al., 2001). In onderzoek naar het effect van MPH op activiteit in dopaminerge hersenstructuren, werd na een MPH behandeling van 16 weken en het staken van medicatie een andere cerebrale bloedstroom (CBF) respons gevonden in het striatum van met MPH behandelde kinderen, maar niet bij volwassenen noch bij kinderen die met placebo werden behandeld (Schrantee et al., 2016). Tamminga et al. (submitted) vond bij dezelfde deelnemers echter geen veranderingen in cognitieve prestaties. Zestien weken van MPH behandeling leek geen verandering te geven in de ontwikkeling van werkgeheugen, inhibitie, episodisch geheugen of reactiesnelheid. Men kan zich echter afvragen of de 16-weekse behandeling in het onderzoek genoeg is om cognitieve veranderingen waar te nemen. Het kan niet uitgesloten worden dat effecten van MPH op cognitieve ontwikkeling pas na een langere behandelduur, of na een langer tijdsinterval sinds behandeling, zijn waar te nemen.
Een aantal studies heeft het lange termijn effect van MPH op cognitie reeds onderzocht met een cross-sectioneel studieontwerp. Semrud-Clikeman, Pliszka & Liotti (2008) toonden aan dat kinderen met een behandelgeschiedenis van MPH beter scoorden op neuropsychologische tests dan kinderen zonder behandelgeschiedenis, ook als ze gestopt waren met medicatie. De studies van Stoy et al. (2011) en Biederman et al. (2012) toonden daarentegen aan dat volwassenen met ADHD in de kindertijd, hetzelfde scoorden op tests van aandacht, werkgeheugen en leren, ongeacht de behandelgeschiedenis. De vraag of MPH een positief- of negatief effect heeft op de ontwikkeling van cognitieve functies is dus nog onduidelijk, terwijl deze informatie
8 van groot klinisch belang is. Al jaren is er een wetenschappelijk en publiek debat gaande over de vraag of ADHD over-gediagnosticeerd wordt in kinderen (Merten et al., 2017). Het gebruik van ADHD medicatie neemt sinds de jaren 90 wereldwijd toe met 274% , met een gemiddelde van 13.2% per jaar (Conrad & Bergey, 2014). Dit is zorgelijk aangezien verschillende studies aantonen dat er meer ADHD diagnoses gesteld worden, ondanks dat de schatting van prevalentie niet significant is gestegen over tijd (Thomas et al., 2015). Tevens blijkt dat de diagnostische handleidingen niet strikt worden gevolgd door therapeuten (Bruchmüller, Margraf & Schneider, 2012). Omdat er (nog) geen biologische marker is voor ADHD en omdat een verbeterde prestatie door behandeling met medicatie niet een indicatie is voor diagnostische accuraatheid, is er een mogelijkheid dat een aanzienlijk aantal kinderen een verkeerde diagnose krijgt en onterecht medicatie voor de behandeling van ADHD ontvangt. Bovendien is het vanwege het succes van het middel bij het verbeteren van cognitieve- en gedragsprestaties bij veel kinderen met ADHD, een onmiskenbare mogelijkheid dat ouders en/of leraren voor het gebruik van deze medicatie bij hun kinderen pleiten. Clinici staan onder druk om stimulerende geneesmiddelen ook al in grensgevallen voor te schrijven (Singh, 2007). Dit is opmerkelijk aangezien de effecten van het geneesmiddel op onder andere de ontwikkeling van de hersenen nog niet bekend is. Kennis over de cognitieve consequenties van het vroeg dan wel laat starten met medicatie helpt een grote groep kinderen, ouders en behandelaren met het maken van een goed geïnformeerde keuze over vanaf welke leeftijd het verstandig of verantwoord is om het medicijn al voor te schrijven.
Samengevat is het nog onbekend of MPH een andere invloed heeft op het nog ontwikkelende brein van kinderen, dan op het al ontwikkelde brein van volwassenen. Om deze reden is de ‘The effects of Psychotropic drugs On Developing brain’ (ePOD) studie opgericht (Bottelier et al. 2014). Het doel van de ePOD studie is te onderzoeken wat het effect van MPH op het ontwikkelende brein van kinderen is. In de huidige cross-sectionele studie wordt onderzocht of vroege behandeling met MPH is geassocieerd met een betere werkgeheugen- en responsinhibitie functie van patiënten met ADHD. Om dit te onderzoeken worden drie groepen deelnemers met elkaar vergeleken. Een groep mannen met een medicatiegeschiedenis van MPH gebruik vóór 16 jarige leeftijd (vroeg-behandelde groep). Mannen met een medicatiegeschiedenis van MPH gebruik tussen 23 tot 40 jarige leeftijd (laat-behandelde groep). En een groep mannen gediagnosticeerd met ADHD, maar zonder
9 medicatiegeschiedenis (niet-behandelde groep). Het functioneren van het werkgeheugen wordt onderzocht door de score op de visuo-spatiele n-back taak (conditie 2 en 3) te analyseren. Verwacht wordt dat dat de vroeg-behandelde groep mannen (MPH behandeling voor 16e levensjaar) beter scoren op de n-back taak dan de laat-behandelde groep mannen (MPH behandeling na 23e levensjaar), wat zou suggereren dat het effect afhankelijk is van de ontwikkelingsfase van het brein en mogelijk tot blijvende veranderingen kan leiden. Responsinhibitie wordt onderzocht door de commissie fouten en reactietijden van de GNG taak te analyseren. Verwacht wordt dat de vroeg-behandelde groep mannen minder fouten maakt op de GNG taak dan de laat behandelde groep mannen. Tot slot wordt verwacht dat de reactietijd bij de vroeg-behandelde groep korter zal zijn dan bij de laat-behandelde groep. Voorgaande onderzoeken laten grotere acute effecten van MPH op responsinhibitie zien dan op werkgeheugen (Coghill et al., 2014). Derhalve is de verwachting dat het verschil tussen de groepen voor responsinhibitie groter zal zijn dan voor het werkgeheugen.
Methode
Steekproefkarakteristieken
Het onderzoek wordt uitgevoerd met data uit een bestaande steekproef van de ePOD studie van totaal 88 mannen. De proefpersonen zijn geworven door middel van klinische programma’s bij de PsyQ geestelijke gezondheidszorg (Den Haag) en de afdeling psychiatrie bij het AMC (Amsterdam), een database van een onafhankelijke wetenschappelijke onderzoeksorganisatie (Pharmo-instituut) en door middel van advertenties. De deelnemers zijn allen tussen de 23 en 40 jaar oud en representeren in het huidige onderzoek drie groepen. Een groep van 26 mannen heeft een medicatiegeschiedenis van minimaal 4 maanden MPH gebruik vóór 16 jarige leeftijd (vroeg-behandelde groep). Vijfendertig mannen hebben een medicatiegeschiedenis van minimaal 4 maanden MPH gebruik tussen 23 tot 40 jarige leeftijd (laat-behandelde groep). De laatste groep van 27 mannen is gediagnosticeerd met ADHD, maar heeft nooit gebruik gemaakt van medicijnen (niet-behandelde groep).
