Raloxifene augmentation in men and women with a schizophrenia spectrum disorder: A study protocol

(1)

University of Groningen

Raloxifene augmentation in men and women with a schizophrenia spectrum disorder

Brand, Bodyl A.; de Boer, Janna N.; Ophuis, Sebastianus B. J. Oude; Slot, Margot I. E.; De

Wilde, Bieke; Catthoor, Kirsten C. E. E. R.; Goverde, Angelique J.; Bakker, P. Roberto;

Marcelis, Machteld C.; Grootens, Koen P.

Published in:

Contemporary Clinical Trials Communications

DOI:

10.1016/j.conctc.2020.100681

IMPORTANT NOTE: You are advised to consult the publisher's version (publisher's PDF) if you wish to cite from

it. Please check the document version below.

Document Version

Publisher's PDF, also known as Version of record

Publication date:

2020

Link to publication in University of Groningen/UMCG research database

Citation for published version (APA):

Brand, B. A., de Boer, J. N., Ophuis, S. B. J. O., Slot, M. I. E., De Wilde, B., Catthoor, K. C. E. E. R.,

Goverde, A. J., Bakker, P. R., Marcelis, M. C., Grootens, K. P., Luykx, J. J., Heringa, S. M., Weickert, C. S.,

Sommer, I. E. C., & Weickert, T. W. (2020). Raloxifene augmentation in men and women with a

schizophrenia spectrum disorder: A study protocol. Contemporary Clinical Trials Communications, 20,

[100681]. https://doi.org/10.1016/j.conctc.2020.100681

Copyright

Other than for strictly personal use, it is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), unless the work is under an open content license (like Creative Commons).

Take-down policy

If you believe that this document breaches copyright please contact us providing details, and we will remove access to the work immediately and investigate your claim.

Downloaded from the University of Groningen/UMCG research database (Pure): http://www.rug.nl/research/portal. For technical reasons the number of authors shown on this cover page is limited to 10 maximum.

(2)

Available online 25 November 2020

Contents lists available at ScienceDirect

Contemporary Clinical Trials Communications

Ra lo xi fe ne au gm en ta ti on in me n an d wo me n wi th a sc hi zo ph re ni a sp ec tr um

di so rd er : A st ud y pr ot oc ol

Bo dy l A. Br an d

a , b , *

_{, Ja nn a N. de Bo er}

a , b

_{, Se ba st ia nu s B. J. Ou de Op hu is}

a

_{, Ma rg ot I. E. Sl ot}

a

_,

Bi ek e De Wi ld e

c

_{, Ki rs te n C. E. E. R. Ca tt ho or}

c , d

_{, An ge li qu e J. Go ve rd e}

e

_{, P. Ro be rt o Ba kk er}

f , g

_,

Ma ch te ld C. Ma rc el is

g , h

_{, Ko en P. Gr oo te ns}

i

_{, Ju rj en J. Lu yk x}

a , c , j , k

_{, So ph ie M. He ri ng a}

a , l

_,

Cy nt hi a Sh an no n We ic ke rt

m , n

_{, Ir is E. C. So mm er}

a , b

_{, Th om as W. We ic ke rt}

m , n a _{De pa rt me nt of Ps yc hi at ry , UM C Ut re ch t Br ai n Ce nt er , Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er Ut re ch t (U MC U) , Ut re ch t Un iv er si ty , Ut re ch t, th e Ne th er la nd s} b _{De pa rt me nt of Bi om ed ic al Sc ie nc es an d Sy st em s, Co gn it iv e Ne ur os ci en ce s, Un iv er si ty of Gr on in ge n, Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er Gr on in ge n (U MC G) , Gr on in ge n, th e} Ne th er la nd s c _{Zi ek en hu is Ne tw er k An tw er pe n (Z NA ), An tw er p, Be lg iu m} d _{Th e Co ll ab or at iv e An tw er p Ps yc hi at ri c Re se ar ch In st it ut e (C AP RI ), An tw er p, Be lg iu m} e _{De pa rt me nt of Re pr od uc ti ve Me di ci ne an d Gy na ec ol og y, Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er Ut re ch t (U MC U) , Ut re ch t, th e Ne th er la nd s} f _{Ar ki n, In st it ut e fo r Me nt al He al th , Am st er da m, th e Ne th er la nd s} g _{De pa rt me nt of Ps yc hi at ry & Ne ur op sy ch ol og y, Sc ho ol fo r Me nt al He al th an d Ne ur os ci en ce , Ma as tr ic ht Un iv er si ty , Ma as tr ic ht , th e Ne th er la nd s} h _{In st it ut e fo r Me nt al He al th Ca re Ei nd ho ve n (G Gz E) , Ei nd ho ve n, th e Ne th er la nd s} i _{Re in ie r va n Ar ke l In st it ut e fo r Me nt al He al th Ca re (R vA ), ‘s He rt og en bo sc h, th e Ne th er la nd s} j _{De pa rt me nt of Tr an sl at io na l Ne ur os ci en ce , UM C Ut re ch t Br ai n Ce nt er , Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er , Ut re ch t, Ut re ch t Un iv er si ty , Ut re ch t, th e Ne th er la nd s} k _{Ou tp at ie nt Se co nd Op in io n Cl in ic , GG Ne t Me nt al He al th , Wa rn sv el d, th e Ne th er la nd s} l _{Is al a, De pa rt me nt of Me di ca l Ps yc ho lo gy , Zw ol le , th e Ne th er la nd s} m _{Ne ur os ci en ce Re se ar ch Au st ra li a, Ra nd wi ck , Ne w So ut h Wa le s, Au st ra li a} n _{St at e Un iv er si ty of Ne w Yo rk , Up st at e Me di ca l Un iv er si ty , Sy ra cu se , NY , US A} Ke yw or ds : An ti ps yc ho ti c me di ca ti on Es tr og en Ra lo xi fe ne Ra nd om is ed co nt ro ll ed tr ia l Sc hi zo ph re ni a A B S T R A C T Al th ou gh ac ut e ps y ch ot ic sy mp to ms ar e of te n re du ce d by an ti ps y ch ot ic tr ea t me nt , ma ny pa ti en ts wi th sc hi z o ph re ni a ar e im pa ir ed in da il y fu nc ti on in g du e to th e pe r si s te nc e of ne g a ti ve an d co g ni ti ve sy mp to ms . Ra lo x if en e, a Se le c ti ve Es tr o ge n Re ce p to r Mo d u la to r (S ER M) ha s be en sh ow n to be an ef fe c ti ve ad ju nc ti ve tr ea t me nt in sc hi z o ph re ni a. Ye t, th er e is a pa uc it y in ev i de nc e fo r ra lo x if en e ef fi ca cy in me n an d pr e - me no pa us al wo me n. We re po rt th e de si gn of a st ud y th at ai ms to re pl i ca te ea r li er fi nd in gs co n ce rn in g th e ef fi ca cy of ra lo x if en e au g me n ta ti on in re du c in g pe r si st in g sy mp to ms an d co g ni ti ve im pa ir me nt in po st - me no pa us al wo me n, an d to ex te nd th es e fi nd in gs to a ma le an d pe ri / pr e me no pa us al po p u la ti on of pa ti en ts wi th sc hi z o ph re ni a. Th e st ud y is a mu l ti si te , pl ac eb o - co nt ro ll ed , do u bl e - bl in d, ra n do mi se d cl in i ca l tr ia l in ap pr ox i ma te ly 11 0 ad ul t me n an d wo me n wi th sc hi z o ph re ni a. Pa r ti c i pa nt s ar e ra n do mi se d 1: 1 to ad ju nc - ti ve ra lo x if en e 12 0 mg or pl ac eb o da il y du r in g 12 we ek s. Th e tr ea t me nt ph as e in cl ud es me a su re me nt s at Ab br ev ia ti on s : AE Ad ve rs e ev en t AF al ka li ne ph os ph at as e AL AT al an in e am in ot ra ns fe ra se AN OV A an al ys is of va ri an ce AS AT as pa rt at e am in ot ra ns fe ra se AP TT ac ti va te d pa rt ia l th ro mb in ti me BA CS Br ie f As se ss me nt of Co gn it io n in Sc hi zo ph re ni a BD I Be ck 's De pr es si on In ve nt or y BN SS Br ie f Ne ga ti ve Sy mp to m sc al e CR P C - re ac ti ve pr ot ei n DH EA de hy dr oe pi an dr os te ro ne DN A De ox yr ib on uc le ic ac id DS MB Da ta Sa fe ty Mo ni to ri ng Bo ar d eG FR es ti ma te d gl om er ul ar fi lt ra ti on ra te EQ - 5D - 5L Eu ro Qu al it y of Li fe 5 Di me ns io ns 5 Le ve ls HD L hi gh - de ns it y li po pr ot ei n FS H fo ll ic le st im ul at in g ho rm on e GG Z Ce nt ra al Ps yc hi at ri c Ce nt er Ge es te li jk e Ge zo nd he id sz or g Ce nt ra al GG zE Ge es te li jk e Ge zo nd he id sz or g Ei nd ho ve n IC H - GC P th e In te rn at io na l Co nf er en ce on Ha rm on iz at io n – Go od Cl in ic al Pr ac ti ce IM CJ E In te rn at io na l Co mm it te e of Me di ca l Jo ur na l Ed it or s iM TA - MC Q in st it ut e fo r Me di ca l Te ch no lo gy As se ss me nt 's Me di ca l Co ns um pt io n Qu es ti on na ir e iM TA - PC Q in st it ut e fo r Me di ca l Te ch no lo gy As se ss me nt 's Pr od uc ti vi ty Co st Qu es ti on na ir e LD L lo w - de ns it y li po pr ot ei n LH T li th iu m he pa ri n tu be MI NI Mi ni In te rn at io na l Ne ur op sy ch ia tr ic In te rv ie w Pl us AN SS po si ti ve an d ne ga ti ve sy nd ro me sc al e PS P Pe rs on al an d So ci al Pe rf or ma nc e Rv A Re in ie r va n Ar ke l In st it ut e fo r Me nt al He al th Ca re TA LD Th ou gh t An d La ng ua ge Di so rd er sc al e ps yc ho ti c di so rd er NO S ps yc ho ti c di so rd er no t ot he rw is e sp ec if ie d QA LY s Qu al it y Ad ju st ed Li fe Ye ar s SA E Se ri ou s Ad ve rs e Ev en t SC T so di um ci tr at e tu be SE RM se le ct iv e es tr og en re ce pt or mo du la to r SH BG se x ho rm on e - bi nd in g gl ob ul in SM D st an da rd me an di ff er en ce SS T se ru m se pa ra to r tu be SU SA R Su sp ec te d Un ex pe ct ed Se ri ou s Ad ve rs e Re ac ti on UL N up pe r li mi t of no rm al UM CG Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er Gr on in ge n UM CU Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er Ut re ch t WO CB P Wo me n of ch il d be ar in g po te nt ia l ZN A Zi ek en hu is Ne tw er k An tw er pe n β - HC G be ta - hu ma n ch or io ni c go na do tr op in * _{Co rr es po nd in g au th or . De pa rt me nt of Bi om ed ic al Sc ie nc es of Ce ll s an d Sy st em s, Un iv er si ty Me di ca l Ce nt er Gr on in ge n, Ne ur o Im ag in g Ce nt er 31 11 ,} De us in gl aa n 2, 97 13 AW , Gr on in ge n, th e Ne th er la nd s. . E - ma il ad dr es s: b. a. br an d@ um cg .n l (B .A . Br an d) . https://doi.org/10.1016/j.conctc.2020.100681

(3)

