Eiwitinname van ziekenhuispatiënten: een bron van bouwstoffen of een bron van zorgen? : Een systematisch literatuuronderzoek naar de invloed van eiwitinname op stikstofbalans en eiwitturnover bij ziekenhuispatiënten

Eiwitinname van ziekenhuispatiënten:

een bron van bouwstoffen of een bron

van zorgen?

Een systematisch literatuuronderzoek naar de invloed van eiwitinname op

stikstofbalans en eiwitturnover bij ziekenhuispatiënten

Hogeschool van Amsterdam Voeding & Diëtetiek

Versie 1 8 januari 2017

Begeleiders: Martinet Streppel en Amely Verreijen

Periode afstudeerproject: september 2016 t/m januari 2017 Kimberly Buis (695040)

Inhoudsopgave

2.2.3. MOMENT VAN PUBLICATIE 13

2.3. ZOEKSTRATEGIE 13 2.3.1. ZOEKTERMEN 13 2.4. SCREENING 14 2.4.1. EERSTE SELECTIE 14 2.4.2. TWEEDE SELECTIE 14 2.4.3. BEOORDELING KWALITEIT 15 2.4.4. DATA EXTRACTIE 15 2.5. SAMENVATTING RESULTATEN 15 3. RESULTATEN 16 3.1 STIKSTOFBALANS STUDIES 25 3.2 EIWITTURNOVER STUDIES 35 4. DISCUSSIE 38 4.1 VERSCHILLEN IN POPULATIE 38

4.2 EFFECT ENERGIE-INNAME 39

4.3 LIMITATIES STIKSTOFBALANS 39

4.4 VERGELIJKBAARHEID EIWITTURNOVER STUDIES 41

4.5 STERKE EN ZWAKKE PUNTEN 42

5. CONCLUSIE EN AANBEVELINGEN 44

LITERATUURLIJST 45

BIJLAGE I. GEËXCLUDEERDE STUDIES 50

BIJLAGE II. EVIDENCE TABEL STIKSTOFBALANSSTUDIES 66

Voorwoord

Na twintig weken hard werken ligt hij dan eindelijk voor ons; het scriptieverslag over het door ons uitgevoerde literatuuronderzoek. Van tevoren hadden we nooit kunnen bedenken dat eiwitmetabolisme zo interessant, maar ook zo ingewikkeld zou kunnen zijn. In de voorgaande jaren van onze studie diëtetiek hebben wij veel geleerd over eiwitten. Wat zijn eiwitten, hoeveel hebben we dagelijks nodig en hoe bereken je de behoefte? Steeds hebben we alles braaf voor de waarheid aangenomen. Niet snel na de start van dit afstudeerproject konden we echter al concluderen dat niets met zekerheid vastgesteld kan worden, ook niet in de wetenschap. Veel richtlijnen en aanbevelingen waar in de diëtetiek mee gewerkt wordt, zijn gebaseerd op aannames, inzichten van vooraanstaande wetenschappers of onderzoek dat soms goed, maar soms ook veel minder goed is uitgevoerd. Dat eiwit een bouwstof is voor het menselijk lichaam, staat als een paal boven water. Hoeveel eiwit een ziekenhuispatiënt van deze bouwstof nodig heeft, is echter helemaal niet duidelijk. Vandaar de titel van dit scriptieverslag; eiwitinname van ziekenhuispatiënten; een bron van bouwstoffen of een bron van zorgen?

We hebben ontzettend veel van het schrijven van deze scriptie geleerd. Niet alleen hebben wij onze kennis over het eiwitmetabolisme mogen uitbreiden, ook hebben we geleerd wat er allemaal komt kijken bij het doen van een systematisch literatuuronderzoek. Bij aanvang werd ons verteld dat onderzoekers “normaal gezien” vele maanden tot jaren bezig zijn om een dergelijk literatuuronderzoek af te ronden. De moed zakte ons toen lichtelijk in de schoenen, maar we zijn, ondanks ons eeuwig perfectionisme, zeer tevreden met het resultaat dat wij in relatief korte tijd hebben kunnen neerzetten.

Onze bijzondere dank gaat uit naar onze begeleiders bij het schrijven van dit verslag; Martinet Streppel en Amely Verreijen. Beiden hebben ons voorzien van goede, opbouwende feedback en een kritische blik. Hun inhoudelijke kennis en hun ervaring bij het doen van onderzoek was voor ons onmisbaar. Ook danken wij hen voor het vertrouwen dat zij hadden in onze planning, ons proces, onze vaardigheden en ons als persoon. Van hen kregen wij de mogelijkheid om vanaf een zeker moment al het contact op afstand, via Skype, mail en Whatsapp te laten verlopen. Zij hebben het voor ons mogelijk gemaakt om dit verslag binnen de voorziene tijd af te ronden op een manier die bij ons past.

Wij hopen dat dit scriptieverslag een waardige toevoeging mag zijn aan het PROSYST onderzoek en dat anderen, zowel professionals als andere geïnteresseerden, ook iets aan de kennis in dit literatuuronderzoek zullen hebben.

Sietske Hollander en Kimberly Buis, 8 januari 2016.

Samenvatting

Achtergrond: Bij een inadequate inname van eiwit wordt de vetvrije massa (spiermassa) aangesproken om eiwit vrij te maken. Bij onvoldoende inname van energie en eiwitten vertraagt de eiwitturnover en bij het gebruik van aminozuren gaat stikstof verloren. Om dit stikstofverlies te compenseren is een verhoogde eiwitinname noodzakelijk. Bij zieke personen is meer eiwit nodig om de verhoogde eiwitafbraak te compenseren, maar de huidige aanbevelingen variëren en zijn niet goed onderbouwd. Deze scriptie beschrijft een systematisch literatuuronderzoek naar de invloed van de hoeveelheid voedingseiwit op stikstofbalans en eiwitturnover in ziekenhuispatiënten.

Methode: Deze literatuurstudie is uitgevoerd volgens het NORDIC protocol voor systematisch literatuuronderzoek. In de databank PubMed is gezocht naar interventiestudies met ziekenhuispatiënten met diverse eiwitinnames bij een isocalorisch dieet. De resultaten werden vervolgens gescreend op basis van titel en abstract en vervolgens op basis van full tekst. Uit de overgebleven artikelen werd data verzameld en deze studies werden beoordeeld op kwaliteit.

Resultaten: Er werden 25 studies naar stikstofbalans en acht studies naar eiwitturnover bekeken, in totaal zijn dit respectievelijk 1115 en 108 patiënten met diverse ziektebeelden. De meeste studies naar stikstofbalans toonden een significante verbetering bij verhoging van de eiwitinname. De relatie tussen eiwitinname en eiwitturnover gaf een minder duidelijk beeld. De artikelen over stikstofbalans waren van hogere kwaliteit vergeleken met de artikelen over eiwitturnover. Daarom wordt de evidence geclassificeerd als ‘Probable (Moderate)’. Er is een gebrek aan studies van hoge kwaliteit met significante verschillen in eiwitturnover. Daarom wordt de evidence voor eiwitturnover geclassificeerd als ‘Limited – suggestive (Low)’.

Conclusie: Onderzoeken tonen aan dat een hogere eiwitinname mogelijk kan leiden tot een meer positieve stikstofbalans. Er is meer onderzoek nodig naar de invloed van eiwitinname op de eiwitturnover en naar de relatie tussen stikstofbalans en/of eiwitturnover met andere klinische en functionele uitkomstmaten.

1. Inleiding

Eiwitten zijn een belangrijke component van de voeding. In ons lichaam is eiwit betrokken bij veel processen, waaronder opbouw van spiermassa. Spiermassa is dan ook de grootste component van de vetvrije massa, wat de eiwitvoorraad van het lichaam vormt.

Wanneer er gesproken wordt over eiwitturnover, ofwel het eiwitmetabolisme, wordt er vaak een geheel bedoeld van eiwitopbouw en eiwitafbraak. (1,2) Naast de eiwitturnover wordt er ook gesproken van een eiwitbalans. De eiwitopbouw en -afbraak vullen elkaar aan: als er evenveel eiwit wordt opgebouwd als afgebroken, is de eiwitbalans gelijk aan nul. Als bij eenzelfde mate van eiwitopbouw, onvoldoende energie en eiwit wordt ingenomen, wordt de eiwitbalans negatief. Dit komt doordat de vetvrije massa wordt aangesproken en er steeds minder eiwit voor afbraak beschikbaar is. (3-7) Dit is ongunstig voor het lichaam, omdat dit uiteindelijk leidt tot verlies van spiermassa en ondervoeding. Bij kinderen leidt een te lage eiwitinname daarnaast tot groeiachterstand. (3,4,8) Om dit zoveel mogelijk te voorkomen, vertraagt op de langere termijn de eiwitopbouw in het lichaam. Hierdoor nemen onder andere spierkracht, wondgenezing en de werking van het immuunsysteem af. (9-12) Het resultaat is een verlaagde eiwitturnover, dit proces wordt adaptatie genoemd. (6,13-17)

Als reactie op acute ziekte, zoals ernstige verwonding of sepsis, ontstaat metabole stress. Wanneer er sprake is van metabole stress, bijvoorbeeld door ziekte, ontstaat er een verhoogde eiwitturnover: katabole hormonen zorgen voor de mobilisatie van aminozuren en daarmee voor een verhoogde eiwitafbraak in de vetvrije massa. (4,9,13,18,19) Deze aminozuren worden elders gebruikt voor de gluconeogenese, reacties met acute-fase eiwitten en de opbouw van nieuwe eiwitten, die nodig zijn voor herstel van weefsel, een ontstekingsreactie of het verbeteren van het immuunsysteem. (4,9,20-22) Dit proces is gunstig voor herstel, waar het lichaam op het moment van metabole stress de prioriteit aan geeft. (4,18)