Alle volwassenen die in het onderzoek zijn geïncludeerd voldoen aan de criteria voor ADHD (hyperactieve-, onoplettende- of gecombineerde subtype) volgens de
10 DSM-IV (DSM-IV, 2004) en zijn gediagnosticeerd door een ervaren psychiater. De diagnose is bevestigd met een (semi-) gestructureerd interview (DIVA, Kooij & Francken, 2010). Volwassenen met een alcohol/drugs afhankelijkheid volgens de DSM-IV criteria werden geëxcludeerd uit het onderzoek. De mate van afhankelijkheid werd nagegaan met behulp van de drug use disorders identification test (DUDIT). Proefpersonen met een IQ lager dan 80 en volwassenen met een contra-indicatie voor de MRI scanner (elke vorm van niet-verwijderbare metalen in het lichaam (met inbegrip van piercings), (grote) tattoos, haakjes, enz.) zijn eveneens geëxcludeerd. Een aanvullend exclusie criterium voor de niet-behandelde groep is dat ze in het verleden niet behandeld mogen zijn met medicijnen die van invloed zijn op het dopaminesysteem zoals neuroleptica, antipsychotica of D2/D3 agonisten.
Materialen
ADHD-SR
De ADHD Self-report scale (ADHD-SR) is een zelfrapportage vragenlijst die gebaseerd is op de diagnostische criteria voor ADHD van de ICD-10 en DSM-IV (Schneider, Thoering, Cludius & Moritz, 2015). De ADHD-SR bevat 18 items over onoplettendheid, hyperactiviteit en impulsiviteit die patiënten kunnen beantwoorden met de antwoordopties oplopend van ‘nooit’ tot ‘heel vaak’. Twee voorbeelden van vragen zijn: ‘hoe vaak heeft u problemen met het onthouden van afspraken en verplichtingen?’ en ‘hoe vaak bent u afgeleid door activiteit of lawaai om u heen?’. De betrouwbaarheid en interne consistentie zijn goed (test-hertest = 0.78–0.89; Cronbach's α = 0.72–0.90; Rösler et al., 2004). Daarnaast is de schaal valide gebleken om te screenen voor ADHD bij volwassenen (Rösler et al., 2008).
N-back taak
De n-back taak voor het visuo-spatiele werkgeheugen (van Leeuwen et al., 2007; ontworpen naar Gevins & Cutillo, 1993) is gebruikt. De taak is ontworpen in de software van Eprime 2.0 Professional (Psychology SoftwareTools, Inc., Pittsburgh, PA). De taak doet een beroep op het manipuleren van te onthouden materiaal. De moeilijkheidsgraad van de test neemt per conditie toe, wat zorgt voor een steeds grotere druk op de centraal uitvoerende macht (Baddeley, 1992). Elke conditie bevat
11 32 opeenvolgende items. Het doelwit (een rups) verschijnt voor 2000 ms in één van vier locaties (gaten in een appel). Elk doelwit wordt gevolgd door een toon, wat het teken is voor de proefpersoon om aan te geven waar het doelwit één, twee of drie beurten geleden te zien was (Zie figuur 1). Dit is afhankelijk van de conditie (1-back, 2-back en 3-back). Een antwoord wordt gegeven door de bijbehorende toets op het toetsenbord in te drukken (getallen 1, 3, 7 en 9) met de duim en wijsvinger van beide handen. De tijd tussen de doelwitten is 3000 ms. Proefpersonen oefenen elke conditie tot ze deze volgens de onderzoeker zonder twijfel begrijpen. Als de proefpersonen meer dan 6 fouten maakten in conditie 2 (2-back), gingen ze niet door naar conditie 3 (3-back) om de frustratie niet al te zeer te laten oplopen. Het aantal correcte antwoorden voor elke conditie kan oplopen van 0 t/m 32. De afhankelijke variabele was de behaalde nauwkeurigheid score op de n-back taak conditie 1, 2 en 3. De gevonden test-hertest correlaties van de n-back taak bij kinderen en jongvolwassenen liggen boven de 0.60 (van Leeuwen et al., 2007).
12 Go/No-Go (GNG) taak
Een aangepaste versie van de GNG taak van psychomotorische inhibitie (Durston, Thomas, Worden, Yang & Casey, 2002) is afgenomen tijdens de MRI sessie. Proefpersonen werd gevraagd om een knop in te drukken met de rechter wijsvinger, elke keer wanneer het doelwit (een Pokémon karakter) in beeld kwam (Go-trial). De proefpersonen mochten niet drukken wanneer het niet-doelwit (Meowth) in beeld kwam (No-Go trial). Elke Pokémon stimulus was 500 ms in beeld en de inter-stimulus-interval was 3000 ms. Er werden drie series afgenomen met 57 trials per keer (43 Go-trials en 14 No-Go trials), met pseudo-gerandomiseerde volgorde van de doelwitten. Tussen de series zat een pauze van 30 seconden. De afhankelijke variabele was het aantal fouten (commissie fouten) op de No-go trials en de reactiesnelheid in ms op de Go-trials.
Figuur 2. Schematische presentatie van de GNG-taak
Procedure
De geselecteerde proefpersonen via het Pharmo instituut ontvingen een informatie brief van hun apotheek waarin ze uitgenodigd werden om mee te doen aan de studie. Proefpersonen via de klinische programma’s kregen een informatie brief van hun psycholoog of psychiater. Twee weken later werd door onderzoekers contact opgenomen met de proefpersonen om te informeren naar de bereidheid om deel te
13 nemen aan het onderzoek. Bij de proefpersonen die bereid waren om mee te doen werd een screening afgenomen. De screening bevatte een (semi-) gestructureerd klinisch interview (DIVA, Kooij & Francken, 2010) om te bevestigen dat de proefpersonen voldeden aan de voorgaand beschreven inclusiecriteria voor ADHD, en niet voldeden aan de beschreven exclusiecriteria (zie sectie 2.1). Proefpersonen die voldeden aan de criteria werden uitgenodigd om naar het AMC in Amsterdam te komen. Er werd van de deelnemers gevraagd om ten tijde van het onderzoek minstens een week gestopt te zijn met medicatie. Na uitleg van de gehele studieprocedure werd door proefpersonen een toestemmingsformulier getekend. Vervolgens werd een de Drug use disorders identification test (DUDIT) vragenlijst ingevuld over middelengebruik en medicatiegebruik in het verleden en nu, en werd hun bloeddruk, gewicht en lengte gemeten. Na de vragenlijst werd de neuropsychologische testbatterij van 1,5 uur afgenomen. Deze testbatterij bevatte 6 neuropsychologische taken waaronder de n-back werkgeheugentaak. De volgorde van de afname van de tests werd van te voren counterbalanced vastgesteld. De computertaken werden uitgevoerd op een testlaptop van het AMC. Na afloop van de neuropsychologische taken ondergingen de proefpersonen een MRI scan sessie. Tijdens de MRI sessie werd de GNG responsinhibitietaak afgenomen.
Statistische Analyses
Middels het Programma G*power (Faul, Erdfelder, Buchner & Lang, 2009) werd a priori de benodigde steekproefgrootte berekend. Met een tweezijdig significantie niveau van 5%, power van 80% en een gemiddelde effectgrootte (f2= .15), is een en steekproefgrootte van 77 patiënten voldoende om de vraag te beantwoorden of vroege behandeling met MPH geassocieerd is met veranderingen in het werkgeheugen en responsinhibitie. De scores op de n-back- en GNG taak werden gecontroleerd voor eventuele outliers. Scores die meer dan twee standaarddeviaties afweken van het gemiddelde werden niet meegenomen in de analyse. Waardes in de dataset die ‘completely at random’ misten werden geïmputeerd via de ‘multiple imputation’ methode. De voorspellers die gebruikt werden voor de imputatie waren IQ, ernst van ADHD symptomen, drugsgebruik, leeftijd en opleiding.