Contemporary Clinical Trials Communications 20 (2020) 100681 B.A. Brand et al.

th re e ti me po in ts (w ee k 0, 6 an d 12 ), fo l lo we d by a fo l lo w - up pe ri od of tw o ye ar s. Th e pr i ma ry ou t co me me a su re is ch an ge in sy mp to m se ve r it y, as me a su re d wi th th e Po s i ti ve an d Ne g a ti ve Sy n dr om e Sc al e (P AN SS ), an d co g ni ti on , as me a su re d wi th th e Br ie f As se ss me nt of Co g ni ti on in Sc hi z o ph re ni a (B AC S) . Se c - on da ry ou t co me me a su re s in cl ud e so ci al fu nc ti on in g an d qu al it y of li fe . Ge ne ti c, ho r mo na l an d in fl am ma - to ry bi o ma rk er s ar e me a su re d to as se ss po te n ti al as so ci a ti on s wi th tr ea t me nt ef fe ct s. If it be co me s ap pa r en t th at ra lo x if en e re du ce s ps y ch ot ic sy mp to ms an d/ or im pr ov es co g ni ti on , so ci al fu nc ti on in g an d/ or qu al it y of li fe as co m pa re d to pl ac eb o, im pl e me n ta ti on of ra lo x if en e in cl in i ca l ps y ch i at ri c pr ac ti ce ca n be co n si d - er ed . 1 . In tr od uc ti on Sc hi z o ph re ni a is a co m mo n di s or de r, or ra th er a co l le c ti on of se v er al di s or de rs , wi th he t er o ge ne ou s co m bi na ti on s of sy mp to ms an d va ri ab le ou t co me s [ 1 , 2 ]. Wh il e re mi s si on of ac ut e ps y ch ot ic sy mp to ms is ac hi ev ab le fo r th e ma jo r it y of pa ti en ts wi th th e us e of cu r re nt tr ea t - me nt op ti on s [ 3 ], a su b st an ti al gr ou p of pa ti en ts re ma in sy mp to ma ti c [ 4 – 6 ]. Fo r ex am pl e ne g a ti ve an d co g ni ti ve sy mp to ms , wh ic h ar e st ro ng ly re la te d to fu nc ti on al ou t co me , ca n of te n pe r si st [ 5 , 7 ]. It th er e - fo re re ma in s im po r ta nt to im pr ov e ph ar ma co th er ap y, fo r ex am pl e wi th au g me n ta ti on st ra te gi es [ 6 , 8 ]. Th is re po rt de sc ri be s a st ud y pr o - to co l fo r a no ve l au g me n ta ti on st ra t eg y to re du ce pe r si s te nt po s i ti ve , ne g a ti ve an d co g ni ti ve sy mp to ms an d co g ni ti ve im pa ir me nt in wo me n an d me n wi th sc hi z o ph re ni a. In sc hi z o ph re ni a, ro bu st se x di f fe r en ce s ex is t wi th an in ci de nc e ri sk ra ti o of 1. 4 fo r me n ve r su s wo me n [ 9 , 10 ]. Ag e of on se t is si g ni f i ca nt ly lo we r in me n [ 2 , 11 ], wh il e wo me n sh ow a se c on d in ci de nc e pe ak ar ou nd me no pa us al ag e [ 12 , 13 ]. Pr e me no pa us al wo me n ex pe ri en ce a mo re fa vo ur ab le co ur se th an me n, wi th le ss ps y ch ot ic an d ne g a ti ve sy mp to ms , be t te r co g ni ti ve an d so ci al fu nc ti on in g an d le ss ho s pi ta l i sa - ti on s [ 14 ] [ – ] [ 16 ]. Wo me n ex pe ri en ce le ss sy mp to ms in th e hi gh es tr o - ge n ph as e of th ei r me n st ru al cy cl e an d hi gh er es tr o ge n le v el s ar e st ro ng ly co r re la te d wi th be t te r co g ni ti ve pe r fo r ma nc e an d lo we r sy mp - to m se ve r it y in wo me n wi th sc hi z o ph re ni a [ 17 ] [ – ] [ 19 ]. In me n an d wo me n wi th sc hi z o ph re ni a, th e es tr o ge n re ce p to r is al te re d an d it s ex - pr es si on is lo we r th an in he al th y co n tr ol s [ 20 , 21 ]. Th er e fo re , th e am e - li o ra t in g an d pr o te c ti ve ro le of es tr o ge n pr o vi de s an im po r ta nt le ad fo r ne w tr ea t me nt st ra te gi es fo r sc hi z o ph re ni a [ 14 , 15 , 19 , 22 , 23 ]. Al th ou gh th e be n e fi ci al ef fe ct of es tr o ge n au g me n ta ti on in th e tr ea t me nt of sy mp to m se ve r it y an d co g ni ti ve im pa ir me nt in sc hi z o - ph re ni a is co n fi rm ed by cl in i ca l ev i de nc e [ 24 ], es tr o ge n is no t su it ab le fo r lo ng te rm us e du e to it s ha z ar do us si de ef fe ct s on re pr o du c ti ve or - ga ns in bo th se xe s an d fe m i ni z in g ef fe ct s in me n. Un li ke es tr o ge ns , th e Se le c ti ve Es tr o ge n Re ce p to r Mo d u la to r (S ER M) ra lo x if en e ha s an es tr o - ge ni c ac ti on in th e br ai n, ye t an an ti e st ro ge ni c ac ti on in ot he r ti s su es . Ra lo x if en e co ul d th er e fo re ha ve th er a pe u ti c be n e fi ts in pa ti en ts wi th sc hi z o ph re ni a of bo th se xe s. A to ta l of te n tr i al s ha ve be en co n du ct ed th at in ve s ti ga te d ra lo x - if en e au g me n ta ti on in sc hi z o ph re ni a, in cl ud in g pr e do m i na nt ly po st - me no pa us al wo me n [ 25 ] [ – ] [ 35 ]. A re ce nt me ta - an al ys is re ve al ed me di um to la rg e ef fe ct si ze s (E S = 0. 32 – 0. 57 ) of ra lo x if en e co m pa re d to pl ac eb o on sy mp to m se ve r it y [ 36 ]. Se v er al st ud ie s al so su g ge st th at ra lo x if en e au g me n ta ti on mi gh t ha ve be n e fi ci al ef fe ct s on do ma in s of co g ni ti ve fu nc ti on [ 26 , 34 , 37 , 38 ]. To da te , tw o tr i al s we re pe r fo rm ed in me n an d pr e/ pe r i me no pa us al wo me n an d/ or me n [ 29 , 30 ]. Al th ou gh th es e tr i al s re po rt ed po s i ti ve ef fe ct s on sy mp to ms [ 29 ] an d co g ni ti on [ 30 ], th e be n e fi ci al ef fe ct s of ra lo x if en e ca n no t be ex tr ap o la te d to pr e - me no pa us al wo me n no r to me n wi th sc hi z o ph re ni a wi th ou t fu r th er te st in g. Su ch co n fi r ma ti on is es se n ti al be fo re im pl e me n ta ti on of ra lo x - if en e in cl in i ca l pr ac ti ce ca n be ad vi se d. In th e cu r re nt re po rt , we de sc ri be th e st ud y pr o to co l of a do u bl e - bl in d, ra n do mi se d, pl ac eb o - co nt ro ll ed cl in i ca l tr ia l ex am in in g th e ef - fe ct s of 12 we ek s of ra lo x if en e au g me n ta ti on (1 20 mg / da y) on sy mp - to m re du c ti on an d co g ni ti ve im pr ov e me nt in me n an d pr e - , pe ri - an d po st me no pa us al wo me n wi th a sc hi z o ph re ni a sp ec tr um di s or de r. Ot he r ou t co me me a su re s in cl ud e ge n er al an d so ci al fu nc ti on in g. Ra lo x if en e au g me n ta ti on is ex pe ct ed to re du ce po s i ti ve , ne g a ti ve an d ge n er al sy mp to ms an d to im pr ov e co g ni ti ve , ge n er al an d so ci al fu nc ti on in g. 2 . Me th od s Th is pa pe r is wr it te n in li ne wi th th e Re c om me n da ti on s fo r th e Co n - du ct , Re po rt in g, Ed it in g an d Pu b li ca ti on of Sc ho l ar ly Wo rk in Me d ic al Jo ur na ls (I CM JE ) 20 14 of th e In te r na ti on al Co m mi t te e of Me d ic al Jo ur na l Ed i to rs (I M CJ E) [ 39 ] . 2. 1 . Ai ms an d ob je ct iv es Th e pr i ma ry ai m of th is st ud y is to in ve s ti ga te wh et he r ra lo x if en e au g me n ta ti on co m pa re d to pl ac eb o is ef fe c ti ve in re du c in g po s i ti ve , ne g a ti ve an d ge n er al sy mp to ms an d in im pr ov in g co g ni ti ve fu nc ti on - in g. Sy mp to ms ar e me a su re d by th e po s i ti ve an d ne g a ti ve sy n dr om e sc al e (P AN SS ) [ 40 ] an d co g ni ti ve fu nc ti on is me a su re d wi th th e Br ie f As se ss me nt of Co g ni ti on in Sc hi z o ph re ni a (B AC S) [ 41 ]. Th e BA CS co n - si st s of 6 ta sk s me a su r in g di f fe r en t do ma in s of co g ni ti ve fu nc ti on in g: li st le ar n in g (v er ba l me m or y) , ve r ba l fl u en cy (c at e go r i ca l in st an ce s an d le t te r fl u en cy , ve r ba l fl u en cy / pr o ce ss in g sp ee d) , di gi t se qu en c in g (w or k in g me m or y) , sy m bo l co d in g (p ro ce ss in g sp ee d) , To ke n Mo to r Ta sk (m o to r sp ee d/ pr o ce ss in g sp ee d) , an d th e To we r of Lo n do n Te st (r ea so n in g an d pr ob le m so lv in g) . Se c on da ry ou t co me va ri ab le s in cl ud e ge n er al fu nc ti on in g, me a - su re d wi th th e pe r so na l an d so ci al pe r fo r ma nc e (P SP ) [ 42 ]; se ve r it y of th ou gh t di s or de r, me a su re d wi th th e Th ou gh t An d La n gu ag e Di s or de r sc al e (T AL D) [ 43 ]; he al th - re la te d qu al it y of li fe an d qu al it y ad ju st ed li fe ye ar s (Q AL Ys ), me a su re d wi th th e EQ - 5D - 5L [ 31 ]; us e of he al th - ca re an d no n - he al th ca re re so ur ce s, me a su re d wi th th e in st i tu te fo r Me d ic al Te ch no l og y As se ss me n t' s Me d ic al Co n su mp ti on Qu es ti on na ir e (i MT A - MC Q) an d Pr o du c ti v it y Co st Qu es ti on na ir e (i MT A - PC Q) re sp ec - ti ve ly an d de pr es si ve sy mp to ms , me a su re d wi th Be ck 's De pr es si on In - ve n to ry (B DI ) [ 32 ]. Th e Br ie f Ne g a ti ve Sy mp to m Sc al e (B NS S) [ 44 ] is us ed to me a su re ne g a ti ve sy mp to ms wi th a hi gh er se n si ti v it y [ 44 ]. Ge ne ti c, ho r mo na l, an d in fl am ma to ry bi o ma rk er s ar e as se ss ed to pr e di ct tr ea t me nt re sp on se . DN A - sa mp le s ar e co l le ct ed in sa li va . Se ru m ho r mo na l bi o ma rk er s in cl ud e fo r wo me n pr o la ct in , fo l li cl e - st im ul at in g ho r mo ne (F SH ) an d 17 β - es tr ad io l, an d fo r me n pr o la ct in , 17 β - es tr ad io l, fr ee - te st os te ro ne an d se x ho r mo ne - bi nd in g gl ob u li n (S HB G) . In fl am - ma ti on is me a su re d as C - re ac ti ve pr o te in (C RP ) in se ru m. Sa fe ty da ta ar e ev al u at ed by co m pa r in g in ci de nc es of ke y Se ri ou s Ad ve rs e Ev en ts (S AE s) an d Su s pe ct ed Un ex pe ct ed Se ri ou s Ad ve rs e Re - ac ti on s (S US AR s) be tw ee n gr ou ps , e. g. ho s pi ta l i sa ti on s. 2. 2 . Tr ia l de si gn an d se tt in g Us in g a ra n do mi se d do u bl e - bl in d pl ac eb o - co nt ro ll ed mu l ti ce n tr e de si gn , we as se ss th e ef fe ct of ra lo x if en e au g me n ta ti on in pa ti en ts wi th sc hi z o ph re ni a. Af te r as se ss in g in - an d ex cl u si on cr i te ri a (s ee se c ti on 2. 4. 1 an d 2. 4. 2 ), pa r ti c i pa nt s ar e ra n do mi se d to ei th er ra lo x if en e or pl ac eb o tr ea t me nt . Th e st ud y is di vi de d in tw o ph as es : (1 ) a tr ea t me nt ph as e of 12 we ek s an d (2 ) a fo l lo w - up ph as e 2 ye ar s. Th e tr ea t me nt ph as e co n si st s of a ba se li ne vi si t, a mi dt er m vi si t (6 we ek s po st - ba se li ne ), an d an en d - of - tr ea tm en t vi si t (1 2 we ek s po st - ba se li ne ). Th e fo l lo w - up ph as e co n si st s of on e vi si t (6 mo nt hs po st en d - of - tr ea tm en t