Echter is een verhoogde afbraak van vetvrije massa, zoals eerder aangehaald, niet gunstig met het oog op ondervoeding en de bijbehorende gevolgen. (4,14,23) Dit moet dus voorkomen worden. Inname van een adequate hoeveelheid voedingseiwit kan het afbraakproces vertragen en de eiwitsynthese mogelijk stimuleren, door het lichaam een alternatieve bron van eiwitafbraak te bieden. (4,2,24-26) De eiwitbehoefte is dan dus verhoogd ten opzichte van de normale situatie. De eiwitbalans wordt hierdoor positief: er wordt relatief meer eiwit opgebouwd dan er aan vetvrije massa wordt afgebroken. (13) Bij gebruik van aminozuren voor andere doelen dan aanmaak van spiereiwit, gaat stikstof verloren. Om dit stikstofverlies te compenseren is er ook een verhoogde eiwitinname noodzakelijk. (4,9,21) De vrijgekomen stikstof wordt door het lichaam uitgescheiden in urine, ontlasting, huid, haar en lichaamsvocht. (21) Door de inname en verliezen van stikstof te meten, is het stikstofequilibrium te bepalen. Er is sprake van een balans op het moment dat de verliezen van stikstof niet groter zijn dan de inname. Er is dan een optimale eiwitinname. (5,8,21) Onderzoeken naar eiwitbehoefte zijn momenteel grotendeels gebaseerd op stikstofbalansmetingen. (3,8,21,27)

Voor gezonde personen is een eiwitinname van 0,83 gram per kilogram lichaamsgewicht per dag de aanbeveling. Dit is gebaseerd op het feit dat er gemiddeld een stikstofbalans wordt

bereikt bij een inname van 0,60 gram per kilogram lichaamsgewicht per dag. Echter is er binnen deze gezonde populatie sprake van een normale verdeling, wat betekent dat deze hoeveelheid eiwit voor de helft van de populatie per definitie onvoldoende is. (13) De aanbevolen hoeveelheid voedingseiwit moet dan ook hoger zijn, zodat 97,5% van de gezonde populatie voldoende eiwit binnen krijgt. Dit is het geval bij een eiwitinname van 0,83 gram per kilogram lichaamsgewicht per dag. (27) Bij ziekenhuispatiënten met een acuut ziektebeeld is sprake van metabole stress. Niet alleen is de eiwitturnover bij hen hoger dan bij de personen in de gezonde populatie, ook de stikstofbalans is bij hen negatiever. (13) Om deze redenen is deze aanbevolen eiwitinname voor hen te laag. (4,9,10,13)

Voor ziekenhuispatiënten lopen de aanbevelingen uiteen van 1 tot 2 gram per kilogram lichaamsgewicht. (9,28) Deze spreiding komt doordat verschillende onderzoekspopulaties verschillende behoeftes kunnen hebben en elk ziektebeeld vaak een eigen, specifieke aanbeveling heeft. Er geldt: hoe ernstiger de ziekte of de verwonding, hoe hoger het eiwitkatabolisme, hoe groter het stikstofverlies en dus hoe groter de behoefte. (9,21) Stikstofverlies is daarnaast ook afhankelijk van de voedingsstatus van de patiënt in kwestie en de hoeveelheid vetvrije massa die deze persoon heeft. (13,21) Een gespierd, goed gevoed persoon verliest meer stikstof dan een ondervoed persoon. Stikstofverlies is het grootst in de eerste dagen na ontstaan van verwonding of ziekte, piekt dan gedurende enkele weken en neemt weer af bij genezing. Enkel voeding en/of beweging kunnen de negatieve stikstofbalans die ontstaat niet voorkomen. (21) Al deze factoren dragen bij aan een wisselende aanbeveling voor eiwitinname per onderzoekspopulatie.

De aanbevelingen zijn daarentegen ook vaak gebaseerd op onderzoeken van meer dan tien jaar oud, waarbij de onderzoeksopzet, uitvoer of interpretatie niet altijd goed was. In veel onderzoeken werd bijvoorbeeld de optimale eiwitinname gebaseerd op de vetvrije massa, berekend vanuit het lichaamsgewicht. Echter werd in vrijwel alle onderzoeken niet goed uitgelegd hoe de berekening is uitgevoerd. Dit is wel belangrijk, omdat het lichaamsgewicht geen betrouwbare maat is voor de vetvrije massa bij IC-patiënten. Bij deze patiënten is de vochtbalans namelijk vaak verstoord door de acute fase van de ziekte. (9) Ook werden in veel studies de patiënten overvoed met energie om het lichaam te stimuleren stikstof vast te houden. (9,13) Dit leidt echter tot acute hyperglycemie, waardoor de eiwitafbraak in het lichaam juist wordt gestimuleerd in plaats van geremd. (29) Al deze studies resulteerden, alleen al door bovengenoemde redenen, mogelijk in een te lage aanbeveling voor eiwitinname. Er wordt dan ook in meerdere onderzoeken aangehaald dat er meer onderzoek naar de optimale eiwitinname bij zieke personen gedaan moet worden om een goed onderbouwde aanbeveling te kunnen geven. (4,9) In de wetenschappelijke literatuur is het effect van eiwitinname op de eiwitbalans bekend, evenals het effect van ziekte op de eiwitturnover. Echter is nog niet eenduidig vastgesteld wat het effect van een verhoogde eiwitinname op de eiwitturnover in zijn geheel is in het geval van ziekte. Mogelijk heeft dit effect ook invloed op de aanbeveling voor optimale eiwitinname bij zieke personen.

Hoe nauwkeuriger en eenduidiger de optimale eiwitinname wordt vastgesteld, hoe efficiënter het voorkomen en/of behandelen van ondervoeding zal zijn. Dit is gunstig voor zowel de patiënt als voor de maatschappij. Ondervoeding vergroot onder andere de kans op complicaties en kan de duur van ziekenhuisopname verlengen. (5,30-32) Een ondervoede patiënt blijft gemiddeld 1,3 keer zo lang in het ziekenhuis, vergeleken met een niet- ondervoede patiënt. Dit brengt hogere zorgkosten met zich mee. In totaal kostte ondervoeding in Nederland ongeveer 1,8 miljard euro in 2011, waarbij de kosten voor thuiswonende ondervoede personen niet zijn meegeteld. Het grootste deel van deze kosten

op hogere sterfte; jaarlijks sterven er 400 patiënten door ziekte gerelateerde ondervoeding. (33) Zowel de maatschappij als de patiënt heeft dus veel baat bij een goede behandeling met een optimale eiwitinname. (34,35)

Een literatuuronderzoek naar de optimale eiwitinname door IC-patiënten werd in 2012 reeds uitgevoerd door Hoffer en Bistrian. (9) Het PROSYST onderzoek heeft als doel een dergelijk goed onderbouwde aanbeveling voor eiwitinname door ziekenhuispatiënten in het algemeen te doen, ongeacht het ziektebeeld. Echter wordt er in het PROSYST onderzoek voornamelijk gekeken naar het effect van de hoeveelheid voedingseiwit op functionele en klinische uitkomstmaten. (28) Pas wanneer deze resultaten worden gecombineerd met het effect van de hoeveelheid voedingseiwit op stikstofbalans en eiwitturnover, is de onderbouwing compleet. Aanvullend literatuuronderzoek naar dit specifieke effect van voedingseiwit is dus noodzakelijk. Onze onderzoeksvraag luidt daarom: welke invloed heeft de hoeveelheid voedingseiwit op stikstofbalans en eiwitturnover binnen ziekenhuispatiënten?

In hoofdstuk 2 wordt de methode, die werd gehanteerd bij de uitvoer van dit literatuuronderzoek, tot in detail besproken. Zo komen de onderzoeksmethode, de in- en exclusiecriteria, de zoekstrategie, de screening van literatuur en het samenvatten van de resultaten aan de orde. Deze resultaten staan per uitkomstmaat en op volgorde van kwaliteit vermeld in hoofdstuk 3. In de discussie, in hoofdstuk 4, worden vervolgens de belangrijkste resultaten besproken en wat deze resultaten betekenen voor de praktijk. Aanbevelingen voor verder onderzoek worden in dit hoofdstuk gedaan en sterke en zwakke punten van het uitgevoerde literatuuronderzoek worden hier benoemd. Het geheel wordt afgesloten met een conclusie, die volgt in hoofdstuk 5.

Dit scriptieverslag is geschreven volgens de richtlijnen in de Handleiding Afstudeerproject, versie 2016-2017 (36). Het vormt een goed onderbouwde aanvulling op het PROSYST onderzoek en maakt het doen van een aanbeveling voor eiwitinname door ziekenhuispatiënten mogelijk makkelijker. Dit scriptieverslag biedt daarnaast een overzicht van de beschikbare wetenschappelijke literatuur omtrent dit onderwerp. Behandelaars, zorgprofessionals, onderzoekers en overige geïnteresseerden kunnen dit verslag gebruiken als naslagwerk en kunnen de kennis mogelijk integreren in de behandeling van de patiënt.

2. Methode

2.1. Onderzoeksmethode

Er is gekozen voor literatuuronderzoek, omdat dit overzichtelijk in kaart brengt welke wetenschappelijke literatuur reeds beschikbaar is over de optimale eiwitinname van ziekenhuispatiënten. Om het systematische literatuuronderzoek transparant en reproduceerbaar te maken, is deze uitgevoerd volgens de methode zoals beschreven in de handleiding ‘A guide for conducting Systematic Literature Reviews for the 5th edition of the Nordic Nutrition Recommendations (NNR)’. (37) Deze handleiding is gebaseerd op meerdere handleidingen en protocollen voor het schrijven van een systematische review, waaronder de handleiding van Cochrane (38) en is speciaal ontwikkeld voor systematisch literatuuronderzoek naar onderwerpen in relatie tot dieet, voeding en toxicologie. (37) Deze handleiding wordt ook gebruikt bij het PROSYST onderzoek.