Normaal verdeelde data van de n-back taak werd geanalyseerd door middel van een multiple lineaire regressie. Voospellers die mogelijk variantie konden verklaren in
14 de score op de taak werden gelijktijdig toegevoegd aan het model (forced entry methode). De voorspellers werden gekozen op basis van Pearson’s correlaties waarmee onderzocht werd welke variabelen samenhingen met de score op de taak en op basis van one-way ANOVA’S waarmee onderzocht werd welke variabelen verschilden per groep. De voorspellende variabelen waar uit gekozen werd waren groep (categoriale variabele) IQ, leeftijd, drugsgebruik en ernst van ADHD symptomen (continue variabelen). Er werd bekeken in welke mate het totale model variantie in de scores kon verklaren, en in welke mate de voorspellers op zichzelf variantie in de scores verklaarden.
De GNG-taak werd geanalyseerd door middel van ANCOVA’S met behandelgroep als onafhankelijke variabele en gemiddelde reactietijd en aantal commissiefouten als afhankelijke variabelen. De covariaten die aan de analyse werden toegevoegd werden gekozen op basis van Pearson’s correlaties en one-way ANOVA’S. Middels een Pearson’s correlatie kon bekeken worden welke variabelen samenhingen met de afhankelijke variabelen en middels one-way ANOVA’S kon bekeken worden welke variabelen verschilden per groep. De covariaten waar uit gekozen werd waren IQ, leeftijd, drugsgebruik en ernst van ADHD symptomen.
Wanneer data niet normaal verdeeld was, en transformeren van de data geen oplossing bood, werd een Kruskall-Wallis test uitgevoerd. Bij een significante bevinding werden Mann-Whitney U testen uitgevoerd om de groepen apart met elkaar te vergelijken. Uiteindelijke p-waardes werden als significant beschouwd wanneer α < .05. Voor het uitvoeren van de analyses werd gebruik gemaakt van SPSS versie 23.0 (SPSS/IBM 2015) voor statistisch testen.
Resultaten
Beschrijvende statistiek
In totaal werden 86 mannen geïncludeerd. Van dit aantal werden 7 mannen geëxcludeerd omdat er technische problemen waren bij het afnemen van de n-back of de GNG taak. Na exclusie bestond de niet-behandelde groep uit 26 deelnemers, de vroeg-behandelde groep uit 22 deelnemers en de laat-behandelde groep uit 31 deelnemers. Zie tabel 1 voor demografische gegevens. Er bleek een totaal van 25,3% aan missende waardes te zijn voor de variabelen IQ (n=8), ernst ADHD (n=6) en
15 drugsgebruik(n=8). Deze waardes werden geïmputeerd via de ‘multiple imputation’ methode met IQ, ernst ADHD, drugsgebruik, leeftijd en opleiding als voorspellers. Uit de one-way ANOVA’s is gebleken dat de groepen significant verschillen in behandelduur, leeftijd en IQ. Er werd geen verschil gevonden tussen de groepen op ernst van ADHD, drugsgebruik en BMI. Aangezien de groepen significant bleken te verschillen in leeftijd en IQ werd besloten deze variabelen mee te nemen in elke analyse. Andere variabelen werden gekozen op basis van de Pearson’s correlaties.
Tabel 1.
Demografische gegevens van de niet-behandelde groep, de vroeg-behandelde groep en de laat-behandelde groep.
Noot: NLV= Nederlandse Leestest voor Volwassenen; ADHD-SR= ADHD-Self Report scale; Drugsgebruik = score DUDIT vragenlijst; BMI= Body Mass Index; Behandelduur = duur
van behandeling in maanden. aone-way ANOVA’s.
Niet- behandeld (N=26) Vroeg- behandeld (N=22) Laat- behandeld (N=31) Statisticsa M (SD) M (SD) M (SD) Leeftijd 28.80 (4.80) 25.95 (2.92) 28.60 (4.85) F(2,77) = 3.10, p< .05 IQ score (NLV) 108.17 (6.75) 99.79 (7.71) 107.30 (8.69) F(2,69) = 7.20, p< .05 Ernst ADHD (ADHD-SR) 28.92 (10.39) 24.24 (10.62) 23.69 (7.94) F(2,77) = 2.36, p= .10 Drugsgebruik 1.16 (1.08) 0.59 (0.83) 1.08 (1.14) F(2,77) = 2.07, p= .13 BMI 24.06 (2.25) 24.23 (3.76) 24.10 (3.97) F(2,77) = .02, p= .99 Behandelduur 0.04 (0.20) 100.30 (60.97) 11.61 (22.88) F(2,75) = 56.26, p < .001
16 Hoofdanalyses
N-back
Uit de resultaten van de Kruskal-Wallis toets bleek een significant verschil te zijn (H(2) = 6.373, p < .05) tussen de groepen op de score van de n-back taak op conditie 2. Middels drie aparte Mann-Whitney U testen zijn vervolgens de groepen met elkaar vergeleken. Hieruit bleek dat de laat-behandelde groep (Mdn = 30.58) significant hoger scoorde op de tweede conditie van n-back taak dan de vroeg-behandelde groep (Mdn = 20.93, U = 207.500, p < .05). De score van de laat-behandelde groep (Mdn = 32.05) was daarentegen niet significant hoger dan die van de niet-behandelde groep (Mdn = 24.40, U = 383.500, p = .066). Tevens was er geen significant verschil tussen de score van de vroeg-behandelde groep (Mdn = 22.89) vergeleken met de niet-behandelde groep (Mdn = 25.87, U = 250.500, p = .457).
Tabel 6.
Gemiddelden en standaard deviaties van de behandelgroepen op neuropsychologische tests.
Noot: N2= aantal goed conditie 2; N3=aantal goed conditie 3; GNG= Go/No-go test; RT= reactietijd in ms; GNG CM= commissiefouten.
Niet-behandeld Vroeg-behandeld Laat-behandeld (N=26) (N=22) (N=31) M (SD) M (SD) M (SD) n-back N2 27.04 (6.58) 26.05 (7.30) 28.65 (5.76) n-back N3 22.17 (6.56) 19.92 (6.20) 22.00 (6.45) GNG RT 401.54 (39.41) 416.57 (38.10) 421.75 (60.08) GNG CF 14.92 (5.78) 15.75 (9.48) 10.93 (6.62)
17 Figuur 3.
Gemiddelde scores en standaarddeviaties per groep. Conditie 2, n-back taak.
Door middel van een multiple lineaire regressie werd onderzocht in welke mate voorspellende variabelen variantie in de score op conditie 3 van de n-back taak konden verklaren. Uit de Pearson’s correlaties bleek dat leeftijd (r = -.306, p < .05) en drugsgebruik (r = .276, p < .05) significant samenhingen met de score op de taak. Uit de resultaten van de multiple lineaire regressie is gebleken dat behandelgroep, leeftijd, IQ en drugsgebruik (F(4, 43) = 2.156, p = .090, R2 = .167) geen significant deel van de variantie in de score op conditie 3 konden verklaren. Slechts 16.7% van de variantie kon verklaard worden door de voorspellers in het model. Wanneer er werd gekeken naar de variabelen als losse voorspellers, bleek leeftijd een significante voorspeller te zijn voor de score op conditie 3 (β = -.304, p < .05).