(4)

vi si t) , an d tw o ca ll s (a t 12 mo nt hs an d 24 mo nt hs po st en d - of - tr ea tm en t vi si t) . St ud y ex am i na ti on s sc he d ul ed in th e co ur se of th e st ud y ar e li st ed in Ta bl e 1 . Al l as se ss me nt s ar e pe r fo rm ed by th e st ud y te am , wh il e th e tr ea t in g ps y ch i a tr is t re ma in s in ch ar ge of ov er al l me d - ic al tr ea t me nt . Pa r ti c i pa nt s co n ti nu e th ei r re g u la r tr ea t me nt du r in g th e tr ia l, in cl ud in g an ti ps y ch ot ic me d ic a ti on . An y ch an ge s in tr ea t me nt ar e re co rd ed du r in g ea ch st ud y ca ll / vi si t. 2. 3 . Et hi ca l an d re gu la to ry st an da rd s Th is st ud y is pe r fo rm ed ac co rd in g to th e De c la ra ti on of He ls in ki an d th e In te r na ti on al Co n fe r en ce on Ha r mo ni za ti on – Go od Cl in i ca l Pr ac - ti ce (I CH - GC P) . Et h i ca l ap pr ov al wa s ob ta in ed fr om th e re se ar ch an d et hi cs co m mi t te e of th e Un i ve r si ty Me d ic al Ce n te r Ut re ch t (U MC U) , pr o to co l 16 – 10 3/ G - M. Th e tr ia l is re g is te re d in th e Cl in ic al Tr ia ls . go v da ta ba se (i de n ti fi er NC T0 30 43 82 0) an d th e Eu ro pe an Cl in i ca l Tr i al s Da ta ba se (E u dr aC T nu m be r 20 15 - 00 44 83 - 11 ). Al l st ud y pa r ti c i pa nt s co m pl et e a wr it te n in fo rm ed co n se nt pr io r to pa r ti c i pa ti on an d ar e el i - gi bl e to re ce iv e ot he r st an da rd of ca re tr ea t me nt . 2. 4 . St ud y po pu la ti on an d el ig ib il it y cr it er ia A to ta l of 11 0 me n an d wo me n wi th sc hi z o ph re ni a, sc hi zo af fe c ti ve or sc hi z o ph re ni fo rm di s or de r, or ps y ch ot ic di s or de r no t ot h er wi se sp ec i - fi ed (N OS ) wi ll be in cl ud ed . Re cr ui t me nt ta ke s pl ac e in bo th in - an d ou t pa ti en t fa ci l i ti es th ro ug h ou t th e Ne th er la nd s (I n st i tu te fo r Me n ta l He al th Ca re Ei nd ho ve n (G Gz E) , Ei nd ho ve n; Ps y ch i at ri c Ce n te r Ge es te li jk e Ge zo nd he i d sz or g Ce n tr aa l (G Gz Ce n tr aa l) , Am er s fo or t; UM CU , Ut re ch t; Re in ie r va n Ar ke l In st i tu te fo r Me n ta l He al th Ca re (R vA ), ‘s - He rt og en bo sc h) , an d on e cl in ic in Be l gi um (Z ie ke n hu is Ne tw er k An tw er pe n, ZN A, An tw er p) . Pa ti en ts ar e ap pr oa ch ed by th ei r tr ea t in g ps y ch i a tr is t an d in fo rm ed ab ou t th e st ud y by th e mu l ti di s ci pl i - na ry st ud y te am . 2. 4. 1 . In cl us io n cr it er ia 1. Ag e ≥1 8 ye ar s; 2. Ca pa bl e of un de rs ta nd in g th e pu rp os e an d de ta il s of th e st ud y in or de r to pr ov id e wr it te n in fo rm ed co ns en t; 3. DS M - IV di ag no si s of : 29 5. x (s ch iz op hr en ia , sc hi zo ph re ni fo rm di so rd er , sc hi zo af fe ct iv e di so rd er ) or 29 8. 9 (p sy ch ot ic di so rd er NO S) ; 4. St ab le do se of an ti ps yc ho ti c me di ca ti on fo r at le as t tw o we ek s; 5. Wo me n of ch il db ea ri ng po te nt ia l (W OC BP , fo ll ow in g me na rc he an d un ti l be co mi ng po st - me no pa us al un le ss pe rm an en tl y st er il e af te r hy st er ec to my , bi la te ra l sa lp in ge ct om y an d bi la te ra l oo ph or ec to my ) wh o ar e se xu al ly ac ti ve mu st be wi ll in g an d ca pa bl e to us e a no n - es tr og en ic co nt ra ce pt iv e (e .g . in tr au te ri ne de vi ce , ce rv ic al ca p, co nd om or di ap hr ag m) in ca se of se xu al in te rc ou rs e du ri ng th e ac ti ve tr ea tm en t ph as e an d at le as t fo ur we ek s af te r en d of tr ea tm en t 6. Fe ma le pa ti en ts wi th po st co it al ut er in e bl ee di ng mu st ha ve do cu me nt ed no rm al Pa pa ni co la ou - sm ea r in th e pr ec ed in g fi ve ye ar s. If no do cu me nt ed Pa pa ni co la ou - sm ea r is pr es en t, pa ti en ts mu st be wi ll in g to un de rg o on e; 7. Fe ma le pa ti en ts be tw ee n th e ag es of 52 an d 75 mu st ha ve a re po rt ed no rm al ma mm og ra m as pa rt of th e Du tc h or Be lg ia n br ea st ca nc er sc re en in g pr og ra mm e in th e pr ec ed in g tw o ye ar s. In ca se a pa ti en t ha s no t pa rt ic ip at ed in th e re gu la r br ea st ca nc er sc re en in g, th es e pa ti en ts mu st be wi ll in g to un de rg o a ma mm og ra m. 2. 4. 2 . Ex cl us io n cr it er ia 1. Pr e - ex is ti ng ca rd io va sc ul ar di se as e (n ot in cl ud in g hy pe rt en si on ); 2. Hi st or y of th ro mb oe mb ol ic ev en ts ; 3. Hi st or y of br ea st ca nc er ; 4. Fa mi li al te nd en cy to fo rm bl oo d cl ot s (s uc h as fa ct or V Le id en ); 5. Us e of vi ta mi n K an ta go ni st s; 6. Us e of ch ol es ty ra mi ne or ot he r an io n ex ch an ge re si ns ; 7. Hy pe rt ri gl yc er id em ia (t ri gl yc er id es &g t; 3 ti me s th e up pe r li mi t of no rm al (U LN )) ; 8. Li ve r fu nc ti on or en zy me di so rd er s (s er um bi li ru bi n, al ka li ne ph os ph at as e (A P) , ga mm a - gl ut am yl tr an sp ep ti da se (γ - GT ), Ta bl e 1 St ud y pr o ce du re s. Tr ea tm en t ph as e Fo ll ow - up ph as e Vi si t 1 Ca ll 1 Vi si t 2 Vi si t 3 Vi si t 4 Ca ll 2 Ca ll 3 * Ba se li ne We ek 2 of tr ea tm en t We ek 6 of tr ea tm en t En d of tr ea tm en t Fo ll ow - up 6 mo nt hs ** Fo ll ow - up 12 mo nt hs ** Fo ll ow - up 24 mo nt hs ** Ea rl y te rm in at io n We ek 0 2 6 12 38 64 11 6 - In fo rm ed co ns en t, in - /e xc lu si on cr it er ia , MI NI Pl us x Me di ca l hi st or y, ph ys ic al ex am in at io n, pr es en ce /r eg ul ar it y of me ns es x Us e of co nc om it an t me di ca ti on x x x x x x x x Da il y fu nc ti on in g an d ho sp it al iz at io ns x x Di sp en se st ud y me di ca ti on x x Si de ef fe ct s, co mp li an ce x x x x Bl oo d pr es su re x x x x BM I ca lc ul at io n x x Sm ok in g/ dr ug /a lc oh ol us e x x x x BA CS , EQ - 5D - 5L , iM TA - MC Q/ PC Q x x x x PA NS S, BN SS , TA LD , BD I an d PS P x x x x x Bl oo d sa mp le s x x x x DN A (s al iv a) sa mp le x * Ea rl y te r mi na ti on vi si t, pe r fo rm ed wh en a pa ti en t pr e ma tu re ly di s co n ti n ue s th e st ud y. ** Ca l cu la te d fr om en d of tr ea t me nt vi si t. MI NI , Mi ni In te r na ti on al Ne u ro ps y ch i at ri c In te r vi ew Pl us ; BM I, Bo dy Ma ss In de x; BA CS , Br ie f As se ss me nt of Co g ni ti on in Sc hi z o ph re ni a; EQ - 5D - 5L , Eu ro Qo l - 5 di me n si on s 5 le v el s; iM TA - MC Q/ PC Q, in st i tu te of Me d ic al Te ch no l og y As se ss me nt s' - Me d ic al Co n su mp ti on Qu es ti on na ir e/ Pr o du c ti v it y Co st Qu es ti on na ir e; PA NS S, Po s i ti ve An d Ne g a ti ve Sy n dr om e Sc al e; BN SS , Br ie f Ne g a ti ve Sy mp to m Sc al e; TA LD , Th ou gh t an d La n gu ag e Di s or de r Sc al e; BD I, Be ck 's De pr es si on In - ve n to ry ; PS P, Pe r so na l an d So ci al Pe r fo r ma nc e sc al e; DN A, De ox yr i bo nu cl ei c ac id .