2.2. In- en exclusiecriteria

Onderzoeken met een eiwitinname uit enterale of parenterale voeding of in de vorm van geïsoleerde eiwitten uit supplementen en onderzoeken gebaseerd op de inname van (semi- )essentiële aminozuren of een mengsel van essentiële en niet-essentiële aminozuren werden geïncludeerd. Onderzoeken waarin enkelvoudige (semi-)essentiële aminozuren en peptiden worden toegediend, werden daarentegen geëxcludeerd, evenals onderzoeken waarin eiwitten worden toegediend die een ander doel dienen dan enkel voorzien in voedingseiwit (bijvoorbeeld immunonutritie, geneesmiddelen, hormoontherapieën). Van onderzoeken waarin eiwit in combinatie met andere voedingsstoffen toegediend wordt, is vaak enkel het gecombineerde effect duidelijk en deze onderzoeken worden om deze reden ook geëxcludeerd. Om het effect van energie op stikstofbalans en eiwitturnover uit te sluiten, werden enkel studies geïncludeerd waarbij sprake was van een isocalorisch dieet in zowel interventie- als controlegroep.

2.2.1. Populatie

De onderzochte populatie bestond uit ziekenhuispatiënten. Deze patiënten zijn volwassenen (18+) die zijn opgenomen in een ziekenhuis, met als doel observatie, zorg, diagnose of behandeling. Onderzoeken met zwangere vrouwen zonder medische geschiedenis werden uitgesloten, evenals onderzoeken met patiënten met morbide obesitas zonder medische geschiedenis, of patiënten met obesitas veroorzaakt door bedlegerigheid door ziekte. Ook onderzoeken met ‘institutionalized patients’ werden uitgesloten; patiënten die dusdanig lang in het ziekenhuis hebben gelegen, dat zij niet meer onafhankelijk van de regels en standaarden van het ziekenhuis kunnen denken en handelen. Chronisch zieke patiënten, zoals patiënten met chronische nier- of leverfalen, bevinden zich doorgaans niet in het ziekenhuis. Zij werden om deze reden tot de outpatients gerekend en uitgesloten, tenzij zij zich in een acute fase bevonden.

2.2.2. Type onderzoek

Enkel interventiestudies werden geïncludeerd, waarbij een uitgesproken voorkeur bestond voor (randomized) controlled clinical trials, in het ideale geval dubbelblind uitgevoerd. Echter werden ook cross-sectionele studies en prognostische cohortstudies geïncludeerd. Case-studies, beschrijvend onderzoek, etiologisch onderzoek (onderzoek naar de oorzaak van ziekte), narrative reviews en dierstudies werden specifiek geëxcludeerd, evenals onderzoeken die postprandiaal zijn uitgevoerd na toediening van een enkele maaltijd.

2.2.3. Moment van publicatie

Onderzoeken gepubliceerd van 1946 tot en met 2016.

2.3. Zoekstrategie

Voor het literatuuronderzoek is enkel gebruik gemaakt van de database PubMed. In deze database is zijn de vrijwel de meeste medisch wetenschappelijke artikelen, die voor dit onderzoek relevant zijn, terug te vinden. Ook is er gezocht naar relevante aanvullende literatuur in de literatuurlijst van publicaties die, na het uitvoeren van de zoekopdracht, interessant leken voor het literatuuronderzoek, maar die niet volledig aan de selectiecriteria voldeden. Dit zijn onder andere reviews en artikelen waarin reeds in de abstract de titel van een ander onderzoek werd genoemd dat mogelijk interessant kon zijn voor het literatuuronderzoek.

Om het aantal resultaten te beperken en om de resultaten relevant te houden, is in de zoekopdracht al direct geselecteerd op studies op mensen en op de Engelse taal. Voor dit laatste is ook gekozen omdat literatuur in een andere taal dan Engels niet door de studenten gelezen kan worden. Er is voor gekozen om niet te selecteren op (vrije) beschikbaarheid van het artikel en ook is er niet geselecteerd op periode, om het risico op uitsluiting van relevante publicaties zoveel mogelijk te beperken. Ook is ervoor gekozen om reviews niet in de resultaten op te nemen. Reviews kunnen echter wel interessante literatuur opleveren die voor dit literatuuronderzoek bruikbaar kan zijn. De zoekopdracht is daarom óók uitgevoerd met een selectie op enkel reviews en reviews die op basis van de titel en abstract interessant leken voor het onderzoek, zijn doorgelezen.

2.3.1. Zoektermen

Om zo veel mogelijk relevante literatuur te vinden, is er gebruik gemaakt van relevante zoektermen. Deze zoektermen zijn gekozen op basis van de populatie, interventie en de uitkomstmaten (stikstofbalans en eiwitturnover). Hierbij is gelet op gebruik van synoniemen. De zoektermen staan weergegeven in tabel 1. De zoektermen op basis van de controlegroep zijn gelijk aan deze van de populatie, aangezien de controlegroep idealiter gelijk is aan de interventiegroep (crossover) of bestaat uit vergelijkbare patiënten (controlled clinical trial). Tabel 1: Zoektermen

Populatie/controle Interventie* Eiwitturnover Stikstofbalans

Inpatient(s) Dietary protein(s) Protein metabolism Nitrogen metabolism

Patient(s) Protein(s) Protein turnover Nitrogen balance

Hospitalized Amino acid(s) Protein balance Nitrogen homeostasis Hospitalised Essential amino acid(s) Protein synthesis Nitrogen equilibrium

Indispensible amino

acid(s) Protein breakdown

Nondispensible amino

acid(s) Amino acid oxidation

* Deze termen zijn gecombineerd met de zoektermen intake, diet(s), dietary, feeding en supplement(ation).

Om studies niet onnodig uit te sluiten, zijn de termen uit tabel 1 met behulp van booleans gecombineerd. Booleans zijn gebruikt om enkelvoud en meervoud beiden mee te nemen, maar ook om diverse woordcombinaties in één keer mee te nemen in de zoekopdracht. Bij elke zoekterm is ‘tiab’ toegevoegd, zodat enkel resultaten worden weergegeven die deze zoekterm in de titel of abstract hebben staan. Ook is er gebruikt gemaakt van MeSH zoektermen.

Aan de hand van de vooraf opgestelde zoektermen en selectiecriteria is in de database PubMed gezocht naar literatuur. Met behulp van de zoekgeschiedenis zijn de zoekopdrachten en het bijbehorende aantal resultaten bijgehouden. Deze zoekgeschiedenis staat weergegeven in tabel 2.

Tabel 2: Zoekopdrachten met bijbehorende resultaten in PubMed

Nummer Zoekopdracht Aantal

resultaten

#12 Search ((#11 AND English[lang])) 972

#11 Search ((#10 NOT review[publication type])) 1158

#10 Search ((#9 AND humans[mesh])) 1480

#9 Search ((#1 AND #5 AND #8)) 1640

#8 Search ((#6 OR #7)) 109050

#7 Search ((nitrogen/me[mesh] OR nitrogen metabolism[tiab] OR

nitrogen balance[tiab] OR nitrogen homeostasis[tiab] OR nitrogen equilibrium[tiab]))

30992

#6 Search ((protein metabolism[tiab] OR protein turnover[tiab]

OR protein balance[tiab] OR protein synthesis[tiab] OR protein breakdown[tiab] OR amino acid oxidation[tiab]))

79985

#5 Search (((#2 OR #3) AND #4)) 133987

#4 Search ((intake[tiab] OR diet[tiab] OR diets[tiab] OR

dietary[tiab] OR feeding[tiab] OR supplement[tiab] OR supplementation[tiab]))

705133

#3 Search ((essential amino acids[mesh] OR essential amino

acid[tiab] OR essential amino acids[tiab] OR indispensable amino acid[tiab] OR indispensable amino acids[tiab] OR nondispensable amino acid[tiab] OR nondispensable amino acids[tiab]))

199876

#2 Search ((dietary proteins[mesh] OR protein[tiab] OR

proteins[tiab])) 2512759

#1 Search ((inpatients[mesh] OR inpatient[tiab] OR

inpatients[tiab] OR patient[tiab] OR patients[tiab] OR hospitalized[tiab] OR hospitalised[tiab]))

5345167

Deze zoekopdrachten zijn uitgevoerd op 27 september 2016 om 07.30u (CET).

2.4. Screening

De gevonden publicaties zijn vervolgens gescreend op relevantie. Er vonden twee selecties plaats: een eerste selectie op basis van titel en abstract en een tweede selectie op basis van het volledige artikel. Uit de overgebleven publicaties werd vervolgens data gehaald en deze publicaties werden beoordeeld op kwaliteit aan de hand van een beoordelingsformulier. Het verloop van deze stappen staat weergegeven in Figuur 1, in het hoofdstuk Resultaten.

2.4.1. Eerste selectie

Beide studenten hebben de titels en, indien beschikbaar, de abstracts gelezen. Aan de hand van de vooraf opgestelde in- en exclusiecriteria hebben beide studenten vervolgens, individueel, bepaald of de titel en/of het abstract aan de criteria voldeed, of niet. Indien de titel en/of abstract volgens één van beide, of beide studenten voldeed, werd de publicatie meegenomen voor de tweede selectie. Hetzelfde geldt voor publicaties waarbij minstens één van beide studenten niet zeker was of de titel en/of het abstract aan de criteria voldeed. Enkel publicaties waarvan beide studenten zeker waren dat de titel en/of het abstract niet aan de criteria voldeed, werden niet meegenomen bij de tweede selectie.

beoordeeld aan de hand van de in- en exclusiecriteria. Een overzicht van de geëxcludeerde artikelen en de redenen van exclusie zijn te vinden in de tabel in Bijlage I.