Tabel 4.
Multiple regressie analyse met groep, leeftijd, IQ en drugsgebruik als voorspellers voor de score op conditie 3 van de n-back taak.
Model B SE B β p 1 Constant 36.61 15.56 < .05 Groep -2.13 2.38 -1.13 .377 Leeftijd - .54 .25 - .30 < .05 IQ - .01 .13 - .01 .955 Drugsgebruik 1.16 .87 .19 .187 Noot: R2 = .167
18 Figuur 4.
Gemiddelde scores en standaarddeviaties per groep. Conditie 3, n-back taak.
GNG
Uit de resultaten van de eerste ANCOVA bleek dat er geen significant verschil tussen groepen op de gemiddelde reactietijd was (F(2, 69) = 1.217, p = .302, ηp2 = .034). De Pearson’s correlaties toonden aan dat IQ (r = -.256, p < .05) significant correleert met reactietijd op de GNG taak. Als vervolgens werd gecontroleerd voor de covariaten IQ en leeftijd bleek er tevens geen significant verschil tussen de groepen op reactietijd (F(4, 60) = 2.109, p = .091, ηp2 = .123). Echter is op te merken dat na het controleren voor de covariaten de partial eta square (ηp2) van .034 (een klein effect) naar .123 (een gemiddeld effect) is gestegen, wat betekent dat leeftijd en IQ een deel van de variantie verklaren.
Figuur 5.
Gemiddelde reactietijden en standaarddeviaties per groep. GNG-taak.
19 Uit de resultaten van de tweede ANCOVA bleek dat er geen significant
verschil tussen de groepen op het aantal commissiefouten (F(2, 69) = 2.746, p = .071, ηp2
= .074) was. De Pearson’s correlaties toonden aan dat ernst van ADHD (r = .223, p = .057) correleerde met het aantal commissiefouten. Na het toevoegen van de covariaten bleken IQ (F(1, 61) = .146, p = .704, ηp2 = .002), leeftijd (F(1,86) = 1.510, p = .223, ηp2 = .022) en ernst van ADHD (F(1,68) = 2.555, p = .115, ηp2 = .036) geen significante voorspellers voor het aantal commissiefouten. Als er simultaan werd gecontroleerd voor de covariaten IQ, leeftijd en ernst van ADHD bleek er tevens geen significant verschil tussen de groepen op reactietijd (F(5, 59) = 2.070, p = .082, ηp2 = .149)
Figuur 6.
Gemiddelde commissiefouten en standaarddeviaties per groep. GNG-taak.
Exploratieve analyses
Ten slotte werd besloten door middel van een logistische regressie een
voorspellend model te maken voor het wel dan niet behalen van de derde conditie van de n-back taak. Uit de resultaten van de logistische regressie is gebleken dat groep, leeftijd, IQ en drugsgebruik (
ᵪ
2 (5) = 8.30, p =.140) geen significant deel van de variantie in het behalen van conditie 3 bepalen. Nagelkerke’s R2 van .16 geeft aan dat de voorspellers in totaal 16% van de variantie in het model verklaren. Het percentage proefpersonen wat succesvol werd toegeschreven aan het wel/niet behalen van conditie 3 was vóór het toevoegen van de variabelen in het model 68,6%. Na het toevoegen van de variabelen werd dit percentage hoger, namelijk 75,7%. Wanneer er20 werd gekeken naar de variabelen als losse voorspellers in het model, bleek IQ een significante voorspeller te zijn voor het behalen van de derde conditie (F(1) = 6.027, p < .05). Wat betekent dat proefpersonen met een hoger IQ een hogere kans hadden de derde conditie te behalen, ongeacht de leeftijd waarop ze zijn behandeld met MPH.
Tabel 5.
Logistische regressie analyse met groep, leeftijd, IQ en drugsgebruik als voorspellers.
95 % CI for Odds Ratio
Model B (SE) lower odds ratio upper 1 Constant - 4.62 (4.56) Groep (1) - .49 ( .79) .13 .61 2.87 Groep (2) - .18 (.67) .23 .84 3.12 Leeftijd - .08 ( .06) .82 .92 1.04 IQ .08* ( .04) 1.00 1.08 1.17 Drugsgebruik - .11 (4.57) .53 .90 1.53 Noot: Groep (1) = vroeg-behandeld, groep (2) = laat-behandeld, R2 = .22 (Hosmer &
Lemeshow), .11 (Cox & Snell), .16 (Nagelkerke). Model
ᵪ
2 (5) = 8.30, p =.14. *p < .05.Discussie
In de huidige cross-sectionele studie werd onderzocht of vroege behandeling met MPH is geassocieerd met een betere werkgeheugen- en responsinhibitie functie in patiënten met ADHD. Tevens werd bestudeerd welke variabelen voorspellend waren voor de score op n-back en GNG-taak. Uit de resultaten is gebleken dat vroege behandeling met MPH niet is geassocieerd met een betere werkgeheugen- en responsinhibitie functie. De laat-behandelde groep proefpersonen scoorden hoger op conditie 2 en conditie 3 van de n-back taak dan de vroeg-behandelde groep. Dit is in strijd met de eerste hypothese, waarin werd verondersteld dat vroege behandeling zou hebben geleid tot een hogere score op de n-back taak dan late behandeling. Daarnaast werd er geen verschil in reactietijd of commissiefouten van de GNG-taak gevonden tussen de drie behandelgroepen. Hierdoor werden de tweede en derde hypothese niet
21 bevestigd, die stelden dat vroege behandeling zou hebben geleid tot een kortere reactietijd en minder commissiefouten op de GNG taak dan late behandeling. Tot slot werd in de resultaten een voorspellend verband gevonden tussen leeftijd, IQ en de score op de werkgeheugentaak.
De huidige resultaten suggereren dat vroege behandeling met MPH niet is geassocieerd met een betere werkgeheugen- en responsinhibitie functie. Dit is in lijn zijn met eerder onderzoek van Stoy et al. (2011) en Biederman et al. (2012). Zij toonden aan dat volwassenen met ADHD in de kindertijd, hetzelfde scoorden op tests van aandacht, werkgeheugen en leren, ongeacht de behandelgeschiedenis. De verschillen in leeftijd en IQ tussen de groepen lijken te verklaren waarom in de huidige studie de laat-behandelde groep hoger scoort op de n-back taak dan de vroeg-behandelde groep. Er is namelijk een verband gevonden tussen leeftijd en de score op conditie 3 van de n-back taak. Proefpersonen van jongere leeftijd, scoorden hoger op de n-back taak dan proefpersonen van oudere leeftijd. Dit is niet verassend aangezien veelvuldig is aangetoond dat veroudering zorgt voor achteruitgang op verschillende cognitieve gebieden. De achteruitgang is aangetoond in zowel werkgeheugen (Kramer, Hahn, & Gopher, 1999; Park et al., 2002) als in executieve controle functies (Hein & Schubert, 2004; Raz, 2000). In vergelijking met jongvolwassenen, tonen volwassen proefpersonen een verminderde capaciteit om informatie vast te houden en een verminderde mogelijkheid om onthouden informatie te manipuleren (Fisk, & Warr, 1996). Achteruitgang in cognitie begint in tegenstelling tot wat eerder werd gedacht, al in de vroege volwassenheid, namelijk rond de 20 jarige leeftijd (Salthouse, 2009). Aangezien de leeftijd van de huidige groep proefpersonen loopt van 23 tot 40 jaar is het aannemelijk dat een achteruitgang in prestaties op werkgeheugentaken al in deze groep te observeren is.