(5)

as pa rt at e am in ot ra ns fe ra se (A SA T) or al an in e am in ot ra ns fe ra se (A LA T) &g t; 3 ti me s th e UL N as me as ur ed at ba se li ne ); 9. Se ve re ki dn ey fa il ur e (e st im at ed gl om er ul ar fi lt ra ti on ra te (e GF R) &l t; 30 ml /m in ); 10 . Us e of an y fo rm of es tr og en , or an dr og en as ho rm on al th er ap y, or an ti an dr og en in cl ud in g ti bo lo ne or us e of ph yt oe st ro ge n su pp le me nt s as po wd er or ta bl et in th e pa st th re e mo nt hs ; 11 . Fo r fe ma le pa ti en ts : pr eg na nc y or br ea st fe ed in g (s er um pr eg na nc y te st wi ll be pe rf or me d at al l tr ea tm en t vi si ts fo r WO CB P) . 2. 5 . St ud y pr oc ed ur es Du r in g th e ba se li ne vi si t, in fo rm ed co n se nt is si gn ed an d in - an d ex - cl u si on cr i te ri a ar e ch ec ke d. Th e Mi ni In te r na ti on al Ne u ro ps y ch i at ri c In te r vi ew 5. 0. 0 is ad mi n is te re d to co n fi rm th e di ag no si s [ 45 ]. If th e pa - ti en t is el i gi bl e fo r pa r ti c i pa ti on , he or sh e is ra n do mi se d an d st ud y me d ic a ti on is di s pe ns ed . Bl oo d is dr aw n at se v er al ti me po in ts to mo n i - to r ki d ne y an d li ve r fu nc ti on , li pi ds an d ho r mo ne le v el s (f or an ov er vi ew of al l la b o ra to ry me a su re s, se e Ta bl e 2 ). Fu r th er mo re , in WO CB P a pr eg na nc y te st is pe r fo rm ed du r in g ea ch tr ea t me nt vi si t. Tw o tr ai ne d ex pe ri en ce d re se ar ch er s in te r vi ew th e pa ti en ts at ea ch vi si t us - in g th e PA NS S an d BN SS qu es ti on na ir es . At al l vi s it s, a PS P sc or e is de - te r mi ne d an d th e se ve r it y of th ou gh t di s or de r an d de pr es si ve sy mp to ms is mo n i to re d us in g th e TA LD an d BD I, re sp ec ti ve ly . Fu r th er mo re , si de ef fe ct s ar e ch ec ke d an d st ud y me d ic a ti on co un t is co n du ct ed du r in g ea ch tr ea t me nt vi si t. Co g ni ti ve te st in g, an as se ss me nt of qu al it y of li fe an d th e us e of he al th ca re an d no n - he al th ca re re so ur ce s is pe r fo rm ed at ba se li ne , at en d - of - tr ea tm en t vi si t (1 2 we ek s po st - ba se li ne ) an d at fo l - lo w - up vi si t (6 mo nt hs po st en d - of - tr ea tm en t vi si t) . Al l re se ar ch er s ar e tr ai ne d to co n du ct th e PA NS S by a co m bi na ti on of in st ru c ti on al vi de os an d as se ss me nt of a te st vi de o. Pr op er co n du ct of al l ot he r ra t in g sc al es us ed fo r th is st ud y is tr ai ne d by ex pe rt s. St ud y Ta bl e 2 Ov er vi ew of la b o ra to ry me a su re s. Vi si t 1 Vi si t 2 Vi si t 3 * Sc re en in g 6 we ek s of tr ea tm en t En d of tr ea tm en t Ea rl y te rm in at io n We ek 0 6 12 - Ki dn ey fu nc ti on (e GF R, cr ea ti ni ne ) x Li ve r en zy me s an d fu nc ti on (s er um bi li ru bi n, γ - GT , AF , AL AT , AS AT ) x x* * x* * x* * Tr ig ly ce ri de s, to ta l ch ol es te ro l, HD L - an d LD L - ch ol es te ro l x x* * x x CR P x x x Ho rm on al bi om ar ke rs x x x fo r me n: pr ol ac ti n, 17 β - es tr ad io l, fr ee te st os te ro ne , SH BG fo r wo me n: pr ol ac ti n, FS H, β - HC G, 17 β - es tr ad io l β - HC G* ** x x x x * pe r fo rm ed if a pa ti en t pr e ma tu re ly di s co n ti n ue s th e st ud y. ** Pe r fo rm ed wh en le v el s ar e ab ov e th e up pe r li mi t of no r ma l at ba se li ne . ** *O nl y fo r WO CB P. LH T, li th iu m he pa ri n tu be ; SC T, so di um ci t ra te tu be ; SS T, se ru m se p a ra to r tu be ; eG FR , es ti ma te d gl om er u la r fi l tr a ti on ra te ; AS AT , as pa r ta te am in o tr an s fe ra se ; AL AT , al a ni ne am in o tr an s fe ra se ; γ - GT , ga mm a gl u ta my l tr an sp ep ti da se ; AF , al ka li ne ph os ph at as e; HD L, hi gh - de ns it y li po pr o te in ; LD L, lo w - de ns it y li po pr o te in ; CR P, C - re ac ti ve pr o te in ; AP TT , ac ti va te d pa r - ti al th ro m bi n ti me ; FS H, fo l li cl e st im u la t in g ho r mo ne ; SH BG , se x ho r mo ne - bi nd in g gl ob u li n; β - HC G, be ta - hu ma n ch or i on ic go na do tr op in me m be rs ar e tr ai ne d re ga rd in g Go od Cl in i ca l Pr ac ti ce . Fo r ea ch pa r ti c i - pa nt , vi s it s ar e co n du ct ed by th e sa me st ud y - me mb er s. 2. 5. 1 . Pa ti en t wi th dr aw al In ca se of dr op - ou t du r in g th e tr ea t me nt ph as e, an ea rl y te r mi na - ti on vi si t si m i la r to th e en d of tr ea t me nt vi si t wi ll be pe r fo rm ed to fi - na li se pa r ti c i pa ti on ( Ta bl e 1 ). If th e pa ti en t is no t wi ll in g to co m pl et e al l me a su re s, pr i or it y wi ll be gi ve n to th e PA NS S. Po s si bl e re a so ns to te r mi na te a pa ti en t' s pa r ti c i pa ti on in th e tr ia l in cl ud e: • Th e pa ti en t wi th dr aw s hi s/ he r co ns en t; • Th e pa ti en t is in to le ra nt to th e st ud y dr ug ; • Th e pa ti en t re ce iv es co er ci ve tr ea tm en t (b as ed on ju di ci al ru li ng ); • Th e pa ti en t de ve lo ps se ve re ki dn ey fa il ur e (e GF R &l t; 30 ml /m in ), hy pe rt ri gl yc er id em ia (& gt ; 3 ti me s th e UL N) or li ve r di se as e (d ef in ed as se ru m bi li ru bi n, AP , γ - GT , AS AT or AL AT &g t; 3 ti me s th e UL N) ; • Th e pa ti en t be co me s pr eg na nt ; • Em er ge nc e of on e or mo re co nt ra in di ca ti on s ag ai ns t th e st ud y dr ug ; • Th e in ve st ig at or co ns id er s a pa ti en t' s co nt in ue d pa rt ic ip at io n in th e st ud y to be un ju st if ia bl e on me di ca l gr ou nd s (i .e ., be ca us e of si de ef fe ct s or un us ua l ri sk s) . If a pa ti en t di s co n ti n ue s tr ea t me nt du e to an y of th e ab ov e re a so ns , th e pa ti en t re ce iv es tr ea t me nt as us ua l in no r ma l pr ac ti ce . 2. 6 . Tr ea tm en t 2. 6. 1 . Gr ou p as si gn me nt an d ma sk in g Ra n do mi sa ti on is pe r fo rm ed ce n tr al ly at th e Ju li us Ce n te r fo r He al th Sc i en ce s an d Pr i ma ry Ca re , Un i ve r si ty Me d ic al Ce n te r Ut re ch t. A we b - ba se d ap pl i ca ti on wi th a mi n im i sa ti on pr o ce du re is us ed . St ra t i - fi ca ti on is pe r fo rm ed fo r ge n de r, ag e an d ge n er al fu nc ti on in g. Th e fo l - lo w in g pe o pl e ar e bl in de d: pa r ti c i pa nt s re ce iv in g th e tr ea t me nt , pe r - so ns ad mi n is te r in g th e tr ea t me nt , pe r so ns as se ss in g th e ou t co me s, pe r - so ns an al ys in g th e da ta . Tr ia l tr ea t me nt ra n do mi sa ti on co de s ar e no t av ai l ab le to th e st ud y st af f, bu t ar e av ai l ab le at th e lo ca l ph ar ma cy fo r em er ge nc y un bl in d in g. 2. 6. 2 . Me di ca ti on Pa r ti c i pa nt s ar e ra n do mi se d to ei th er ra lo x if en e (R al ox if en e Te va , EU / I/ 10 / 62 7/ 00 1 – 00 3) , or pl ac eb o tr ea t me nt . Th e st ud y me d ic a ti on is pr e sc ri be d by on e of th e me d ic al do c to rs in vo lv ed in th is st ud y an d ta ke n or al ly at a da il y fi xe d do sa ge of 12 0 mg ra lo x if en e or pl ac eb o. Ra lo x if en e Te va 60 mg ta bl et s co n ta in 60 mg ra lo x if en e hy dr oc hl o ri de (H Cl ), co r re sp on d in g wi th 54 mg ra lo x if en e. Pl ac eb o ta bl et s fi ll ed wi th th e co m mo nl y us ed ex ci p i en ts la c to se mo no hy dr at e, mi cr o cr ys ta ll in e ce l lu lo se an d ma g ne si um st ea ra te . Ma n u fa c tu r in g of pl ac eb o ta bl et s an d pa ck ag in g of th e ra lo x if en e an d pl ac eb o ta bl et s in eq ua l pa ck ag - in g wa s pe r fo rm ed by AC E Ph ar ma ce u ti ca ls BV . Ra lo x if en e an d pl ac eb o ta bl et s ha ve th e sa me ex te r na l ap pe ar an ce . Th e st ud y me d ic a - ti on is di s pe ns ed in tw o bo xe s of 92 ta bl et s, ha nd ed ou t at th e ba se li ne vi si t an d at vi si t 2 (6 we ek s po st - ba se li ne ). 2. 6. 3 . Tr ea tm en t du ra ti on Th us fa r, th e du ra ti on of tr i al s us in g ra lo x if en e, in pa ti en ts wi th sc hi z o ph re ni a ra ng ed fr om 6 to 24 we ek s [ 36 ]. Th e ma jo r it y of th es e tr i al s in cl ud ed sp ec if i ca ll y po st me no pa us al wo me n an d sh ow ed th at a tr ea t me nt du ra ti on of 12 we ek s is ef fe c ti ve in im pr ov in g sy mp to ms . Ho w ev er , in me n an d pr e me no pa us al wo me n wi th sc hi z o ph re ni a, ra lo x if en e ha s on ly be en te st ed du r in g a pe ri od of 8 an d 6 we ek s, re - sp ec ti ve ly [ 29 , 37 ]. As an in te r me di at e st ep in th e pr oc es s to wa rd s de - ve l op in g lo ng - te rm tr ea t me nt s fo r al l gr ou ps of pa ti en ts (i .e . pr e - an d po st me no pa us al wo me n an d me n) , we de ci de d to gi ve ra lo x if en e du r - in g 12 we ek s, to be ab le to in ve s ti ga te pr o lo ng ed ef fi ca cy an d mo n i to r th e po te n ti al ri sk s an d si de ef fe ct s in es pe ci al ly me n an d pr e me no pa us al