2.4.3. Beoordeling kwaliteit

De kwaliteit werd beoordeeld aan de hand van de ‘Quality assessment tool for quantitative studies’ van het ‘Effective Public Health Practice Project (EPHPP). (39) Hierbij werd de studie beoordeeld op eventuele aanwezige selectie bias, de methode, eventuele ‘confounders’, blinde uitvoering, ‘dropouts’ en datacollectie. Een voorbeeld van dit formulier is opgenomen als bijlage IV.

De kans op selectie bias is groter wanneer de deelnemende patiënten niet random worden gekozen uit een populatie die aan de randvoorwaarden van het onderzoek voldoet, maar bijvoorbeeld op systematische wijze worden uitgekozen. Van dit laatste is bijvoorbeeld sprake wanneer alle patiënten die in een bepaalde periode in een ziekenhuis worden opgenomen, worden geïncludeerd in het onderzoek.De methode is het sterkst wanneer er sprake is van een (gerandomiseerd) gecontroleerd klinisch onderzoek (RCT) en minder sterk wanneer er bijvoorbeeld sprake is van een case control studie of cohortstudie. Indien de onderzochte interventiegroep(en) en eventuele controlegroep niet goed overeenkomen wat betreft variabelen die een mogelijke invloed kunnen uitoefenen op de determinant en/of uitkomstmaat, zoals leeftijd, geslacht en gezondheidsstatus, is er sprake van confounding. Een studie die hier geen rekening mee hield, is minder sterk dan een studie die hier op transparante wijze voor compenseerde. Een studie die geblindeerd en bij voorkeur dubbelblind werd uitgevoerd is sterk, evenals een studie die duidelijk aangeeft in welke groepen en in welke mate er sprake is van dropouts en om welke reden deze dropouts uit vielen. Manieren van datacollectie moeten valide en betrouwbaar zijn; er moet gedegen onderzoek aan ten grondslag liggen en de data worden bij voorkeur op objectieve wijze verzameld door onderzoekers. (39)

Uiteindelijk kreeg het onderzoek de beoordeling ‘Strong’, ‘Moderate’ of ‘Weak’. De kwaliteit van de onderzoeken werd door beide onderzoekers apart beoordeeld. Indien de onderzoekers het niet eens bleken te zijn over de kwaliteit van een onderzoek, werden de ingevulde checklists naast elkaar gelegd en werden de punten waarop de beoordeling afweek besproken om tot consensus te komen.

2.4.4. Data extractie

Nadat de kwaliteit van de verschillende geïncludeerde onderzoeken was beoordeeld, werd de data uit de onderzoeken verzameld in een zogenaamde ‘evidence table’. Een evidence table is een overzicht van de informatie uit de geïncludeerde literatuur en dient als overzicht en basis voor het beantwoorden van de onderzoeksvraag. Het invullen van de evidence tables werd door beide onderzoekers gedaan, elk onderzoeker deed hierbij de helft en controleerde de helft die door de ander werd ingevuld. Ook de kwaliteit werd in de evidence table opgenomen.

2.5. Samenvatting resultaten

Na het samenvatten van de data uit de onderzoeken in de evidence table, werd bepaald hoe sterk en overtuigend de bewijzen zijn. Hierbij kregen de resultaten per uitkomstmaat de overkoepelende beoordeling ‘Convincing (High)’, ‘Probable (Moderate)’, ‘Limited-suggestive (Low)’ of ‘Limited-no conclusion (Insufficient)’. Dit hoort door een ‘expert group’ gedaan te worden, echter was deze niet beschikbaar tijdens de uitvoer van deze afstudeeropdracht.

3. Resultaten

Figuur 1. Selectieprocedure. *=Geëxcludeerde artikelen met reden exclusie staan weergegeven in Bijlage I.

De resultaten van de zoekopdracht en selecties zijn weergegeven in Figuur 1. De in de methoden genoemde zoektermen leverden 972 hits op. Na selectie op basis van titel en abstract bleven hier 204 artikelen van over. Van drie artikelen kon de full-tekst niet verkregen worden. Van de overige 201 artikelen is de full tekst door beide groepsleden doorgelezen. Hierna werden 171 artikelen geëxcludeerd, omdat ze niet voldeden aan de vooraf opgestelde inclusiecriteria. De meeste artikelen weken af van de criteria voor interventie (n=78), bijvoorbeeld door een afwijkende uitkomstmaat of doordat het effect van enkel eiwit niet aangetoond kon worden. Anderen weken af van de criteria voor populatie (n=48), type onderzoek (n=4) of een combinatie hiervan (n=41). Een overzicht van de geëxcludeerde artikelen en de redenen van exclusie zijn te vinden in de tabel in Bijlage I. Dertig artikelen voldeden aan de inclusiecriteria en werden gebruikt voor data-extractie. Hiervan werd in 25 artikelen onderzoek naar stikstofbalans beschreven en in acht artikelen onderzoek naar eiwitturnover, drie artikelen beschreven beide uitkomstmaten. De artikelen werden gepubliceerd tussen 1960 en 2015. De patiënten hadden variërende ziektebeelden, per studie staan deze weergegeven in de samenvattende tabellen 3 en 4. De leeftijd van de patiënten varieerde van 14 tot 86 jaar. Omdat de leeftijdsgrens vooraf gezet werd op 18 jaar vielen drie studies in eerste instantie af , maar gezien er bij deze onderzoeken steeds slechts één patiënt onder de achttien jaar betrokken was, werden deze artikelen toch geïncludeerd. (40,41,42) Een samenvatting van de artikelen is weergegeven in Tabel 3 voor stikstofbalans en Tabel 4 voor eiwitturnover. De uitgebreidere evidence table staat weergegeven in Bijlage II voor stikstofbalans en Bijlage III voor eiwitturnover. De in de artikelen besproken hoeveelheden stikstof is voor de volledigheid omgerekend naar g eiwit/kg/d of g eiwit/d met de omrekeningsfactor 6,25.

Tabel 3. Samenvatting evidence tabel stikstofbalansstudies

Titel Auteur Jaar Studie design No. patiënten

Ziektebeeld Duur studie Interventie Hoeveelheid eiwit

Hoeveelheid energie

Toediening Methode Resultaten Kwaliteit Parenteral

administration of different amounts of branch-chain amino acids in septic patients: clinical and metabolic aspects. Garcia-de- Lorenzo, A. 1997 Prospectief, gerandomiseerd, multicenter studie

69 Sepsis 11 dagen Afwijkende dosis eiwit met afwijkende dosis BCAA bij een vaste energie inname Groep A: 1,5g AA/kg/d (23% BCAA). Groep B: 1,5g/kg/d (45% BCAA). Groep C: 1,1g/kg/d (45% BCAA)

24kcal/kg/d TPN 24-uurs urine voor en na 3, 7 en 11 dagen. Lee's formule.

Alle groepen startten met een negatieve stikstofbalans welke significant verbeterde gedurende de studie bij alle groepen, echter werd na 11 dagen geen positieve stisktofbalans bereikt. Geen significant verschil gevonden tussen de stikstofbalans verandering tussen de verschillende groepen.

Strong

Enteral

hyperalimentation in head injury.

Clifton, GL. 1985 Cohort analytic study

20 Hoofdletsel 7 dagen, nadat 150% van RME via voeding bereikt was Enterale hyperalimentatie met hoge energie en stikstofinnames met twee verschillende stikstofconcentr aties 1: 14e% eiwit, gem. 0,24gN/kg/d (1,5g/kg/d). 2: 22e% eiwit, gem. 0,42gN/kg/d (2,6g/kg/d). 1,5xRME gemeten indirecte calorimetrie, gem. 48- 52kcal/kg/d. EN 24-uurs urine. Micro-Kjeldahl (n=10) en Chemiluminesc ense (n=10). 2g/24u voor niet- gemeten verliezen.

Gemiddelde stikstofbalans was minder negatief in de HP groep dan in de laag eiwit groep, NS. Gemiddelde stikstof excretie was significant hoger in de hoog eiwit groep. Stikstofbalans was in de huidige studie vrijwel niet bereikt.

Strong

Parenteral nutrition for marrow transplant recipients: evaluation of an increased nitrogen dose. Geibig, CB. 1991 Prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek 28 Ruggenmerg transplantatie 16 dagen Standaard stikstofformule of hoog stikstofformule, beide met zelfde energieinname en crystalline aminozuren (CAA) S-N: 280mgN/kg/d (1,8g/kg/d); 4,25% CAA. H-N: 373mgN/kg/d (2,3g/kg/d); 5,67% CAA.

40kcal/kg/d TPN 24-uurs urine. Gecorrigeerd voor UUN.

Geen significante verschillen in stikstofbalans tussen de groepen in alle periodes. De H-N groep had een meer positieve stikstofbalans (p<0,01). Stikstofbalans was significant meer negatief in periode 3 dan in periode 1 in beide groepen.

Strong

Efficacy of amino acid infusion for improving protein metabolism after surgery: a prospective randomized study in patients undergoing subtotal gastrectomy. Mimura, Y. 1997 Prospectief gerandomiseerd e studies, RCT en cohort analytical study 45 Maagkanker Preoperatief en 7 dagen postoperatief Studie 1: postoperatief, glucose vs AA+glucose. Studie 2: postoperatief, AA+glucose vs AA+glucose+vet vs AA+glycerol G: 0g AA/kg/d. AG: 54,4g/d, gem 1,01±0,05 gAA/kg/d. AGG: 54,4g/d, gem 1,01±0,05 gAA/kg/d. AGF: 54,4g/d, gem 1,01±0,06 gAA/kg/d. AGL: 58,4g/d, gem 1,08±0,07 gAA/kg/d. G: 15,1±0,9kcal/kg/ d. AG: 15,1±0,7kcal/kg/ d. AGG: 23,3±1,1kcal/kg/ d. AGF: 23,4±1,3kcal/kg/ d. AGL: 9,2±0,6kcal/kg/d . TPN 24-uurs urine. Micro-Kjeldahl. Gecorrigeerd voor BUN.