Naast de verschillen in leeftijd, kunnen in de huidige studie de verschillen in IQ een verklaring zijn voor de gevonden prestaties van de groepen. In de resultaten werd namelijk gevonden dat proefpersonen met een hoger IQ, een grotere kans hadden op het behalen van conditie 3 van de n-back taak. In de literatuur wordt veel geschreven over de correlatie tussen werkgeheugen en vloeibare (fluid) intelligentie. Vloeibare intelligentie is het vermogen om te redeneren en nieuwe problemen op te lossen, zonder dat daar eerder verworven kennis aan te pas komt (Jaeggi et al., 2008). Zo lijkt de relatie tussen de opslagcapaciteit van het werkgeheugen en vloeibare intelligentie te worden gemedieerd door het maximale aantal items die tegelijkertijd in
22 het werkgeheugen kunnen worden opgeslagen (Fukuda, Vogel, Mayr & Awh, 2010). Sommige onderzoekers beweren zowaar dat werkgeheugen en intelligentie hetzelfde construct is (Kyllonen, 2002 & Engle, 2002). Doordat mensen met een hogere intelligentie een grotere opslagcapaciteit in het werkgeheugen hebben, is het in de huidige studie aannemelijk dat een hogere intelligentie zorgt voor een grotere kans op het behalen van de derde conditie van de werkgeheugentaak. Aangezien de laat-behandelde groep een significant hoger IQ heeft dan de vroeg-laat-behandelde groep en zij tevens een hogere score hebben op de n-back taak, zou dit een plausibele verklaring kunnen zijn voor het gevonden resultaat.
Desondanks werd er in de analyses, ook wanneer werd gecorrigeerd voor de variabelen IQ en leeftijd, geen verband gevonden tussen de groep waarin deelnemers zaten en de prestatie op de werkgeheugen- en responsinhibitie taken. Deze resultaten dragen bij aan het eerder onderzoek van Tamminga et al. (submitted) waarin werd aangetoond dat zestien weken van MPH behandeling, niet leidde tot verandering in de ontwikkeling van werkgeheugen, inhibitie, episodisch geheugen of reactiesnelheid. De vraag naar aanleiding van de voorgaande studie was of de 16-weekse behandeling in het onderzoek genoeg was om cognitieve veranderingen waar te nemen. Door de cross-sectionele opzet van de huidige studie kon een vroeg-behandelde groep geïncludeerd worden waarvan de behandelduur gemiddeld 100 maanden was. Ook in deze groep werd geen verandering in cognitieve ontwikkeling gevonden wat suggereert dat vroege behandeling, ongeacht behandelduur, niet leidt tot verandering in de ontwikkeling van werkgeheugen en responsinhibitie.
Bij het interpreteren van de huidige resultaten moet rekening gehouden worden met een aantal beperkingen van het onderzoek. Ten eerste was de gebruikte steekproef klein. Doordat het acute effect van MPH op met name het werkgeheugen klein is (Coghill et al., 2014), zou een grotere steekproef gewenst zijn om een betrouwbare power te behalen. Tevens worden met een kleine steekproef fout negatieve bevindingen niet uitgesloten. Ten tweede kan de cross-sectionele opzet van de studie worden gezien als een beperking, aangezien het eventuele conclusies over de ontwikkeling van cognitie tussen kindertijd en volwassenheid uitsluit. Bij een cross-sectionele opzet worden de proefpersonen niet via randomisatie verdeeld over de groepen waardoor we niet kunnen spreken over een oorzakelijk verband. Daarnaast kan het medicatiegebruik van de proefpersonen niet gecontroleerd worden. De proefpersonen in de behandelde groepen hebben niet allen voor een vaste periode
23 dezelfde farmacologische behandeling gekregen. Daarbij kunnen vooraf bestaande verschillen tussen proefpersonen bij een cross-sectionele opzet van invloed zijn op de resultaten. Dus ook in het geval van aan significante bevinding had het resultaat met voorzichtigheid geïnterpreteerd moeten worden. Verder zijn in het huidige onderzoek enkel mannen geïncludeerd, terwijl ADHD ook in hoge mate aanwezig is bij vrouwen (Biederman et al., 2010). Resultaten die worden gevonden bij mannelijke proefpersonen kunnen niet per definitie worden gegeneraliseerd naar de vrouwelijke populatie. Vervolgonderzoek wordt, gezien de beperkingen van de huidige studie, aangeraden om de gevonden resultaten te kunnen ondersteunen en mogelijk een causaal verband aan te tonen.
Tot slot zijn er kanttekeningen te plaatsen bij het gebruik van de GNG- en de n-back taak. Verschillende artikelen rapporteren dat de n-back taak niet een valide taak is voor het meten van het werkgeheugen. Zo suggereren Miller et al. (2009) dat nauwkeurigheid op de n-back taak meer onderliggend is aan de snelheid van informatie verwerking en motorische snelheid, dan aan werkgeheugen. Verder is er in het onderzoek voor gekozen om proefpersonen met meer dan zes fouten op de tweede conditie van de n-back taak, niet door te laten naar de derde conditie. Dit terwijl de derde conditie van de taak het meest informatief is bij volwassenen. Doordat veel proefpersonen een maximale score behaalden op de tweede conditie van de taak was er weinig variabiliteit in de scores. Proefpersonen die lager scoorden dan maximaal op de tweede conditie van de taak zijn met name interessant voor het onderzoek, echter mochten die proefpersonen de derde conditie niet uitvoeren. Om deze reden is het aantal proefpersonen in de analyse van de derde conditie lager, en zijn de resultaten hierdoor eveneens minder betrouwbaar (Button et al., 2008). Daarbij is het belangrijk te benadrukken dat de n-back taak een continue taak is. Proefpersonen kunnen goede responsen geven, maar als ze één respons missen, is het vaak lastig de taak weer op te pakken en kan een hele reeks fout zijn. Deze proefpersonen hebben dan snel meer dan zes fouten en mogen niet door naar de derde conditie, ondanks dat ze de taak wel hebben begrepen. Voor vervolg onderzoek zou het informatief zijn om alle proefpersonen door te laten naar de derde conditie van de taak.
De kanttekening bij het gebruik van de GNG-taak is dat de test werd afgenomen in een MRI scanner. De proefpersonen liggen in een kleine ruimte waar ze niet zomaar uit kunnen en daarbij zijn tijdens de scans herhaaldelijk harde tikken te horen. Nieuwe en onverwachtse geluiden zijn moeilijk te negeren en zorgen voor
24 afleiding. In eerder onderzoek is gebleken dat deze afleiding zorgt voor verhoogde reactietijden en verminderde prestatie op aandachtstaken (Gumenyuk et al., 2004). Bekend is dat verhoogde afleidbaarheid een kernsymptoom is in ADHD (DSM-V, 2004). De gevonden scores van de proefpersonen kunnen aldus beïnvloed zijn door de externe omgevingsfactoren tijdens een scan. Dit gegeven moet in het achterhoofd worden gehouden wanneer de resultaten worden vergeleken met die van andere studies.