(6)

wo me n. Wh en ou r st ud y pr ov es th at 12 0 mg / da y is sa fe al so fo r me n an d pr e me no pa us al wo me n wi th sc hi z o ph re ni a, th is op en s th e do or to lo ng er tr i al s. Th es e tr i al s co ul d be op en - la be l wh en ef fi ca cy is re pl i - ca te d in th e cu r re nt (d ou bl e bl in d) tr ia l. 2. 7 . Sa fe ty Me d ic al hi s to ry an d cu r re nt me d ic a ti on us e ar e ch ec ke d at ba se li ne an d tr ea t me nt vi s it s. Bl oo d is sc re en ed at ba se li ne fo r tr ig ly c er id es , ch o - le s te ro ls , ki d ne y an d li ve r fu nc ti on . If a mo d er at e el e va ti on of tr ig ly c - er id es or li ve r en zy me s is fo un d (& lt ;3 ti me s th e UL N) , th es e pa ra me te rs wi ll be me a su re d at ea ch tr ea t me nt vi si t. Ph ys i ca l ex am i na ti on is pe r fo rm ed at ba se li ne (v is it 1) an d en d of tr ea t me nt (v is it 3) , an d bl oo d pr es su re is me a su re d at ba se li ne an d ev er y tr ea t me nt vi si t, as hy pe r te n si on is a kn ow n si de ef fe ct of ra lo x - if en e. Pr eg na nc y te st s ar e pe r fo rm ed in al l WO CB P, at ba se li ne an d ev er y tr ea t me nt vi si t. In ca se a pa ti en t re po rt s an y si de ef fe ct s at an y ti me - po in t, th or ou gh ph ys i ca l ex am i na ti on wi ll be co n du ct ed at th e ea r li es t co n ve ni en ce . Fu r th er mo re , if ap pr o pr i at e, bl oo d wi ll be dr aw n. St ud y co n ti n u a ti on or te r mi na ti on is ba se d on th e ex cl u si on cr i te ri a 7 to 11 as de fi ne d in se c ti on 2. 4. 2 . 2. 7. 1 . Ad ve rs e ev en ts Ad ve rs e ev en ts (A Es ) ar e de fi ne d as an y un de si r ab le ex pe ri en ce be - fa ll in g a su b je ct du r in g th e co ur se of th e st ud y, wh et he r or no t it is re - la te d to th e in ve s ti ga ti on al pr od uc t. Al l AE s th at ar e re po rt ed by th e su b je ct or ar e ob se rv ed by th e st ud y te am ar e re co rd ed . Si de ef fe ct s an d he al th is su es ar e ch ec ke d du r in g al l tr ea t me nt vi s it s. Th e pa ti en t wi ll be as ke d an op en - en de d qu es ti on fo r ex pe ri en ce of an y si de ef fe ct or he al th pr ob le ms th at oc cu rr ed si nc e th e pr e vi ou s vi si t. Th e pa ti en t fi ll s ou t th e ad ju st ed Gr ee n Cl i ma c te ri c Sc al e [ 46 ] an d th e in ve s ti ga to r ex - pl ic it ly qu es ti on s th e oc cu r re nc e of an y th ro m bo em bo li c ev en t, as th es e in cl ud e th e mo st co m mo n an d mo st se ri ou s si de ef fe ct s of ra lo x if en e. Se ri ou s Ad ve rs e Ev en ts (S AE s) ar e re co rd ed an d re po rt ed . 2. 7. 2 . Da ta an d sa fe ty mo ni to ri ng bo ar d (D SM B) A Da ta Sa fe ty Mo n i to r in g Bo ar d (D SM B) ha s be en im pl e me nt ed in th is st ud y. Th e DS MB co n si st s of ex pe rt s in th e fi el d of th e st ud y (i .e . a st a ti s ti ci an , a ps y ch i a tr is t an d a gy na e co l o gi st ) wh o ar e co m pl et el y in - de pe n de nt fr om th e st ud y. Me m be rs sh ou ld no t ha ve an y co m pe t in g in - te r es ts th at co ul d im pa ct th e tr ia l. Th e DS MB ai ms to sa fe gu ar d th e in - te r es ts of tr ia l pa r ti c i pa nt s, as se ss th e sa fe ty an d ef fi ca cy of th e in te r - ve n ti on s du r in g th e tr ia l, an d mo n i to r th e ov er al l co n du ct of th e tr ia l. In ad di ti on , it ai ms to as si st an d ad vi se th e sp on so r an d Pr in ci pa l In ve s - ti ga to rs in or de r to pr o te ct th e va li d it y an d cr ed i bi l it y of th e st ud y, wi th ou t vi o la t in g th e co n ce pt s be hi nd th e or ig i na l pr o to co l. Th e DS MB re ce iv es an d re vi ew s th e pr og re ss an d ac cr u in g da ta of th e tr ia l on an an nu al ba si s. Ba se d on th is in fo r ma ti on , th e DS M ma ke s re c om me n da - ti on s to th e sp on so r of th e st ud y. Po te n ti al re c om me n da ti on s ar e: no ac - ti on ne ed ed (1 ), pr e ma tu re te r mi na ti on of th e tr ia l (2 ) or pr op os in g pr o - to co l ch an ge s (3 ). Sh ou ld th e sp on so r de ci de no t to fu ll y im pl e me nt th e ad vi ce of th e DS MB , th e sp on so r wi ll se nd th e ad vi ce to th e re vi ew in g me d ic al et h i ca l re vi ew bo ar d; in cl ud in g a no te to su b st an ti at e wh y (p ar t of ) th e ad vi ce of th e DS MB wi ll no t be fo l lo we d. 2. 8 . St at is ti ca l an al ys es Un le ss ot h er wi se sp ec i fi ed , a tw o - si de d 0. 05 le ve l of si g ni f i ca nc e wi ll be us ed to de cl ar e tr ea t me nt ar ms si g ni f i ca nt ly di f fe r en t. In te n - ti on - To - Tr ea t an al y se s wi ll be co n du ct ed . Al l st a ti s ti ca l an al y se s wi ll be pe r fo rm ed us in g SP SS fo r Wi n do ws (v er si on 25 .0 .0 .2 ) or ot he r wi de ly ac ce pt ed st a ti s ti ca l or gr ap h i ca l so ft wa re . 2. 8. 1 . Po we r an d sa mp le si ze ca lc ul at io n Fo r th e sa m pl e si ze ca l cu la ti on , a me di um ef fe ct si ze of 0. 57 wa s as - su me d, wh ic h is si m i la r to th e ef fe ct si ze fo r sy mp to m se ve r it y de te ct ed in th e mo st re ce nt me ta - an al ys is an d th e ef fe ct si ze fo r co g ni ti on [ 36 , 37 ]. Sa m pl e si ze ca l cu la ti on wa s ba se d on di s ju nc ti ve po we r (o r mi n i ma l po we r) , wh ic h is th e pr ob a bi l it y of fi nd in g at le as t on e tr ue in - te r ve n ti on ef fe ct ac ro ss al l of th e ou t co me s. To be ab le to fi nd an ef fe ct si ze of 0. 57 , wi th tw o si de d al ph a se t at 5% an d wi th 80 % po we r, 50 pa r ti c i pa nt s in ea ch gr ou p ha ve to be ev al u at ed . Si nc e we ex pe ct so me 10 % dr op ou t, a to ta l of 55 pa r ti c i pa nt s pe r ar m ar e ne ed ed , re su lt in g in a to ta l of 11 0 pa r ti c i pa nt s. 2. 8. 2 . Pr im ar y st ud y pa ra me te rs Th e pr i ma ry an al y si s wi ll in cl ud e ch an ge in ps y ch ot ic sy mp to ms as me a su re d by th e PA NS S at 6 an d 12 we ek s of tr ea t me nt (e nd - of - tr ea tm en t) an d at 6 mo nt hs af te r en d of tr ea t me nt an d ch an ge in co g - ni ti ve fu nc ti on in g as me a su re d by th e BA CS at 12 we ek s of tr ea t me nt (e nd - of - tr ea tm en t) an d at 6 mo nt hs af te r en d of tr ea t me nt . A mi xe d mo de l fo r re pe at ed me a su re me nt s wi ll be us ed , in cl ud in g at le as t ti me po in t, tr ea t me nt gr ou p, th e in te r ac ti on be tw ee n ti me po in t an d tr ea t - me nt , se x an d ag e as fi xe d fa c to rs , ba se li ne PA NS S/ BA CS - sc or e, co n - co mi ta nt an ti ps y ch ot ic me d ic a ti on wh ic h wi ll be co n ve rt ed to me an da il y ol an za p in e eq ui v a le nt do se [ 47 ], cu r re nt dr ug an d al co ho l us e as co va ri at e an d su b je ct as ra n do m in te r ce pt fa c to r. Mo re sp ec if i ca ll y, th e pr i ma ry an al y si s wi ll be a re pe at ed me a su re s an al y si s of va ri an ce (A NO VA ) wi th ti me as wi th in fa c to r (b as e li ne , 6 we ek s an d 12 we ek s of tr ea t me nt ) an d tr ea t me nt as be tw ee n fa c to r (r al ox if en e or pl ac eb o) , wi th sy mp to m se ve r it y (P AN SS to ta l, po s i ti ve , ne g a ti ve or ge n er al sc or es ) as de pe n de nt va ri ab le s. Fo r th e an al y si s of co g ni ti ve fu nc ti on , th e BA CS - sc or es of ea ch of th e si x do ma in s wi ll be co n ve rt ed in to si x se p a ra te an d a co m po s it e Z - sc or e fo r ea ch pa r ti c i pa nt , co n tr ol li ng fo r ag e an d ge n de r [ 48 ]. Se p a ra te re pe at ed me a su re s AN OV As wi ll be pe r - fo rm ed fo r th e se p a ra te Z - sc or es as de pe n de nt va ri ab le s, ti me as wi th in fa c to r (b as e li ne an d 12 we ek s of tr ea t me nt ) an d tr ea t me nt as be tw ee n fa c to r (r al ox if en e or pl ac eb o) . Th e co n tr as t be tw ee n ra lo x if en e an d pl ac eb o at 6 an d 12 we ek s of tr ea t me nt wi ll be pr e se nt ed wi th a 95 % co n fi de nc e in te r va l fo r th e di f fe r en ce be tw ee n th e tr ea t me nt ar ms . In ad di ti on , po st - ho c an al y se s wi ll be co n du ct ed to in ve s ti ga te di f fe r en ce s at in di vi d ua l ti me po in ts . Th er e wi ll be co r re ct ed fo r mu l ti pl e te st in g by ad ju st in g th e p - va lu es pr o du ce d by ea ch st a ti s ti ca l te st fo r ea ch ou t - co me us in g th e Ho lm me th od [ 49 , 50 ]. 2. 8. 3 . Se co nd ar y st ud y pa ra me te rs Th e an al y se s on ot he r co n ti n u ou s me a su re s wi ll be si m i la r, bu t no te th at th e nu m be r of ti me po in ts ma y di f fe r (s ee al so Ta bl e 1 ). An al y se s in cl ud e re pe at ed me a su re s AN OV A wi th ti me as wi th in fa c to r an d tr ea t me nt (r al ox if en e or pl ac eb o) as be tw ee n fa c to r, wi th th e BN SS , PS P, TA LD an d EQ - 5D - 5L an d us e of he al th ca re re co ur se s as de pe n de nt va ri ab le s. A co st - ut il it y an al y si s wi ll be pe r fo rm ed by di vi d in g co st s (b ot h he al th an d no n - he al th ) by th e QA LY s (m ea su re d wi th th e EQ - 5D - 5L ). Si nc e co st s us u al ly sh ow a sk ew ed di s tr i b u ti on , no n - pa ra me tr ic bo ot st ra p an al y se s wi ll pr o vi de ad di ti on al in fo r ma ti on on th e av er ag e co st s. Di f fe r en ce s in to ta l co st s be tw ee n th e ra lo x if en e an d pl ac eb o gr ou ps wi ll be re la te d to di f fe r en ce s in QA LY s. 2. 8. 4 . Ad di ti on al st ud y pa ra me te rs Se x di f fe r en ce s an d th e ro le of me no pa us al st a tu s in ra lo x if en e ef fi - ca cy wi ll be ex pl or ed wi th re ga rd to th e ch an ge in po s i ti ve , ne g a ti ve , ge n er al an d to ta l sy mp to ms (P AN SS ) be tw ee n ba se li ne , 6 we ek s an d 12 we ek s of tr ea t me nt an d ch an ge in co g ni ti ve fu nc ti on (B AC S) be tw ee n ba se li ne an d 12 we ek s. Th es e an al y se s wi ll be pe r fo rm ed sp ec if i ca ll y in th e gr ou p of pa ti en ts th at re ce iv ed ra lo x if en e tr ea t me nt , by me an s of re pe at ed me a su re s AN OV A wi th ti me as wi th in fa c to r ge n de r an d/ or me no pa us al st a tu s as be tw ee n fa c to r. Fu r th er mo re , th e an al y se s on ot he r st ud y pa ra me te rs , in cl ud in g da ta fr om th e fo l lo w - up vi si t (6