Cumulatieve stikstofbalansen voor 3 en 5 dagen in de AG groep waren significant minder negatief dan in G groep vanwege overmaat aan stikstof input. In groep AGG, AGF en AGL werd eenzelfde effect op stikstofretentie gezien na operatie.

The value of protein- enriched diet in patients with peptic ulcer. I. Nitrogen balance studies before and after operation.

Isaksson, I. 1960 CCT (dubbelblind gerandomiseerd onderzoek)

14 Maagzweren 17 dagen bij n=4, 25 dagen bij n=10. Toevoeging van eiwit-verrijkte magere melkpoeder; 50% meer eiwit/kcal A: Normale eiwitinname. B: Normale eiwitinname verrijkt met magere melkpoeder, ongeveer 50% hoger. Daadwerkelijke inname (achteraf berekend) A: preoperatief periode I: 72g, periode II: 73g direct postoperatieve periode III: 19g, IV: 34g, laatoperatieve periode V: 52g, VI: 58g. B: preoperatieve periode I: 108g, periode II: 114g direct postoperatieve periode III: 22g, IV: 59g, laatpostoperatieve periode V: 87g, VI: 102g. Achteraf berekend. A: preoperatief periode I: 2200kcal, periode II: 2250kcal, direct postoperatieve periode III: 275kcal, IV: 850kcal, laatoperatieve periode V: 1325kcal, VI: 1575kcal. B: preoperatieve periode I: 2375kcal, periode II: 2325kcal, direct postoperatieve periode III: 375kcal, IV: 1275kcal, laatpostoperatie ve periode V: 1925kcal, VI: 2225kcal. Vaste voeding, TPN, vloeibaar 24-uurs urine en ontlasting in 4- daagse porties. Micro-Kjeldahl.

* Preoperatieve fase: In groep A hadden 2 patiënten een hogere inname (1,3 en 1,4g/kg/d) en toonden een sterk positieve stikstofbalans. De resterende 5 patiënten hadden rond equilibrium. In groep B was de dagelijkse eiwitinname ongeveer 50% hoger dan in groep A . Alle 7 patiënten toonden een positieve stikstofbalans. * Direct postoperatieve fase: De

stikstofbalans is in beide groepen sterk negatief in periode III en IV. * Laat postoperatief: Het verschil tussen eiwit en energie inname tussen de groepen is significant. In groep A was de stikstofbalans negatief in 3 van de 4 patiënten. In VI hadden 2 patiënten een equilibrium en waren de andere 2 nog steeds negatief. In groep B toonden alle 5 patiënten een equilibrium in V, en 3 van de 5 hadden in VI een positieve stikstofbalans.

Strong

Prospective randomized trial to assess caloric and protein needs of critically Ill, anuric, ventilated patients requiring continuous renal replacement therapy. Scheinkestel, CD. 2003 RCT (Prospectief gerandomiseerd e studie) 50 Start niervervangende therapie 6 dagen Oplopende eiwitinname vs vaste inname I: 1,5g/kg/d voor 2d, 2,0g/kg/d voor 2d, 2,5g/kg/d voor 2d. C: gehele studie 2,0g/kg/d Berekend Schofield EN/TPN 3 dialysaat- of urine- (bij diurese >500ml/d) monsters elke 8 uur, 24u na start dieet. Micro Kjeldahl. Gecorrigeerd voor ureum. In de interventiegroep was stikstofbalans positief gerelateerd aan eiwitinname (p=0,0075). Er was meer kans op een positieve stikstofbalans bij eiwitinnames hoger dan 2g/kg/d (p=0,0001).

Stikstofbalans werd positief in de interventiegroep, waar de inname opliep, maar werd negatief in de controlegroep, waar de eiwitinname constant was (p=0,0001).

Influence of aging on nitrogen accretion during critical illness.

Dickerson, RN. 2013 Cohort analytic study (retrospectief observationeel)

249 Trauma 4-7 dagen Afwijkende eiwit- en

energieinname tussen twee leeftijdsgroepen

Jongere groep (Y): 2-2,5g/kg/d. Oudere groep (O): 1,5-2,5g/kg/d

Y: 30- 32kcal/kg/d. O: 1,3-1,4xBMR berekend H&B

EN/TPN 24-uurs urine. Gecorrigeerd voor BUN. 2g/24u voor niet- gemeten verliezen.

Bij de oudere patiënten was er bij de lagere eiwitdoses eerst een vertraging in stikstofbalans verbetering, welke sneller ging verbeteren bij hogere eiwitinnames. Bij de jongere patiëntengroep was er een snelle verbetering in

stikstofbalans bij de lagere eiwitdoses, welke stagneerde bij de hogere eiwitinnames. Stikstofbalans bleef eerst onveranderd, tot de eiwitinname verhoogd was tot 1,5- 1,99g/kg/d voor de oudere patiëntengroep. Bij de jongere patiëntengroep was er een significant verschil in stikstofbalans tussen baseline bij elke 0,5g/kg/d verhoging boven de 0,99g/kg/d.

Moderate

Substrate efficacy in early nutrition support of critically ill multiple trauma victims. Jeevanadam, M. 1992 CCT 18 Trauma 2-3 dagen + 4- 6 dagen = 6-9 dagen Enkel glucose (geen eiwit) vs glucose+aminoz uren GLUC: 0g. TPN: 250-300mgN/kg/d (1,6-1,9g eiwit/kg/d). GLUC: 0,8xREE. TPN: 0,78xREE gemeten indirecte calorimetrie TPN 24-uurs urine. Gecorrigeerd voor BUN. Chemiluminesc ence. 7mg/kg/d voor niet- gemeten verliezen.

Negatieve stikstofbalans was gelijkmatig verlaagd in beide groepen. Extra inname van stikstof kon geen verbetering van

stikstofverlies in de katabole fase van letsel geven.

Moderate

High protein enteral feedings: a means of achieving positive nitrogen balance in head injured patients. Twyman, D. 1985 CCT (Gerandomiseer de prospectieve non-crossover trial)

21 Hoofdletsel 10 dagen I: Hoog eiwit. C: Standaard eiwit. Isocalorisch. I: 82,5g eiwit/L, 89 non-eiwit calorieën/gN, gem. 1,5g eiwit/kg/d. C: 55g eiwit/L, 146 non- eiwit calorieën/gN, gem. 2,2g eiwit/kg/d. 1,75xBEE berekend H&B EN 24-uurs urine. Gecorrigeerd voor BUN. 4g/24u voor niet- gemeten verliezen.

Patiënten uit de interventiegroep hadden een significant hogere ureumstikstof uitscheiding dan de controlegroep. Bij bepaling van de ongecorrigeerde stikstofbalans was er een significant verschil tussen de groepen. De gecorrigeerde gemiddelde dagelijkse stikstofbalans was -3,2g/d voor de controle patiënten en +1,6g/d voor de interventie patiënten (p=0,006). De interventiegroep was 9 van de 10 dagen in positieve stikstofbalans, maar de controlegroep was alle dagen in negatieve stikstofbalans. Door een grotere toename van BUN in de interventiegroep was gecorrigeerd stikstofbalans iets minder positief voor deze patiënten, en iets minder negatief voor de controle patiënten. De verandering gedurende de tijd van gecorrigeerd stikstofbalans was ook significant verschillend tussen de groepen.

Moderate

Effect of increased protein intake and nutritional status on whole-body protein metabolism of AIDS patients with weight loss.

Selberg, O. 1995 Crossover clinical trial

6 AIDS 10 dagen Oplopende eiwitinname per 3 dagen bij een constante energie inname. Laag-N: dieet 0,6g AA/kg/d. Medium- N dieet: 1,2g AA/kg/d. Hoog-N dieet: 1,8g AA/kg/d. 1,5xREE gemeten indirecte calorimetrie TPN 24-uurs urine en ontlasting. Chemiluminesc ence. 500mg/d niet-gemeten verliezen.

Significante correlatie tussen eiwit inname en stikstofbalans. Positieve stikstofbalans bij gemiddelde AA inname van 0,83g/kg/d. De verhoging in AA inname van 0,6g/kg/d tussen het laag en medium-N dieet en tussen het medium en hoog-N dieet resulteerde in 64% en 48% stikstofretentie. Moderate Effects of branched amino acids supplementation in malnourished elderly with catabolic status. Bonnefoy, M. 2010 RCT 30 Katabolisme en ondervoeding 14 dagen I: Eiwitsupplement (non caloric) verrijkt met BCAA's. C: Normaal gebalanceerd dieet, evt verrijkt met boter of room I: 0,4g eiwit/kg/dag (15- 25g) + normale inname (gem. 1g/kg/d). C: normale inname (gem. 0,8g/kg/d) Achteraf berekend Orale inname + opgelost supplement 24-uurs urine. Urease techniek.

Stikstofbalans negatief in de controle groep. Beide groepen hadden een verbeterende stikstofbalans, NS. Moderate Nutrition in renal transplantation. W hittier, FC. 1985 CCT 12 Niertransplantati e 28 dagen (4 weken) Normale eiwitinname vs verhoogde eiwitinname bij vaste energieinname. I: 2±0,3 g/kg/d. C: 1±0,2g/kg/d. Achteraf berekend. Gem. 1941kcal/d, 28kcal/kg/d Vaste voeding. 24-uurs urine, ontlasting, dialysaat. Micro Kjeldahl.

Alle patiënten uit de experimentele groep hadden een positieve stikstofbalans. In de controlegroep hadden 5/6 patiënten een negatieve stikstofbalans.

Moderate

Total parenteral nutrition with high or low nitrogen intakes in patients with acute renal failure.