Naast de beperkingen, zijn er beslist ook sterke punten van het onderzoek. Een belangrijke kracht van de studie is dat er een niet-behandelde groep volwassenen met een ADHD diagnose deelneemt aan de studie. De cognitieve functies van volwassenen worden zelden onderzocht voor de start van een behandeling. De neuropsychologische data van de niet-behandelde groep volwassenen van de huidige studie kan dus informatief zijn voor toekomstig onderzoek naar de langetermijneffecten van MPH omdat deze data meer inzicht verschaft in het cognitief functioneren van medicatie naïeve volwassenen met ADHD. Een andere kwaliteit van de studie is dat geen van de onderzoekers een belangenconflict heeft gerelateerd aan medicatie. De sponsoring komt niet vanuit de farmacologische industrie, wat van belang is aangezien er signalen zijn dat industrie-gefinancierde studies minder snel negatieve bevindingen zullen rapporteren (Tungaraza & Poole, 2007). Ten slotte is de huidige studie een van de weinige studies die mede naar het langetermijneffect van MPH in volwassenen kijkt. De meeste voorgaande studies zijn uitgevoerd met kinderen of jongvolwassen. De interesse naar onderzoek met volwassen ADHD patiënten lijkt pas de laatste jaren langzaam op gang te komen en is van belang omdat meer onderzoek naar de symptomen, start van behandeling en bijwerkingen van medicatie in volwassen patiënten nodig is om meer inzicht te krijgen in de voor- en nadelen van ADHD medicatie in deze specifieke populatie (Meijer et al., 2009).
Samenvattend suggereren de resultaten van de huidige studie dat vroege behandeling met MPH niet leidt tot veranderingen in de ontwikkeling van het werkgeheugen en responsinhibitie van patiënten met ADHD. Er werd geen verband gevonden tussen behandelgroep en de score op de werkgeheugen- en responsinhibitie taak. De verschillen tussen de groepen in leeftijd en IQ verklaren waarom in de huidige studie de laat-behandelde groep hoger scoorde op de n-back taak dan de vroeg-behandelde groep. Proefpersonen van jongere leeftijd, scoorden hoger op de n-back taak dan proefpersonen van oudere leeftijd en er was een positieve associatie
25 tussen IQ en het behalen van de hoogste conditie van de taak. Dit zijn beide bekende fenomenen uit de literatuur die gerepliceerd werden. Als toekomstig onderzoek eveneens aantoont dat er geen (negatief) effect van MPH op de ontwikkeling van cognitie is, kan dit informatief en geruststellend zijn voor een grote groep ADHD patiënten, ouders en behandelaren. De informatie over de cognitieve consequenties van het vroeg dan wel laat starten met medicatie in de huidige studie heeft bijgedragen aan de goed geïnformeerde keuze die ouders kunnen maken over behandeling met medicatie in de kindertijd. Niettemin blijft het van belang dat behandelaren tijdens de intakefase een juiste diagnose stellen en de diagnostische handleidingen strikt volgen. Dat kinderen impulsief en hyperactief gedrag vertonen kan verschillende oorzaken hebben en diagnostiek kan complex zijn. De juiste behandeling op het juiste moment is noodzakelijk en moet ten alle tijden worden nagestreefd door onderzoekers en behandelaren. Vervolgonderzoek wordt aangeraden om de effecten van MPH op de ontwikkeling van cognitie nader te onderzoeken en mogelijk een causaal verband aan te kunnen tonen.
26 Literatuurlijst
Adams, J. W., & Hitch, G. J. (1997). Working memory and children's mental addition. Journal of experimental child psychology, 67(1), 21-38.
Alderson, R. M., Rapport, M. D., Hudec, K. L., Sarver, D. E., & Kofler, M. J. (2010). Competing core processes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): do working memory deficiencies underlie behavioral inhibition deficits?. Journal of abnormal child psychology, 38(4), 497-507.
Alderson, R. M., Kasper, L. J., Hudec, K. L., & Patros, C. H. (2013). Attention- deficit/hyperactivity disorder (ADHD) and working memory in adults: a meta- analytic review, 278.
American Psychiatric Association (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th. ed.). Arlington: American Psychiatric Publishing. Andersen, S. L., Arvanitogiannis, A., Pliakas, A. M., LeBlanc, C., & Carlezon, W. A.
(2002). Altered responsiveness to cocaine in rats exposed to methylphenidate during development. Nature neuroscience, 5(1), 13-14.
Aron, A. R., Robbins, T. W., & Poldrack, R. A. (2004). Inhibition and the right inferior frontal cortex. Trends in cognitive sciences, 8(4), 170-177.
Atkinson, M., & Hollis, C. (2010). NICE guideline: attention deficit hyperactivity disorder. Archives of disease in childhood-Education & practice edition, 95(1), 24-27.
Baddeley, A. (1992). Working memory: The interface between memory and cognition. Journal of cognitive neuroscience, 4(3), 281-288.
Baddeley, A. (2007). Working memory, thought, and action (Vol. 45). OUP Oxford. Barkley, R. A. (1997). Behavioral inhibition, sustained attention, and executive
functions: constructing a unifying theory of ADHD. Psychological bulletin, 121(1), 65.
Barkley, R. A., Fischer, M., Smallish, L., & Fletcher, K. (2003). Does the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder with stimulants contribute to drug use/abuse? A 13-year prospective study. Pediatrics, 111(1), 97-109.
Barkley, R. A. (2006). The Relevance of the Still Lectures to Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder A Commentary. Journal of Attention Disorders,
27
Bedard, A. C., Jain, U., Johnson, S. H., & Tannock, R. (2007). Effects of methylphenidate on working memory components: influence of measurement. Journal of Child Psychology and Psychiatry, 48(9), 872-880.
Biederman, J., Wilens, T., Mick, E., Spencer, T., & Faraone, S. V. (1999). Pharmacotherapy of attention-deficit/hyperactivity disorder reduces risk for substance use disorder. Pediatrics, 104(2), e20-e20.
Biederman, J., Petty, C. R., Evans, M., Small, J., & Faraone, S. V. (2010). How
persistent is ADHD? A controlled 10-year follow-up study of boys with ADHD. Psychiatry research, 177(3), 299-304.
Biederman, J., Petty, C. R., Woodworth, K. Y., Lomedico, A., Hyder, L. Faraone, S. V. (2012). Adult outcome of attention-deficit/hyperactivity disorder: a controlled 16-year follow-up study. The Journal of clinical psychiatry, 73(7), 941-950.
Bottelier, M. A., Schouw, M. L., Klomp, A., Tamminga, H. G., Schrantee, A. G., Bouziane, C., ... & Rijsman, R. (2014). The effects of Psychotropic drugs On Developing brain (ePOD) study: methods and design. BMC psychiatry, 14(1), 48.
Bruchmüller, K., Margraf, J., & Schneider, S. (2012). Is ADHD diagnosed in accord with diagnostic criteria? Overdiagnosis and influence of client gender on diagnosis. Journal of consulting and clinical psychology, 80(1), 128.
Button, K. S., Ioannidis, J. P., Mokrysz, C., Nosek, B. A., Flint, J., Robinson, E. S., & Munafò, M. R. (2013). Power failure: why small sample size undermines the reliability of neuroscience. Nature Reviews Neuroscience, 14(5), 365-376. Cain, K., Oakhill, J., & Bryant, P. (2004). Children's reading comprehension ability: Concurrent prediction by working memory, verbal ability, and component skills. Journal of educational psychology, 96(1), 31.