(7)

mo nt hs af te r tr ea t me nt ), wi ll be si m i la r to th e pr i ma ry an d se c on da ry an al y se s. Wi th re ga rd to sa fe ty da ta , in ci de nc es of ke y SA Es an d AE s wi ll be pr e se nt ed pe r gr ou p. Th is in cl ud es th e nu m be r an d pe r ce nt ag e of su b je ct s wi th at le as t on e oc cu r re nc e of a SA E or AE . Fo r ex pl or at or y pu r po se s, co n fi de nc e in te r va ls co m pa r in g bo th gr ou ps wi ll be pr o vi de d. 3 . Di sc us si on Th e at ta in me nt of fu ll re mi s si on of sy mp to ms is on e of th e ma jo r ch al le ng es in sc hi z o ph re ni a [ 6 ]. De sp it e cu r re nt tr ea t me nt op ti on s, di - ve rs e po s i ti ve ne g a ti ve an d co g ni ti ve sy mp to ms of sc hi z o ph re ni a se em to be pe r ma ne nt an d sh ow no im pr ov e me nt ov er ti me [ 4 – 6 ]. Th is st ud y in ve s ti ga te s th e po te n ti al ef fi ca cy of ra lo x if en e in or de r to re du ce th es e pe r si s te nt sy mp to ms an d to im pr ov e tr ea t me nt op ti on s fo r bo th me n an d wo me n wi th sc hi z o ph re ni a. A pr e vi ou s me ta - an al ys is by ou r gr ou p ha s sh ow n ra lo x if en e to be ef fe c ti ve in re du c in g ov er al l sy mp to ma to l - og y [ 36 ], ye t th es e fi nd in gs ar e ba se d on tr i al s th at in cl ud ed pr e do m i - na nt ly po st me no pa us al wo me n. Fu r th er mo re , re se ar ch su g ge st s th at ra lo x if en e au g me n ta ti on ma y be ef fe c ti ve in im pr ov in g co g ni ti on in po st me no pa us al wo me n [ 26 , 27 , 31 , 33 , 51 ], an d tw o tr i al s ha ve sh ow n th at th is be n e fi ci al ef fe ct on co g ni ti ve fu nc ti on in g ma y al so ex te nd to me n an d pr e me no pa us al wo me n [ 27 , 30 ]. Ho w ev er , th e ef fe ct s on co g - ni ti on re ma in in co n cl u si ve ti ll da te [ 33 – 36 ]. Th er e fo re , we ai m to el u ci da te wh et he r th e be n e fi ci al ef fe ct s of ra lo x if en e on po s i ti ve , ne g a ti ve an d co g ni ti ve sy mp to ms ca n be re pl i - ca te d in po st me no pa us al wo me n, an d ex tr ap o la te d to me n an d pr e - an d pe r i me no pa us al wo me n wi th a sc hi z o ph re ni a sp ec tr um di s or de r. We ex pe ct th at ra lo x if en e wi ll lo we r sy mp to m se ve r it y an d im pr ov e co g ni - ti on wh en co m pa re d to pl ac eb o. Fu r th er mo re , we ex pe ct to fi nd in - cr ea se s in ge n er al an d so ci al fu nc ti on in g me a su re s si nc e th es e ar e hi gh ly re la te d to ne g a ti ve sy mp to ms an d co g ni ti ve fu nc ti on in g [ 5 ], an d a re - du c ti on of us e of he al th an d no n - he al th re so ur ce s. In 20 14 , we pe r fo rm ed a qu an ti ta ti ve re vi ew an d me ta - an al ys is in - ve s ti ga t in g ho r mo ne au g me n ta ti on st ra te gi es in sc hi z o ph re ni a [ 24 ]. Pu bM ed , Em ba se , Ps yc IN FO an d Co ch ra ne Li br ar y da ta ba se s we re se ar ch ed fo r au g me n ta ti on wi th es tr o ge ns , se le c ti ve es tr o ge n re ce p to r mo d u la to rs (S ER Ms ), te st os te ro ne , de hy dr oe pi an dr os te ro ne (D HE A) , pr eg ne no lo ne an d ox y to ci n in sc hi z o ph re ni a sp ec tr um di s or de r. Th e se ar ch cu t - of f da te wa s th e la st da y of No ve m be r 20 14 . On ly pu b li ca - ti on s on do u bl e - bl in d ra n do mi se d pl ac eb o - co nt ro ll ed tr i al s (R CT s) we re in cl ud ed in ou r an al y se s. Th is se ar ch re ve al ed th at bo th es tr o ge ns an d SE RM s ca n be ef fe c ti ve st ra te gi es fo r sy mp to m re du c ti on in po st - me no pa us al wo me n wi th sc hi z o ph re ni a. Th e SE RM ra lo x if en e wa s sh ow n to ha ve th e be st si de ef fe ct pr o fi le . Fu r th er mo re , ra lo x if en e is cu r re nt ly th e on ly SE RM ap pr ov ed fo r lo ng - te rm tr ea t me nt . Ku lk a rn i pe r fo rm ed an ef fe c ti ve th er a pe u ti c do se st ud y [ 25 ] fo r ra lo x if en e au g - me n ta ti on , re ve al in g th at a do sa ge of 12 0 mg / da y wa s mo re ef fe c ti ve in im pr ov in g sy mp to ma to l og y th an th e st an da rd tr ea t me nt do se of 60 mg / da y [ 25 ]. In 20 18 , we pe r fo rm ed a qu an ti ta ti ve re vi ew an d me ta - an al ys is in - ve s ti ga t in g ra lo x if en e au g me n ta ti on in sc hi z o ph re ni a [ 36 ], wi th a se ar ch cu t - of f da te of Oc to be r 20 17 . A sy s te m at ic se ar ch wa s pe r - fo rm ed us in g Pu bM ed (M ed li ne ), Em ba se , Ps yc h In fo , an d Co ch ra ne Da ta ba se of Sy s te m at ic Re vi ew s. RC Ts in ve s ti ga t in g th e ef fe ct of ra lo x if en e in sc hi z o ph re ni a sp ec tr um di s or de rs we re in cl ud ed in th e qu an ti ta ti ve an al y se s. Ou t co me me a su re s we re ps y ch ot ic sy mp to m se ve r it y, de pr es si on an d co g ni ti on . Ni ne st ud ie s we re in cl ud ed , in ve s ti - ga t in g 56 1 pa ti en ts wi th a sc hi z o ph re ni a sp ec tr um di s or de r. Pr e - me no pa us al wo me n we re in cl ud ed in on e st ud y [ 30 ], an d me n we re in - cl ud ed in tw o of th es e st ud ie s [ 29 , 30 ]. Ra lo x if en e wa s su pe ri or to pl ac eb o in im pr ov in g to ta l sy mp to m se ve r it y (E S = 0. 57 ), as we ll as po s i ti ve (E S = 0. 32 ), ne g a ti ve (E S = 0. 40 ), an d ge n er al sy mp to ms (E S = 0. 46 ). No si g ni f i ca nt ef fe ct s of ra lo x if en e we re fo un d on co g ni - ti ve fu nc ti on , al th ou gh on ly a sm al l nu m be r of st ud ie s co ul d be in - cl ud ed in th es e an al y se s (r an g in g fr om 2 to 4 st ud ie s fo r ea ch co g ni ti ve do ma in ). Th es e st ud ie s in cl ud ed pa ti en ts th at we re mo re se ve re ly il l [ 26 , 34 , 35 , 37 ], wh il e it ha s be en su g ge st ed th at gr ea te r sy mp to m se ve r - it y mi gh t in te r fe re wi th im pr ov e me nt s in co g ni ti ve fu nc ti on in g [ 52 ]. Fu r th er mo re , a re ce nt st ud y in wo me n wi th sc hi z o ph re ni a re ve al ed th at ra lo x if en e tr ea t me nt al te re d pe r fo r ma nc e on sp e ci fi c co g ni ti ve do - ma in s, de pe n de nt on me no pa us e st a tu s [ 27 ]. 3. 1 . Ad de d va lu e of th is st ud y Ba se d on th e cu r re nt li t er a tu re , th er e is su b st an ti al ev i de nc e fo r th e ef fi ca cy of ra lo x if en e to re du ce sy mp to ms in po st me no pa us al wo me n wi th sc hi z o ph re ni a. Th er e is ho w ev er a pa uc it y in st ud ie s of ra lo x if en e ef fi ca cy in me n an d pr e me no pa us al wo me n. Mo re ev i de nc e is ne ed ed to ex tr ap o la te it s ef fe c ti ve ne ss an d sa fe ty pr o fi le fr om th is pa r ti c u la r pa - ti en t po p u la ti on to wa rd s th e en ti re po p u la ti on of pa ti en ts wi th sc hi z o - ph re ni a. We th er e fo re ai m to re pl i ca te re ce nt po s i ti ve re su lt s by co n - du ct in g a tr ia l in wh ic h bo th me n an d wo me n wi th sc hi z o ph re ni a re - ce iv e ra lo x if en e du r in g 12 we ek s in ad di ti on to th ei r an ti ps y ch ot ic me d ic a ti on . If we ar e ab le to re pl i ca te pr e vi ou s po s i ti ve fi nd in gs , th is ev i de nc e ma y fa ci l i ta te im pl e me n ta ti on of ra lo x if en e in to ge n er al tr ea t me nt fo r pa ti en ts wi th sc hi z o ph re ni a. Fu nd in g Th is wo rk is fu nd ed by Zo nM W in th e Ne th er la nd s (g ra nt nu m be r 80 - 83 60 0 - 98 - 40 12 0 ), as pa rt of th e re se ar ch pr o gr am Ra ti o na l Ph ar - ma co th er ap y (G oe d Ge br ui k Ge ne es mi d de le n) , pr o je ct nu m be r 83 60 41 00 8. Th e fu n de rs ha ve no ro le in th e st ud y de si gn , co l le c ti on , ma n ag e me nt , an al y si s an d in te r pr e ta ti on of da ta , wr it in g th e re po rt , or th e de ci si on to su b mi t th e re po rt fo r pu b li ca ti on . Tr ia l st at us an d re gi st ra ti on Th e st ud y is cu r re nt ly ac ti ve an d re cr ui t in g pa ti en ts . We an ti c i pa te co m pl et in g of re cr ui t me nt by Se p te m be r 20 20 , fi na l as se ss me nt s (i n - cl ud in g fo l lo w - up vi si t) ar e an ti c i pa te d Se p te m be r 20 21 . Tr ia l re g is tr a - ti on : Cl in ic al Tr ia ls . go v wi th th e id en ti fi er 20 15 - 00 44 83 - 11 . De cl ar at io n of co mp et in g in te re st We de cl ar e no co m pe t in g in te r es ts . Ac kn ow le dg em en ts Th e au th or s wo ul d li ke to th an k th e in di vi d u al s th at ar e pa r ti c i pa t - in g or ha ve pa r ti c i pa te d in th is st ud y. Fu r th er mo re , we wo ul d li ke to th an k ou r co l la b o ra to rs wh o ha ve as si st ed in th e re cr ui t me nt : Ja n ti na Br um me l ma n (U MC U) , Ma ri ek e Aa rn in kh of (R vA ), Me hm et Ac un (G Gz E) an d Re in ie r Ko er s (G Gz E) . Re fe re nc es [1 ] R. Ta nd on , W. Ga eb el , D. M. Ba rc h , J. Bu st il lo , R. E. Gu r , S. He ck er s , D. Ma la sp in a , M. J. Ow en , S. Sc hu lt z , M. Ts ua ng , De fi ni ti on an d de sc ri pt io n of sc hi zo ph re ni a in th e DS M - 5 , Sc hi zo ph r. Re s. 15 0 ( 20 13 ) 3 – 10 . [2 ] I. E. So mm er , J. Ti ih on en , A. va n Mo ur ik , A. Ta ns ka ne n , H. Ta ip al e , Th e Cl in ic al Co ur se of Sc hi zo ph re ni a in Wo me n an d Me n — A Na ti on - wi de Co ho rt St ud y , Np j Sc hi zo ph r , 20 20 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 38 / s4 15 37 - 02 0 - 01 02 - z . [3 ] S. Jo hn so n , M. Sa th ya se el an , H. Ch ar le s , K. S. Ja co b , Pr ed ic to rs of di sa bi li ty : a 5 - ye ar co ho rt st ud y of fi rs t - ep is od e sc hi zo ph re ni a , As ia n J. Ps yc hi at r. 9 ( 20 14 ) 45 – 50 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. aj p. 20 14 . 01 . 00 3 . [4 ] J. M. Ha ro , C. Al ta mu ra , R. Co rr al , H. El ki s , J. Ev an s , A. Ma ll a , M. O. Kr eb s , M. Zi nk , C. Be rn as co ni , J. La lo nd e , A. L. No rd st ro em , Un de rs ta nd in g th e im pa ct of pe rs is te nt sy mp to ms in sc hi zo ph re ni a: cr os s - se ct io na l fi nd in gs fr om th e Pa tt er n st ud y , Sc hi zo ph r. Re s. ( 20 15 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. sc hr es . 20 15 . 09 . 00 1 . [5 ] M. Le pa ge , M. Bo dn ar , C. R. Bo wi e , Ne ur oc og ni ti on : cl in ic al an d fu nc ti on al ou tc om es in sc hi zo ph re ni a , Ca n. J. Ps yc hi at r. 59 ( 20 14 ) 5 – 12 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 11 77 / 07 06 74 37 14 05 90 01 03 . [6 ] J. M. Ha ro , C. Al ta mu ra , R. Co rr al , H. El ki s , J. Ev an s , M. O. Kr eb s , M. Zi nk ,