Feinstein, E. 1983 CCT 11 Acuut nierfalen 8-32 dagen (enkel resultaten van eerste 8 dagen gebruikt) Eiwitinname met essentiële aminozuren of essentiële én niet essentiële aminozuren EAA: 20-25g/d van de 9 EAA's (gem. 2,3gN/d). ENAA: een hoeveelheid ENAA die elke 2-3 dagen aangepast werd om de stikstofinname uit aminozuren gelijk te houden (of 2g hoger) dan de dagelijkse ureum stikstof uitscheiding, maar nooit boven 15g/dag (gem. 35kcal/kg/d TPN Verschil stikstofinname en UNA De gemiddelde individuele stikstofbalansen waren negatief in beide groepen, NS. Stikstofbalans werd minder negatief in beide groepen gedurende de eerste 5-6 dagen van TPN. Echter bleef het wel negatief, ondanks dat de ENAA groep meer stikstof ontving. Voor elk 2-daags interval van de studie werden geen significante verschillen in geschatte stikstofbalans gevonden tussen de twee groepen.

A prospective comparative study of moderate versus high protein intake for critically ill patients with acute renal failure. Bellomo, R. 1997 Prospectief vergelijkend onderzoek (cohorts) 40 Acuut anuremisch nierfalen Gemiddeld 6,8 dagen I: Vaste hoeveelheid eiwit. C: Eiwitinname volgens behandelend arts I: 2,5g eiwit/kg/dag. C: Gemiddeld 1,2g eiwit/kg/dag (0,41- 2,4). Parenterale continue infusie 30-35kcal/kg/d TPN 48 uurs ultradiafiltraat. 15mg/d niet- gemeten verliezen

Patienten uit C1 hadden een meer positieve stikstofbalans, maar nog wel negatief, NS.

Moderate

Controlled trial of nutritional supplementation, with and without branched chain amino acid enrichment, in treatment of acute alcoholic hepatitis. Calvey, H. 1985 CCT (gerandomiseerd gecontrolleerde trial) 70 Acute alcoholische hepatitis 3 weken, tenzij er sprake was van overlijden of onstlag uit ziekenhuis 3 groepen: gecontroleerd dieet (C), dieet met KH en conventionele eiwitsupplement en (I1), dieet met KH en BCAA verrijkte aminozuur supplementen (I2).

I1: 65g eiwit. I2: 65g eiwit (20g BCAA+45g aminozuren). C: 70-100g eiwit. C: 1800- 2400kcal. I1,2: 3800-4400kcal Vloeibaar 2xpw 24-uurs urine

24 uurs stikstofbalans correleerde significant met stikstofinname. Dagelijkse stikstofinnames van 10g (63g eiwit) of meer werd geassocieerd met een positieve stikstofbalans. 55% van de 22 patiënten met sepsis en 67% van de 27 patienten zonder sepsis, bereikten een significante cumulatieve positieve stikstofbalans waarvoor een mediaan

stikstofinname van respectievelijk 10,5 en 11,8g/d nodig was (65,6 en 73,8g eiwit). Moderate W hole-body protein turnover in malnourished patients with child class B and C cirrhosis on diets low to high in protein energy.

Dichi, JB. 2001 CCT 6 Cirrhose 12 dagen; elk dieet 3 dagen Verschillende verhoudingen eiwit en energie. Normoproteic/no rmoenergetisch (NP/NE) dieet vs normoproteic/hy perenergetic (NP/HE), hyperproteic/nor moenergetic (HP/NE) en hyperproteic/hyp erenergetic (HP/HE). NP/NE 0,9g/kg/d. NP/HE: 0,9g/kg/d. HP/NE: 1,6g/kg/d. HP/HE: 1,6g/kg/d. NP/NE+NP/NE: 37kcal/kg/d. NP/HE + HP/HE: 46kcal/kg/d.

Vaste voeding 24-uurs urine. Micro-Kjeldahl.

Tijdens het vasten waren de stikstofbalansen negatief in beide groepen. Bij introductie van het NP/NE dieet hadden enkel de patiënten een positieve balans (1,4±1,4 vs -3,4±2,3gN/d), NS. Stikstofbalans verhoogde significant met het NP/HE (p<0,02) en het HP/HE dieet (p<0,01).

Moderate

Parenteral nutrition in the septic patient: nitrogen balance, limiting plasma amino acids, and calorie to nitrogen ratios. Long, CL. 1976 Crossover clinical trial 8 Sepsis 4x4 dagen=16 dagen Diverse kcal:stikstofratio Kcal:stikstofratio van 100:1, 350:1 en 570:1, elk voor een periode van 4 dagen 1,5xREE gemeten indirecte calorimetrie TPN 24-uurs urine. Geen correctie niet-gemeten verliezen.

Een stikstofinname van ongeveer 240mg/kg/d (1,5g/kg/d) was nodig om een equilibrium te bereiken.

W eak

Energy and nitrogen balances in 24 severely burned patients receiving 4 isocaloric diets of about 10 MJ/m2/day (2392 Kcalories/m2/day). Serog, P. 1982 Crossover clinical trial (gerandomiseerd )

24 Brandwonden 12 dagen, elk dieet 3 dagen. 4 isocalorische dieten met wisselende eiwit- en vetconcentraties ; 'normaal' (N), hypoproteic (HP), hyperlipidic (HL) of hyperglucidic (HG) N: 13% eiwit, gem. 21,12±0,85gN/d (137,3g eiwit/kg/d). HP: 24% eiwit, gem. 40,07±1,35gN/d (250,4g eiwit/kg/d). HG: 13% eiwit, gem. 21,37±0,74gN/d (138,9g eiwit/kg/d). HL: 13% eiwit, gem. 21,06gN/d±0,72 (131,6g eiwit/kg/d).

4000kcal EN 24-uurs urine op 3e dieetdag. Berthelot. Niet- gemeten verliezen niet meegenomen.

Stikstofbalans is negatief voor de N, HG en HL diëten, waarbij lichtelijk negatief voor het N en HG dieet. Vergeleken met de 3 andere diëten is het HL dieet significant meer negatief. De stikstofbalans is positief met het HP dieet en significant meer positief vergeleken de andere diëten.

W eak

A reappraisal of nitrogen requirements for patients with critical illness and trauma.

Dickerson, R. 2012 Cohort, prognostische studie 249 Trauma 5-15 dagen na opname ("mid- to-late flow fase response") Diverse oplopende eiwitinnames (en energie), middels sondevoeding of TPN indien sondevoeding niet mogelijk is.

2-2,5g/kg/d. Opgehoogd naar 3g/kg/d als de patiënt een stikstofbalans van - 6gN/d of lager toonde.

126-134kJ/kg/d EN/TPN 24-uurs urine. 2g/d niet- gemeten verliezen.

Bij gemiddelde eiwitinname van 1,3g/kg/d werd een gemiddelde NB van -11g/dag (-135mg/kg/d) bereikt. Stikstofequilibrium of positieve NB werd in 28% van de 300 studies bereikt. Patienten met stikstofequilibrium hadden een significant hogere inname dan patienten met negatieve stikstofbalans. Stikstofbalans en eiwitinname toonden significante lineaire en nonlineaire regressie. Stikstofbalans verbeterde significant wanneer eiwitinname verhoogde. Dit vlakte af bij 1,7-2,2g/kg/d,NS. W eak Combined enteral- parenteral nutrition versus total parenteral nutrition in brain-injured patients. A comparative study. Hausmann, D. 1985 Comparative study 20 Hersenletsel 8 dagen TPV of gecombineerd e toediening. TPN: 1,4g/kg/d. EN: 1,0g/kg/d. CN: 100g aminozuren. 1,5-1,75xBEE berekend H&B

TPN/EN+TPN 24-uurs urine en maagzuurreflux. Gecorrigeerd voor veranderingen in BUN. Micro Kjeldahl. Geen correctie niet- gemeten verliezen.

Er waren geen significante verschillen in stikstofbalans tussen de 2 diëten.

Urinary excretion of 3-methylhistidine as an index of muscle protein catabolism in postoperative trauma: the effect of parenteral nutrition. Neuhäuser, M. 1980 CCT 28 Dikkedarmkank er 6 dagen, voorafgegaan door 4 dagen toediening van standaard preoperatieve voeding Geen eiwitinname of wel eiwitinname. Eiwitname in diverse formules. I: 0g eiwit. II: 0,145gN/kg (0,9g eiwit/kg/d) als Intramin forte. III: 0,145gN/kg (0,9g eiwit/kg/d) als Vamin. IV: 0,237gN/kg (1,5g eiwit/kg/d) als Intramin Forte. Preoperatief: 120kJ/kg/d. Postoperatief: 168-177kJ/kg/d (40kcal/kg/d). TPN 24-uurs urine. Semi Micro Kjeldahl.

De gemiddelde stikstofbalans was negatief voor alle patiënten gedurende de 4 preoperatieve dagen. Met aminozuur toediening in groep II, III en IV was de stikstofbalans significant minder negatief dan in groep I. De stikstofbalans in groep IV was significant beter dan in groep II en dan groep III.

W eak

Design and evaluation by nitrogen balance and blood aminograms of an amino acid mixture for total parenteral nutrition of adults with gastrointestinal disease. Anderson, G. 1974 Controlled clinical trial 6 Gastrointestinal e afwijkingen Totaal 3 weken, waarvan 7 dagen voor elke hoeveelheid eiwit Diverse eiwitinnames, oplopend of aflopend, bij een vaste energieinname I: 0,25, 0,5 of 1,0g eiwit/kg/d, ofwel oplopend of aflopend.

55kcal/kg/d TPN 24-uurs urine voor 5d en 2-3- daagse ontlasting en fistel drainage. Micro-Kjeldahl.