Castellanos, F. X., & Tannock, R. (2002). Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nature Reviews Neuroscience, 3(8), 617-628.
Coghill, D. R., Seth, S., Pedroso, S., Usala, T., Currie, J., & Gagliano, A. (2014). Effects of methylphenidate on cognitive functions in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence from a systematic review and a meta-analysis. Biological Psychiatry, 76(8), 603-615.
28
Conrad, P., & Bergey, M. R. (2014). The impending globalization of ADHD: Notes on the expansion and growth of a medicalized disorder. Social Science & Medicine, 122, 31-43.
Crowley, N. A., Cody, P. A., Davis, M. I., Lovinger, D. M., & Mateo, Y. (2014). Chronic methylphenidate exposure during adolescence reduces striatal synaptic responses to ethanol. European Journal of Neuroscience, 39(4), 548-556.
de Jonge, P., & de Jong, P. F. (1996). Working memory, intelligence and reading ability in children. Personality and Individual Differences, 21(6), 1007-1020. Dennis, M., Spiegler, B. J., Juranek, J. J., Bigler, E. D., Snead, O. C., & Fletcher, J.
M. (2013). Age, plasticity, and homeostasis in childhood brain disorders. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 37(10), 2760-2773. Durston, S., Thomas, K. M., Worden, M. S., Yang, Y., & Casey, B. J. (2002). The
effect of preceding context on inhibition: An event-related fMRI study. NeuroImage, 16, 449–453.
Engle, R. W. (2002). Working memory capacity as executive attention. Current directions in psychological science, 11(1), 19-23.
Faraone, S. V., Spencer, T., Aleardi, M., Pagano, C., & Biederman, J. (2004). Meta- analysis of the efficacy of methylphenidate for treating adult attention- deficit/hyperactivity disorder. Journal of clinical psychopharmacology, 24(1), 24-29.
Faraone, S. V., Biederman, J., & Mick, E. (2006). The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of follow-up studies. Psychological medicine, 36(02), 159-165.
Gathercole, S. E., Alloway, T. P., Willis, C., & Adams, A. M. (2006). Working memory in children with
reading disabilities. Journal of experimental child
psychology, 93(3), 265-281.
Fisk, J. E., & Warr, P. (1996). Age and working memory: the role of perceptual speed, the central executive, and the phonological loop. Psychology and aging, 11(2), 316.
Fukuda, K., Vogel, E., Mayr, U., & Awh, E. (2010). Quantity, not quality: The relationship between fluid intelligence and working memory capacity. Psychonomic bulletin & review, 17(5), 673-679.
29 Geary, D. C. (2004). Mathematics and learning disabilities. Journal of learning
disabilities, 37(1), 4-15.
Gignac, G. E., & Weiss, L. G. (2015). Digit Span is (mostly) related linearly to general intelligence: Every extra bit of span counts. Psychological assessment, 27(4), 1312.
Gill, M., Daly, G., Heron, S., Hawi, Z., & Fitzgerald, M. (1997). Confirmation of association between attention deficit hyperactivity disorder and a dopamine transporter polymorphism. Molecular Psychiatry, 2, 311–313.
Grund, T., Lehmann, K., Bock, N., Rothenberger, A., & Teuchert-Noodt, G. (2006). Influence of methylphenidate on brain development–an update of recent animal experiments. Behavioral and Brain Functions, 2(1), 2.
Gumenyuk, V., Korzyukov, O., Alho, K., Escera, C., & Näätänen, R. (2004). Effects of auditory distraction on electrophysiological brain activity and performance in children aged 8–13 years. Psychophysiology, 41(1), 30-36.
Hale, J. B., Fiorello, C. A., & Brown, L. (2005). Determining medication treatment effects using teacher ratings and classroom observations of children with ADHD: Does neuropsychological impairment matter. Educational and Child Psychology, 22(2), 39-61.
Hein, G., & Schubert, T. (2004). Aging and input processing in dual-task situations. Psychology and Aging, 19(3), 416.
Jaeggi, S. M., Buschkuehl, M., Jonides, J., & Perrig, W. J. (2008). Improving fluid intelligence with training on working memory. Proceedings of the National Academy of Sciences, 105(19), 6829-6833.
Kasper, L. J., Alderson, R. M., & Hudec, K. L. (2012). Moderators of working memory deficits in children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): a meta-analytic review. Clinical psychology review, 32(7), 605-617. Koda, K., Ago, Y., Cong, Y., Kita, Y., Takuma, K., & Matsuda, T. (2010). Effects of
acute and chronic administration of atomoxetine and methylphenidate on extracellular levels of noradrenaline, dopamine and serotonin in the prefrontal cortex and striatum of mice. Journal of neurochemistry, 114(1), 259-270. Kofler, M. J., Rapport, M. D., Bolden, J., Sarver, D. E., & Raiker, J. S. (2010). ADHD
and working memory: the impact of central executive deficits and exceeding storage/rehearsal capacity on observed inattentive behavior. Journal of Abnormal Child Psychology, 38(2), 149-161.
30
Kooij, J. S., Buitelaar, J. K., Furer, J. W., Rijnders, C. A. T., & Hodiamont, P. P. (2005). Internal and external validity of attention-deficit hyperactivity disorder in a population-based sample of adults. Psychological medicine, 35(06), 817-827.
Kooij, S. J., Bejerot, S., Blackwell, A., Caci, H., Casas-Brugué, M., Carpentier, P. J., ... & Gaillac, V. (2010). European consensus statement on diagnosis and treatment of adult ADHD: The European Network Adult ADHD. BMC psychiatry, 10(1), 67.
Kramer, A. F., Hahn, S., & Gopher, D. (1999). Task coordination and aging:
Explorations of executive control processes in the task switching paradigm. Acta psychologica, 101(2), 339-378.
Kuczenski, R., & Segal, D. S. (2005). Stimulant actions in rodents: implications for attention-deficit/hyperactivity disorder treatment and potential substance abuse. Biological psychiatry, 57(11), 1391-1396.
Kyllonen, P. C. (2002). g: Knowledge, speed, strategies, or working-memory capacity? A systems perspective. The general factor of intelligence: How general is it, 415-445.
Martinussen, R., Hayden, J., Hogg-Johnson, S., & Tannock, R. (2005). A meta- analysis of working memory impairments in children with attention-
deficit/hyperactivity disorder. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 44(4), 377-384.
Meijer, W. M., Faber, A., van den Ban, E., & Tobi, H. (2009). Current issues around the pharmacotherapy of ADHD in children and adults. Pharmacy world & science, 31(5), 509-516.
Merten, E. C., Cwik, J. C., Margraf, J., & Schneider, S. (2017). Overdiagnosis of mental disorders in children and adolescents (in developed countries). Child and adolescent psychiatry and mental health, 11(1), 5.
Miller, K. M., Price, C. C., Okun, M. S., Montijo, H., & Bowers, D. (2009). Is the n-back task a valid neuropsychological measure for assessing working memory?. Archives of Clinical Neuropsychology, 24(7), 711-717.
Moffitt, T. E., Houts, R., Asherson, P., Belsky, D. W., Corcoran, D. L., Hammerle, M., ... & Poulton, R. (2015). Is adult ADHD a childhood-onset neurodevelopmental disorder? Evidence from a four-decade longitudinal cohort study. American Journal of Psychiatry, 172(10), 967-977.