(8)

A. Ma ll a , J. I. Mé nd ez , C. Be rn as co ni , J. La lo nd e , A. L. No rd st ro em , Un de rs ta nd in g th e co ur se of pe rs is te nt sy mp to ms in sc hi zo ph re ni a: lo ng it ud in al fi nd in gs fr om th e pa tt er n st ud y , Ps yc hi at r. Re s. ( 20 18 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. ps yc hr es . 20 18 . 04 . 00 5 . [7 ] A. Ka li sz , A. Ce ch ni ck i , Th e st ab il it y of ne ga ti ve sy nd ro me , pe rs is te nt ne ga ti ve sy nd ro me an d de fi ci t sy nd ro me in a tw en ty - ye ar fo ll ow - up st ud y of sc hi zo ph re ni a pa ti en ts , Ps yc hi at r. Re s. ( 20 16 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. ps yc hr es . 20 16 . 02 . 01 2 . [8 ] R. W. Bu ch an an , Pe rs is te nt ne ga ti ve sy mp to ms in sc hi zo ph re ni a: an ov er vi ew , Sc hi zo ph r. Bu ll . ( 20 07 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 93 / sc hb ul / sb l0 57 . [9 ] J. Mc Gr at h , S. Sa ha , J. We lh am , O. El Sa ad i , C. Ma cC au le y , D. Ch an t , A sy st em at ic re vi ew of th e in ci de nc e of sc hi zo ph re ni a: th e di st ri bu ti on of ra te s an d th e in fl ue nc e of se x, ur ba ni ci ty , mi gr an t st at us an d me th od ol og y , BM C Me d. 2 ( 20 04 ) 1 . [1 0] H. E. Jo ng sm a , C. Tu rn er , J. B. Ki rk br id e , P. B. Jo ne s , In te rn at io na l in ci de nc e of ps yc ho ti c di so rd er s a sy st em at ic re vi ew an d me ta - an al ys is La nc et Pu bl ic He al ( 20 19 ) ( 20 02 – 17 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / S2 46 8 - 26 67 (1 9) 30 05 6 - 8 . [1 1] A. Le un g , P. Ch ue , Se x di ff er en ce s in sc hi zo ph re ni a, a re vi ew of th e li te ra tu re , Ac ta Ps yc hi at r. Sc an d. 10 1 ( 20 00 ) 3 – 38 . [1 2] S. Se ar le s , J. A. Ma ka re wi cz , J. A. Du ma s , Th e ro le of es tr ad io l in sc hi zo ph re ni a di ag no si s an d sy mp to ms in po st me no pa us al wo me n , Sc hi zo ph r. Re s. 19 6 ( 20 18 ) 35 – 38 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. sc hr es . 20 17 . 05 . 02 4 . [1 3] S. M. Co tt on , M. La mb er t , B. G. Sc hi mm el ma nn , D. L. Fo le y , K. I. Mo rl ey , P. D. Mc Go rr y , P. Co nu s , Ge nd er di ff er en ce s in pr em or bi d, en tr y, tr ea tm en t, an d ou tc om e ch ar ac te ri st ic s in a tr ea te d ep id em io lo gi ca l sa mp le of 66 1 pa ti en ts wi th fi rs t ep is od e ps yc ho si s , Sc hi zo ph r. Re s. ( 20 09 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. sc hr es . 20 09 . 07 . 00 2 . [1 4] A. Ri ec he r - Rö ss le r , H. Hä fn er , Ge nd er as pe ct s in sc hi zo ph re ni a: br id gi ng th e bo rd er be tw ee n so ci al an d bi ol og ic al ps yc hi at ry , Ac ta Ps yc hi at r. Sc an d. Su pp l. 10 2 ( 20 00 ) 58 – 62 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 34 / j. 16 00 - 04 47 . 20 00 . 00 01 1. x . [1 5] C. Mc Gr eg or , A. Ri or da n , J. Th or nt on , Es tr og en s an d th e co gn it iv e sy mp to ms of sc hi zo ph re ni a: po ss ib le ne ur op ro te ct iv e me ch an is ms , Fr on t. Ne ur oe nd oc ri no l. ( 20 17 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. yf rn e. 20 17 . 06 . 00 3 . [1 6] P. R. De sa i , K. A. La ws on , J. C. Ba rn er , K. L. Ra sc at i , Id en ti fy in g pa ti en t ch ar ac te ri st ic s as so ci at ed wi th hi gh sc hi zo ph re ni a - re la te d di re ct me di ca l co st s in co mm un it y - dw el li ng pa ti en ts , J. Ma na g. Ca re Ph ar m. 19 ( 20 13 ) 46 8 – 47 7 . [1 7] A. L. Ho ff , W. S. Kr em en , M. H. Wi en ek e , J. La ur ie ll o , H. M. Bl an kf el d , W. O. Fa us tm an , J. G. Cs er na ns ky , T. E. No rd ah l , As so ci at io n of es tr og en le ve ls wi th ne ur op sy ch ol og ic al pe rf or ma nc e in wo me n wi th sc hi zo ph re ni a , Am . J. Ps yc hi at r. 15 8 ( 20 01 ) 11 34 – 11 39 . [1 8] N. Be rg em an n , P. Pa rz er , B. Ru nn eb au m , F. Re sc h , C. Mu nd t , Es tr og en , me ns tr ua l cy cl e ph as es , an d ps yc ho pa th ol og y in wo me n su ff er in g fr om sc hi zo ph re ni a , Ps yc ho l. Me d. 37 ( 20 07 ) 14 27 – 14 36 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 17 / S0 03 32 91 70 70 00 57 8 . [1 9] A. Go go s , A. M. Sb is a , J. Su n , A. Gi bb on s , M. Ud aw el a , B. De an , A Ro le fo r Es tr og en in Sc hi zo ph re ni a : Cl in ic al an d Pr ec li ni ca l Fi nd in gs , 20 15 , p. 20 15 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 11 55 / 20 15 / 61 53 56 . [2 0] C. S. We ic ke rt , A. L. Mi ra nd a - an gu lo , J. Wo ng , W. R. Pe rl ma n , S. E. Wa rd , V. Ra dh ak ri sh na , R. E. St ra ub , D. R. We in be rg er , J. E. Kl ei nm an , Va ri an ts in th e Es tr og en Re ce pt or Al ph a Ge ne an d it s mR NA Co nt ri bu te to Ri sk fo r Sc hi zo ph re ni a , vo l. 17 , 20 08 , pp . 22 93 – 23 09 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 93 / hm g/ dd n1 30 . [2 1] W. R. Pe rl ma n , E. To ma sk ov ic - Cr oo k , D. M. Mo nt ag ue , M. J. We bs te r , D. R. Ru bi no w , J. E. Kl ei nm an , C. S. We ic ke rt , Al te ra ti on in es tr og en re ce pt or α mR NA le ve ls in fr on ta l co rt ex an d hi pp oc am pu s of pa ti en ts wi th ma jo r me nt al il ln es s , Bi ol . Ps yc hi at r. 58 ( 20 05 ) 81 2 – 82 4 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. bi op sy ch . 20 05 . 04 . 04 7 . [2 2] J. Ku lk ar ni , S. Bu tl er , A. Ri ec he r - rö ss le r , M. Al fr ed , C. Ma pr c , Es tr og en s an d SE RM S as ad ju nc ti ve tr ea tm en ts fo r sc hi zo ph re ni a , Fr on t. Ne ur oe nd oc ri no l. 53 ( 20 19 ) 10 07 43 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. yf rn e. 20 19 . 03 . 00 2 . [2 3] A. Go go s , L. J. Ne y , N. Se ym ou r , T. E. Va n Rh ee ne n , K. L. Fe lm in gh am , Se x di ff er en ce s in sc hi zo ph re ni a, bi po la r di so rd er , an d po st - tr au ma ti c st re ss di so rd er : ar e go na da l ho rm on es th e li nk ? , Br . J. Ph ar ma co l. ( 20 19 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 11 11 / bp h. 14 58 4 . [2 4] S. M. He ri ng a , M. J. H. Be ge ma nn , A. J. Go ve rd e , I. E. C. So mm er , Se x ho rm on es an d ox yt oc in au gm en ta ti on st ra te gi es in sc hi zo ph re ni a: a qu an ti ta ti ve re vi ew , Sc hi zo ph r. Re s. 16 8 ( 20 15 ) 60 3 – 61 3 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. sc hr es . 20 15 . 04 . 00 2 . [2 5] J. Ku lk ar ni , C. Gu rv ic h , S. J. Le e , H. Gi lb er t , E. Ga vr il id is , A. de Ca st el la , M. Be rk , S. Do dd , P. B. Fi tz ge ra ld , S. R. Da vi s , Pi lo ti ng th e ef fe ct iv e th er ap eu ti c do se of ad ju nc ti ve se le ct iv e es tr og en re ce pt or mo du la to r tr ea tm en t in po st me no pa us al wo me n wi th sc hi zo ph re ni a , Ps yc ho ne ur oe nd oc ri no lo gy 35 ( 20 10 ) 11 42 – 11 47 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. ps yn eu en . 20 10 . 01 . 