Bij een infusie van 0,5g eiwit/kg/d werd een gemiddelde positieve stikstofbalans van 0,5g/d bereikt. Bij een inname van 1g/kg/g werd 2,2g/kg stikstof vastgehouden. W eak Parenteral nutrition in septic patients: effect of increasing nitrogen intake.

Greig, PD. 1987 Cohort 9 Gastrointestinal e afwijkingen

6 dagen (n=6), 12 dagen (n=3)

Afwijkende dosis eiwit bij vaste energie inname Groep 1: 7,5mgN/kcal REE (gem. 191mgN/kg/d, 1,2g eiwit/kg/d). Groep 2: 15mgN/kcal REE (gem. 366mgN/kg/d, 2,3g eiwit/kg/d), gerandomiseerde volgorde 1,35xREE gemeten indirecte calorimetrie TPN Gecorrigeerd voor BUN.

Stikstofbalans nam toe bij beide stikstofinnames. Bij het hoog-stikstof- dieet was een korte periode met een positieve stikstofbalans te zien, maar op geen enkele dag was het verschil met 0 significant. Stikstofbalans leek een steady state te bereiken bij dag 4. Bij het laag-stikstof dieet was stikstofbalans constant na de wenperiode, op geen enkele dag was het significant van 0. De verbetering van stikstofbalans voor dag 5 en 6 was hetzelfde voor beide groepen

W eak High-dose amino acid infusion preserves diuresis and improves nitrogen balance in non-oliguric acute renal failure. Singer, P. 2006 Cohort (prospectief gerandomiseerd)

14 Acuut nierfalen 4 dagen I: Hoge dosis aminozuren. C: Normale dosis aminozuren I: 150g/d aminozuren. C: 75g/dag aminozuren

2000kcal TPN Lee's formule Geen significant verschil tussen stikstofbalans op baseline tussen twee groepen. Tussen dag 2 en 4 een significante verhoging in stikstofbalans bij de hoge-AA dosis groep. Cumultatieve stikstofbalans van dag 2, 3 en 4 was significant hoger in deze groep.

W eak

Clinical and metabolic responses to parenteral nutrition in acute renal failure: a controlled double- blind study.

Feinstein, EL. 1981 CCT 30 Acuut nierfalen Wisselend, minimaal 48u (3,5d) en maximaal 30d Bepaalde hoeveelheden N tegenover elkaar of tegenover geen N. C: 0gN/d. EAA: 2,28±0,46gN/dag (14,25g eiwit/d), ENAA+dextrose: 5,34±0,66gN/dag (33,4g eiwit/d), TPN 1800-2050kcal/d TPN Urine, ontlasting, dialysaat en maagaspiraat. Gecorrigeerd voor veranderingen BUN.

Gemiddelde eiwit stikstofbalans gecorrigeerd voor UNA was negatief voor alle groepen. Ondanks dat de gemiddelde inname varieërde van 0- 6,51g/d, was de gemiddelde stikstofbalans niet significant anders in de drie groepen. Gemiddelde stikstofbalans was positief in n=4 EAA groep en n=2 in de ENAA groep. Geen correlatie tussen gemiddelde energieinname en gemiddelde stikstofinname minus UNA. Bij 6 patiënten is een volledige stikstofbalanstest uitgevoerd. Allen waren in negatieve stikstofbalans met de gemiddelde balans tussen - 1,15 tot -9,88g/d. De negativiteit kwam met name door een verhoogde netto ureum productie.

3.1 Stikstofbalans studies

Een samenvatting van de stikstofbalans studies is weergegeven in Tabel 3. In de studies naar stikstofbalans werden 1115 patiënten onderzocht, opgedeeld in 52 onderzoeksgroepen. Er waren zeventig soorten diëten; een deel van de studies verdeelde de diëten over de groepen en bij het andere deel kregen de groepen meerdere soorten diëten. Bij twee onderzoeken werden gezonde personen als controlegroep gebruikt, in totaal achttien personen. (43,44) De leeftijd van de patiënten varieerde van 14 tot 86 jaar.

Van de 25 artikelen waren er drie RCT’s, de rest was een gecontroleerd klinisch onderzoek (CT) (n=14) of een cohort studie design (n=6). Van alle studies hadden drie studies een crossover design, tien studies waren gerandomiseerd en twee studies waren dubbelblind uitgevoerd. Eén studie was retrospectief en observationeel, waardoor deze oorspronkelijk af zou vallen. Doordat het gebruikte studieprotocol en de uitkomstmaten wel aansloten bij de onderzoeksvraag, is deze studie echter wel geïncludeerd (45). De kwaliteit van zes studies werd beoordeeld als Strong, van tien als Moderate en van negen als Weak. De meeste studies scoorden Weak op de onderdelen confounders en drop-outs, omdat niet werd vermeld hoe daar mee omgegaan was.

Hieronder worden de 25 artikelen kort besproken, op volgorde van kwaliteit en vervolgens, waar mogelijk, gesorteerd op ziektebeeld.

Strong

In een prospectieve studie werden 69 patiënten met sepsis gerandomiseerd in drie groepen met verschillende eiwitinnames en concentraties van branched-chain aminozuren (BCAA’s), bij een vaste energieinname. De innames varieerden van 1,1 tot 2,6g eiwit/kg/d. Stikstofbalans werd berekend met Lee’s aangepaste formule op dag nul, drie, zeven en elf. Alle groepen startten met een negatieve stikstofbalans, welke bij alle groepen significant verbeterde gedurende de studie. Echter werd na elf dagen geen positieve stikstofbalans bereikt. (46)

Twintig patiënten met hoofdletsel werden gerandomiseerd in twee groepen, de één met 14en% eiwit en de ander met 22en% eiwit bij dezelfde energieinname van 1,5xRME, gemiddeld respectievelijk 0,24 en 0,42gN/kg/d (1,5 en 2,6g eiwit/kg/d). De enterale voeding werd opgehoogd tot de gewenste energieinname bereikt was, daarna startte de studie met een looptijd van zeven dagen. Gedurende de hele studie werd elke vierentwintig uur urine verzameld en geanalyseerd op stikstofgehalte, bij de helft van de patiënten via chemiluminescence en bij de andere helft via de micro Kjeldahl methode. Er werd 2g stikstof toegevoegd om te compenseren voor verliezen via ontlasting. De stikstofbalans was hoger in de groep die meer eiwit ontving, maar nog steeds negatief en het verschil was daarnaast niet significant. De groep met de hogere eiwitinname had een significant hogere stikstofexcretie dan de groep die minder eiwit ontving. Gebrek aan significantie in stikstofbalans kwam waarschijnlijk omdat het verschil tussen de eiwitinnames te klein was voor de studiegroep. (47)

In een prospectief, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek met 28 patiënten die een ruggenmergtransplantatie hebben ondergaan, werd bij een vaste energieinname een standaard voeding met stikstofvergeleken met een voeding hoog in stikstof. De standaard voeding bevatte 280mgN/kg/d (1,8g eiwit/kg/d) en de voeding hoog in stikstof 373mgN/kg/d (2,3g eiwit/kg/d). Aan de hand van stikstofverliezen in de urine werd de stikstofbalans berekend, waarbij een factor voor ongemeten stikstofverliezen aangepast

werd aan het gehalte ureumstikstof in urine. Bij de groep die meer stikstof ontving, was de stikstofbalans wel significant positiever. De groep die minder stikstof ontving had een negatieve stikstofbalans. Later in de studie werd bij beide groepen de stikstofbalans negatief, mogelijk kwam dit door meer stress. (48)

45 patiënten met een subtotale maagresectie vanwege maagkanker, werden gerandomiseerd ingedeeld in vijf groepen. De groepen werden pre- en postoperatief bekeken, maar de verschillende diëten werden allen postoperatief ingezet. De groepen kregen ofwel enkel glucose, ofwel aminozuren met twee verschillende hoeveelheden glucose, glucose en vet, of glycerol. De groepen die relevant zijn voor vergelijking in deze literatuurstudie, zijn die waarbij glucose of glucose met aminozuren werd toegediend. Deze groepen ontvingen 15,1kcal/kg/d met 0g of 1,01g eiwit/kg/d, of 23,3kcal/kg/d met 1,01g eiwit/kg/d. De cumulatieve stikstofbalans bij drie en vijf dagen was significant minder negatief in de groepen die aminozuren plus glucose ontvingen, vergeleken met de groep die enkel glucose ontving. De studie toont aan dat de bepalende factor voor het sparen van lichaamseiwit de inname van stikstof uit de aminozuren zelf is en niet de totale energie inname. (49)