31
Moll, G. H., Hause, S., Rüther, E., Rothenberger, A., & Huether, G. (2001). Early methylphenidate administration to young rats causes a persistent reduction in the density of striatal dopamine transporters. Journal of child and Adolescent Psychopharmacology, 11(1), 15-24.
Nigg, J. T. (2003). Response inhibition and disruptive behaviors. Annals of the New York Academy of Sciences, 1008(1), 170-182.
Nigg, J. T., Willcutt, E. G., Doyle, A. E., & Sonuga-Barke, E. J. (2005). Causal heterogeneity in attention-deficit/hyperactivity disorder: do we need
neuropsychologically impaired subtypes?. Biological psychiatry, 57(11), 1224-1230.
Park, D. C. (2002). Aging, cognition, and culture: a neuroscientific perspective. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 26(7), 859-867.
Pelham, W. E., Fabiano, G. A., & Massetti, G. M. (2005). Evidence-based assessment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents. Journal
of Clinical Child and Adolescent Psychology, 34, 449–476.
Philipsen, A., Jans, T., Graf, E., Matthies, S., Borel, P., Colla, M., … Tebartz van Elst, L. (2015). Effects of Group Psychotherapy, Individual Counseling, Methylphenidate, and Placebo in the Treatment of Adult Attention- Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry, 72(12), 1199-1210.
Polanczyk, G., de Lima, M. S., Horta, B. L., Biederman, J., & Rohde, L. A. (2007). The worldwide prevalence of ADHD: a systematic review and metaregression analysis. American journal of psychiatry, 164(6), 942-948.
Rapport, M. D., Chung, K. M., Shore, G., & Isaacs, P. (2001). A conceptual model of child psychopathology: Implications for understanding attention deficit hyperactivity disorder and treatment efficacy. Journal of Clinical Child
Psychology, 30(1), 48-58.
Rapport, M. D., Alderson, R. M., Kofler, M. J., Sarver, D. E., Bolden, J., & Sims, V. (2008). Working memory deficits in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): the contribution of central executive and subsystem
processes. Journal of abnormal child psychology, 36(6), 825-837.
Rapport, M. D., Bolden, J., Kofler, M. J., Sarver, D. E., Raiker, J. S., & Alderson, R. M. (2009). Hyperactivity in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder
32
(ADHD): a ubiquitous core symptom or manifestation of working memory deficits?. Journal of abnormal child psychology, 37(4), 521-534.
Raz, N. (2000). Aging of the brain and its impact on cognitive performance: Integration of structural and functional findings.
Rösler, M., Retz, W., Retz-Junginger, P., Thome, J., Supprian, T., Nissen, T., ... & Trott, G. E. (2004). Tools for the diagnosis of attention-deficit/hyperactivity
disorder in adults. Self-rating behaviour questionnaire and diagnostic checklist. Der Nervenarzt, 75(9), 888-895.
Salthouse, T. A. (2009). When does age-related cognitive decline begin?. Neurobiology of aging, 30(4), 507-514.
Schneider, B. C., Thoering, T., Cludius, B., & Moritz, S. (2015). Self-reported symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder: Rate of endorsement and association with neuropsychological performance in an adult psychiatric sample. Archives of Clinical Neuropsychology, acv015.
Schrantee, A., Tamminga, H. G., Bouziane, C., Bottelier, M. A., Bron, E. E.,
Mutsaerts, H. J. M., ... & Klein, S. (2016). Age-Dependent Effects of Methylphenidate on the Human Dopaminergic System in Young vs Adult Patients With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: A Randomized Clinical Trial. Jama psychiatry, 73(9), 955-962.
Semrud-Clikeman, M., Pliszka, S., & Liotti, M. (2008). Executive functioning in children with attention-deficit/hyperactivity disorder: Combined type with and without a stimulant medication history. Neuropsychology, 22(3), 329.
Singh, I. (2007). Clinical implications of ethical concepts: Moral self-understandings in children taking methylphenidate for ADHD. Clinical Child Psychology and Psychiatry, 12(2), 167-182.
Solanto, M. V., Abikoff, H., Sonuga-Barke, E., Schachar, R., Logan, G. D., Wigal, T., ... & Turkel, E. (2001). The ecological validity of delay aversion and response inhibition as measures of impulsivity in AD/HD: a supplement to the NIMH multimodal treatment study of AD/HD. Journal of abnormal child psychology, 29(3), 215-228.
Sonuga-Barke, E. J. (2002). Psychological heterogeneity in AD/HD—a dual pathway model of behaviour and cognition. Behavioural brain research, 130(1), 29-36. Stoy, M., Schlagenhauf, F., Schlochtermeier, L., Wrase, J., Knutson, B., Lehmkuhl, U., ... & Ströhle, A. (2011). Reward processing in male adults with childhood
33
ADHD—a comparison between drug-naive and methylphenidate-treated subjects. Psychopharmacology, 215(3), 467-481. Stuss, D. T. (2011). Functions of the frontal lobes: relation to executive functions.
Journal of the international neuropsychological Society, 17(05), 759-765.
Swanson J. M., F. X. (2002). “Biological bases of ADHD—Neuroanatomy, genetics, and pathophysiology,” in ADHD State of the Science, Best Practices, eds Jensen P. S., Cooper J. R., editors. (Kingston, NJ: Civic Research Institute), 7– 20.
Swanson, H. L., & Beebe-Frankenberger, M. (2004). The relationship between working memory and mathematical problem solving in children at risk and not at risk for serious math difficulties. Journal of educational psychology, 96(3), 471.
Tamminga, H. G. H., Reneman, L., Huizenga, H. M., & Geurts, H. M. (2016). Effects of methylphenidate on executive functioning in attention-deficit/hyperactivity disorder across the lifespan: a meta-regression analysis. Psychological medicine, 46(09), 1791-1807.
Thomas, R., Sanders, S., Doust, J., Beller, E., & Glasziou, P. (2015). Prevalence of attention-deficit/hyperactivity disorder: a systematic review and meta-analysis. Pediatrics, 135(4), e994-e1001.
Travell, C., & Visser, J. (2006). ‘ADHD does bad stuff to you’: young people's and parents' experiences and perceptions of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Emotional and Behavioural Difficulties, 11(3), 205-216. Tungaraza, T., & Poole, R. (2007). Influence of drug company authorship and
sponsorship on drug trial outcomes. The British Journal of Psychiatry, 191(1), 82-83.
van Leeuwen, M., van den Berg, S. M., Hoekstra, R. A., & Boomsma, D. I. (2007). Endophenotypes for intelligence in children and adolescents. Intelligence, 35(4), 369-380.
Volkow, N. D., Wang, G., Fowler, J. S., Logan, J., Gerasimov, M., Maynard, L., ... & Franceschi, D. (2001). Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracellular dopamine in the human brain. J Neuroscience, 21(2), RC121.
34
... & Swanson, J. M. (2012). Methylphenidate-elicited dopamine increases in ventral striatum are associated with long-term symptom improvement in adults with attention deficit hyperactivity disorder. Journal of neuroscience, 32(3), 841-849.
Wechsler, D. (2014a). Wechsler Intelligence Scale for Children–Fifth Edition. San Antonio: NCS Pearson.
Willcutt, E. G., Doyle, A. E., Nigg, J. T., Faraone, S. V., & Pennington, B. F. (2005).Validity of the executive function theory of attention- deficit/hyperactivity disorder: a meta-analytic review. Biological psychiatry, 57(11), 1336-1346.