Een Zweeds dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met veertien patiënten die een gedeeltelijke maagresectie ondergingen, kregen een normaal dieet (groep A) of een verrijkt dieet met ongeveer 50% meer eiwit (groep B). De patiënten mochten ad libitum eten, de gerechten werden apart bereid en geserveerd door de onderzoeksdiëtist en door weging van de maaltijden en retouren werd de inname bijgehouden. De studie werd ingedeeld in zes periodes van vier dagen; periode I en II vormden de preoperatieve fase, periode III en IV de direct postoperatieve fase en periode V en VI de late postoperatieve fase. De operatie vond plaats op de eerste dag van periode III. Per periode werd de urine en ontlasting verzameld en geanalyseerd voor stikstof. Preoperatief was er weinig verschil tussen de beide groepen, ondanks een hogere eiwitinname in de verrijkte groep. Direct na de operatie werd de eiwitinname als verwaarloosbaar gezien en was de stikstofbalans in beide groepen zeer negatief. Ook de energieinname was laag in periode III. In periode IV was de eiwitinname in groep A nog steeds laag, (34g eiwit) maar bij groep B was het 75% hoger (59g eiwit). Desondanks was er nog steeds een negatieve stikstofbalans. Ook in de late postoperatieve fase (periode V en VI) had de verrijkte groep een significant hogere energie- en eiwitinname dan groep A (respectievelijk 87 en 102g versus 52 en 58g eiwit). Vijf van de zeven patiënten uit groep B had in periode VI een positieve stikstofbalans, tegenover twee van de zeven patiënten rond equilibrium en twee patiënten in negatieve stikstofbalans in groep A. (50) 50 kritiek zieke patiënten met anurie en ventilatie deden mee aan een RCT gedurende de start van continue niervervangende therapie. Er werd gerandomiseerd in twee groepen, de ene groep had de hele studie een eiwitinname van 2,0g eiwit/kg/d, de andere groep bouwde op van 1,5-2,5g eiwit/kg/d met 0,5g eiwit/kg/d per twee dagen. Vierentwintig uur na start van elk dieet werden drie monsters van het dialysaat afgenomen, elk acht uur van elkaar. Bij meer dan 500ml/d urineproductie, werd er ook een urinemonster afgenomen gelijktijdig met monsterafname uit het dialysaat. In de interventiegroep was de stikstofbalans positief gecorreleerd aan eiwitinname en er was significant meer kans op een positieve stikstofbalans bij een eiwitinname hoger dan 2g eiwit/kg/d. De stikstofbalans werd positiever gedurende de studie, omdat de eiwitinname gedurende deze tijd toenam. In de controlegroep, waar de eiwitinname constant 2g eiwit/kg/d was, werd de stikstofbalans juist negatief. Deze studie toonde daarmee aan dat tijd geen factor is voor een verbeterende stikstofbalans, maar dat dit afhankelijk is van de eiwitinname. (51)

Moderate

In een retrospectieve, observationele studie werden 249 traumapatiënten opgedeeld in twee leeftijdscategorieën, met beiden een andere eiwitinname. De groep patiënten jonger dan zestig jaar ontvingen 2-2,5g eiwit/kg/d aan eiwit en de groep van zestig jaar of ouder ontving 1,5-2,5g eiwit/kg/d. Vijf tot veertien dagen na opname werd gedurende vierentwintig uur de urine verzameld. De groepen toonden beiden een andere curve in stikstofbalans. De oudere patiëntengroep had bij lagere eiwitinnames een vrijwel niet- veranderende stikstofbalans, maar een significant snellere verbetering bij innames boven 1,5-1,99g eiwit/kg/d. Echter waren innames van 2-2,5g eiwit/kg/d nodig om bij de oudere patiëntengroep een significant positievere stikstofbalans te bereiken vergeleken met begin van de interventie. Bij de jongere patiëntengroep was dit andersom, er was bij lagere eiwitinnames vanaf 0,99g eiwit/kg/d al een significante verbetering in stikstofbalans te zien bij elke verhoging van 0,5g eiwit/kg/d. Dit stagneerde bij hogere eiwitinnames. Een positieve stikstofbalans werd niet bereikt bij de jongere patiëntengroep. (45)

In een klinische trial werden achttien patiënten met ernstig letsel opgedeeld in twee groepen en vergeleken met veertien gezonde personen. Beide groepen ontvingen, na een vastenperiode, intraveneuze voeding. De ene groep ontving glucose en 250-300mgN/kg/d (1,6-1,9g eiwit/kg/d) in de vorm van aminozuren en de andere groep ontving enkel glucose. De energieinname was vrijwel gelijk. De stikstofbalans werd tijdens vasten gemeten, en na vier tot zes dagen op het dieet. Vierentwintig uur lang werd de urine verzameld en met chemiluminescence techniek geanalyseerd op stikstof. Stikstofbalans werd gecorrigeerd voor ureumgehalte in het bloed en een waarde van 7mgN/d werd opgeteld voor niet- gemeten verliezen. De negatieve stikstofbalans werd in beide groepen minder negatief, de extra inname van eiwit gaf in deze studie geen reductie van stikstofverlies. (43)

In een gerandomiseerde prospectieve trial met eenentwintig patiënten met hoofdletsel, werden twee isocalorische diëten met een ander eiwitgehalte met elkaar vergeleken. De gemiddelde innames waren 1,5 en 2,2g eiwit/kg/d. Gedurende tien dagen werd elke dag vierentwintig uur lang de urine verzameld en geanalyseerd op ureumstikstof. De groep die meer eiwit toegediend kreeg had een significant hogere uitscheiding van ureumstikstof. Desondanks was er wel een significant verschil in stikstofbalans, met een negatieve stikstofbalans voor de groep met een normale eiwitinname en een positieve stikstofbalans voor de groep met een verhoogde eiwitinname. (52)

Eenzelfde soort opzet werd gebruikt bij een crossover studie met zes AIDS patiënten. Per drie dagen werd de eiwitinname in de vorm van aminozuren met 0,6g aminozuren/kg/d verhoogd, tot een uiteindelijke inname van 1,8g aminozuren/kg/d, bij een constante energieinname. Zowel urine als ontlasting werd verzameld en de stikstofverliezen via de huid werden geschat op 500mg/d. Er was een significante correlatie tussen eiwitinname en stikstofbalans. Een positieve stikstofbalans werd bereikt bij een gemiddelde aminozuur inname van 0,83g aminozuren/kg/d. De volgorde van eiwitinnames was bij deze studie niet gerandomiseerd, wat de grootte van stikstofretentie heeft kunnen beïnvloeden, deze was hoger dan in andere studies. Daarnaast werd elk dieet maar drie dagen aangehouden, wat mogelijk onvoldoende was om een ‘steady-state’ stikstofbalans te bereiken en waardoor de positieve stikstofbalans mogelijk overschat is. (53)

Een Franse RCT met dertig ondervoede ouderen, bekeek het verschil in stikstofbalans over veertien dagen bij een normaal dieet en een normaal dieet gesuppleerd met 0,4g eiwit/kg/d extra eiwit. Uiteindelijk lag de daadwerkelijke inname minder ver uit elkaar, namelijk

gemiddeld 0,8 en 1,0g eiwit/kg/d. De stikstofbalans verbeterde iets bij beide groepen en was alleen bij de interventiegroep positief, maar het verschil was niet significant. (54)

In een 28 dagen durend klinisch onderzoek met twaalf patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan, werd bij een vaste energieinname een normale eiwitinname van gemiddeld 1g/kg/dag in de controlegroep, vergeleken met een verhoogde eiwitinname van gemiddeld 2g/kg/dag in de interventiegroep. De stikstofbalans werd bepaald met behulp van de micro-Kjeldahl methode aan de hand van verliezen in bloed, 24-uurs urine, ontlasting en dialysaat. Bij alle patiënten in de interventiegroep was de stikstofbalans positief en bij vijf van de zes patiënten in de controlegroep was de stikstofbalans negatief. De zesde patiënt uit deze groep had echter een dubbel zo hoge eiwitinname, vergeleken met de rest van de controlegroep. (55)

In een klinisch onderzoek met elf patiënten met acuut nierfalen en hemodialyse therapie, werd een eiwitinname van 20-25g eiwit/d aan essentiële aminozuren (EAA groep) vergeleken met een lagere eiwitinname van zowel essentiële als niet-essentiële aminozuren (ENAA groep), waarbij de stikstof inname gelijk werd gehouden aan de dagelijkse ureumstikstof uitscheiding met een maximale inname van 15g eiwit/d. De daadwerkelijke eiwitinname was echter hoger in de ENAA groep (gem. 11,3gN/d, 71g eiwit/d) dan in de EAA groep (gem. 2,3gN/d, 14g eiwit/d). De stikstofbalans werd geschat aan de hand van het verschil tussen stikstofinname en de hoeveelheid stikstof in de urine, welke dagelijks berekend werd als de som van urinaire ureumstikstof en de verandering in lichaamsureum gedurende de achttien tot vierentwintig uur dat de patiënten geen hemodialyse ontvingen. Uit dit onderzoek bleek dat de gemiddelde stikstofbalans negatief was in beide groepen. De ENAA groep had, dankzij een hogere inname,een iets positievere stikstofbalans, maar het verschil was niet significant. Waarschijnlijk kwam dit doordat de hogere stikstofinname bij de ENAA groep de ureumstikstofuitscheiding via de urine deed toenemen. (56)

In een prospectieve studie met veertig patiënten met acuut nierfalen, werd een vaste eiwitinname vergeleken met een controlegroep met variërende inname. Dit was het geval, omdat de inname in de controlegroep individueel door de behandelend arts bepaald was. Dit resulteerde in een vergelijking van een eiwitinname van 2,5g eiwit/kg/d, met een inname van gemiddeld 1,2g eiwit/kg/d. Per 48 uur werd een monster uit het ultradiafiltraat gehaald voor bepaling van de stikstofbalans, waar 15mgN/d bij werd opgeteld voor ongemeten verliezen. De patiënten met een eiwitinname van 2,5g eiwit/kg/d hadden een meer positieve stikstofbalans, maar deze was nog wel negatief en het verschil was niet significant. (57)

Zeventig patiënten met alcoholische hepatitis werden gerandomiseerd in drie groepen; een vast, gecontroleerd dieet met koolhydraat- en eiwitsuppletie, koolhydraat- en BCAA- verrijkte suppletie, of geen suppletie (controledieet). Het controledieet bevatte 70-100g eiwit/d en de suppletiediëten bevatten beiden 65g eiwit/d, maar met een andere samenstelling. Drie weken lang werd twee maal per week vierentwintig uur lang de urine verzameld en geanalyseerd op stikstofexcretie. De berekende stikstofbalans correleerde significant met de stikstofinname. Een dagelijkse inname van 10g stikstof of meer (62,5g eiwit/d) werd al geassocieerd met een positieve stikstofbalans. Patiënten met sepsis bereikten een positieve stikstofbalans bij een inname van 10,5gN/d (65,6g eiwit/d) en patiënten zonder sepsis bij 11,8gN/d (73,8g eiwit/d), wat significant verschilde. (58)