01 4 . [2 6] E. Hu er ta - Ra mo s , R. In ie st a , S. Oc ho a , J. Co bo , E. Mi qu el , M. Ro ca , A. Se rr an o - Bl an co , F. Te ba , J. Us al l , Ef fe ct s of ra lo xi fe ne on co gn it io n in po st me no pa us al wo me n wi th sc hi zo ph re ni a: a do ub le - bl in d, ra nd om iz ed , pl ac eb o - co nt ro ll ed tr ia l , Eu r. Ne ur op sy ch op ha rm ac ol 24 ( 20 14 ) 22 3 – 23 1 . [2 7] C. Gu rv ic h , A. Hu da ib , E. Ga vr il id is , R. Wo rs le y , N. Th om as , J. Ku lk ar ni , Ra lo xi fe ne as a tr ea tm en t fo r co gn it io n in wo me n wi th sc hi zo ph re ni a: th e in fl ue nc e of me no pa us e st at us , Ps yc ho ne ur oe nd oc ri no lo gy 10 0 ( 20 19 ) 11 3 – 11 9 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. ps yn eu en . 20 18 . 10 . 00 1 . [2 8] G. Ki an im eh r , F. Fa te hi , S. Ha sh em po or , M. - R. Kh od ae i - Ar da ka ni , F. Re za ei , A. Na za ri , L. Ka sh an i , S. Ak ho nd za de h , Ra lo xi fe ne ad ju nc ti ve th er ap y fo r po st me no pa us al wo me n su ff er in g fr om ch ro ni c sc hi zo ph re ni a: a ra nd om iz ed do ub le - bl in d an d pl ac eb o co nt ro ll ed tr ia l , Da ru 22 ( 20 14 ) 55 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 11 86 / 20 08 - 22 31 - 22 - 55 . [2 9] M. R. Kh od ai e - Ar da ka ni , M. Kh os ra vi , R. Za ri nf ar d , S. Ne ja ti , A. Mo hs en ia n , M. Ta br iz i , S. Ak ho nd za de h , A pl ac eb o - co nt ro ll ed st ud y of ra lo xi fe ne ad de d to ri sp er id on e in me n wi th ch ro ni c sc hi zo ph re ni a , Ac ta Me d. Ir an . 53 ( 20 15 ) 33 7 – 34 5 . [3 0] T. W. We ic ke rt , D. We in be rg , R. Le nr oo t , S. V Ca tt s , R. We ll s , A. Ve rc am me n , M. O’ Do nn el l , C. Ga ll et ly , D. Li u , R. Ba lz an , B. Sh or t , D. Pe ll en , J. Cu rt is , V. J. Ca rr , J. Ku lk ar ni , P. R. Sc ho fi el d , C. S. We ic ke rt , Ad ju nc ti ve ra lo xi fe ne tr ea tm en t im pr ov es at te nt io n an d me mo ry in me n an d wo me n wi th sc hi zo ph re ni a , Mo l. Ps yc hi at r. 20 ( 20 15 ) 68 5 – 69 4 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 38 / mp . 20 15 . 11 . [3 1] J. Us al l , E. Hu er ta - Ra mo s , J. La ba d , J. Co bo , C. Nú ñe z , M. Cr eu s , G. G. Pa ré s , D. Cu ad ra s , J. Fr an co , E. Mi qu el , J. C. Re ye s , M. Ro ca , RA LO PS YC AT gr ou p, ra lo xi fe ne as an ad ju nc ti ve tr ea tm en t fo r po st me no pa us al wo me n wi th sc hi zo ph re ni a: a 24 - we ek do ub le - bl in d, ra nd om iz ed , pa ra ll el , pl ac eb o - co nt ro ll ed tr ia l , Sc hi zo ph r. Bu ll . 42 ( 20 15 ) 1 – 9 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 93 / sc hb ul / sb v1 49 . [3 2] J. Us al l , E. Hu er ta - Ra mo s , R. In ie st a , J. Co bo , S. Ar ay a , M. Ro ca , A. Se rr an o - Bl an co , F. Te ba , S. Oc ho a , Ra lo xi fe ne as an ad ju nc ti ve tr ea tm en t fo r po st me no pa us al wo me n wi th sc hi zo ph re ni a: a do ub le - bl in d, ra nd om iz ed , pl ac eb o - co nt ro ll ed tr ia l , J. Cl in . Ps yc hi at r. 72 ( 20 11 ) 15 52 – 15 57 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 40 88 / JC P. 10 m0 66 10 . [3 3] E. Hu er ta - Ra mo s , J. La ba d , J. Co bo , C. Nú ñe z , M. Cr eu s , G. Ga rc ía - Pa ré s , D. Cu ad ra s , J. Fr an co , E. Mi qu el , J. C. Re ye s , S. Ma rc ó - Ga rc ía , C. Ro dr íg ue z , I. Be ne it ez , J. Co st a , L. Ca st ro , S. Te ba , L. Mi li an , A. Fo ix , S. Ri ve ro , M. Ca ve ro , M. Ar ge mí , F. Te ba , B. Ar ra nz , E. Ru bi o , M. Co ro mi na , Á. Sa nt os , J. L. Bo ga s , A. Ba rb er , C. Ro ma ns , M. Má rq ue z , A. Sa ba ta , L. Ni et o , E. Wi ll ik en s , E. Bl an ch , S. Ac eb il lo , R. Co ro na s , L. Or te ga , I. Co ll , J. Va le ro , J. Ro dr íg ue z , M. Pé re z , I. Ni ub ó , M. To st , M. P. Mo nf or t , L. Ma rt or el l , E. Vi le ll a , E. Hu er ta - Ra mo s , J. Co bo , M. Ro ca , J. Us al l , Ef fe ct s of ra lo xi fe ne on co gn it io n in po st me no pa us al wo me n wi th sc hi zo ph re ni a: a 24 - we ek do ub le - bl in d, ra nd om iz ed , pa ra ll el , pl ac eb o - co nt ro ll ed tr ia l , Eu r. Ar ch . Ps yc hi at r. Cl in . Ne ur os ci . ( 20 19 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 07 / s0 04 06 - 01 9 - 01 07 9 - w . [3 4] M. We is er , L. Le vi , S. Bu rs ht ei n , M. Ha gi n , V. P. Ma te i , D. Po de a , I. Mi cl uţ ia , A. Ti ug an , B. Pa ca la , I. G. Gr ec u , A. No y , D. Za mo ra , J. M. Da vi s , Ra lo xi fe ne pl us an ti ps yc ho ti cs ve rs us pl ac eb o pl us an ti ps yc ho ti cs in se ve re ly il l de co mp en sa te d po st me no pa us al wo me n wi th sc hi zo ph re ni a or sc hi zo af fe ct iv e di so rd er : a ra nd om iz ed co nt ro ll ed tr ia l , J. Cl in . Ps yc hi at r. ( 20 17 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 40 88 / JC P. 15 m1 04 98 . [3 5] J. Ku lk ar ni , E. Ga vr il id is , S. M. Gw in i , R. Wo rs le y , J. Gr ig g , A. Wa rr en , C. Gu rv ic h , H. Gi lb er t , M. Be rk , S. R. Da vi s , Ef fe ct of ad ju nc ti ve ra lo xi fe ne th er ap y on se ve ri ty of re fr ac to ry sc hi zo ph re ni a in wo me n: a ra nd om iz ed cl in ic al tr ia l , JA MA Ps yc hi at ry ( 20 16 ) . [3 6] J. de Bo er , M. Pr ik ke n , W. U. Le i , M. Be ge ma nn , I. So mm er , Th e ef fe ct of ra lo xi fe ne au gm en ta ti on in me n an d wo me n wi th a sc hi zo ph re ni a sp ec tr um di so rd er : a sy st em at ic re vi ew an d me ta - an al ys is , Np j Sc hi zo ph r 4 ( 20 18 ) 1 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 38 / s4 15 37 - 01 7 - 00 43 - 3 . [3 7] T. W. We ic ke rt , D. We in be rg , R. Le nr oo t , S. V. Ca tt s , R. We ll s , A. Ve rc am me n , M. O’ Do nn el l , C. Ga ll et ly , D. Li u , R. Ba lz an , B. Sh or t , D. Pe ll en , J. Cu rt is , V. J. Ca rr , J. Ku lk ar ni , P. R. Sc ho fi el d , C. S. We ic ke rt , Ad ju nc ti ve ra lo xi fe ne tr ea tm en t im pr ov es at te nt io n an d me mo ry in me n an d wo me n wi th sc hi zo ph re ni a , Mo l. Ps yc hi at r. ( 20 15 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 38 / mp . 20 15 . 11 . [3 8] C. Gu rv ic h , A. Hu da ib , E. Ga vr il id is , R. Wo rs le y , N. Th om as , J. Ku lk ar ni , Ps yc ho ne ur oe nd oc ri no lo gy Ra lo xi fe ne as a Tr ea tm en t fo r Co gn it io n in Wo me n wi th Sc hi zo ph re ni a : th e in Fl Ue nc e of Me no pa us e St at us , vo l. 10 0 , 20 19 , pp . 11 3 – 11 9 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. ps yn eu en . 20 18 . 10 . 00 1 . [3 9] Q. Zh ou , Re co mm en da ti on s fo r th e co nd uc t, re po rt in g, ed it in g an d pu bl ic at io n of sc ho la rl y wo rk in me di ca l jo ur na ls , Zh on gh ua Ga n Za ng Bi ng Za Zh i 22 ( 20 14 ) 78 1 – 79 1 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 15 69 0/ vs p. v1 6i 2. 17 10 . [4 0] S. R. Ka y , A. Fl sz be in , L. A. Op fe r , Th e po si ti ve an d ne ga ti ve sy nd ro me sc al e (P AN SS ) fo r sc hi zo ph re ni a , Sc hi zo ph r. Bu ll . 13 ( 19 87 ) 26 1 . [4 1] R. S. E. Ke ef e , T. E. Go ld be rg , P. D. Ha rv ey , J. M. Go ld , M. P. Po e , L. Co ug he no ur , Th e Br ie f As se ss me nt of Co gn it io n in Sc hi zo ph re ni a: re li ab il it y, se ns it iv it y, an d co mp ar is on wi th a st an da rd ne ur oc og ni ti ve ba tt er y , Sc hi zo ph r. Re s. 68 ( 20 04 ) 28 3 – 29 7 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. sc hr es . 20 03 . 09 . 01 1 . [4 2] H. Na sr al la h , P. Mo ro si ni , D. D. Ga gn on , Re li ab il it y, va li di ty an d ab il it y to de te ct ch an ge of th e Pe rs on al an d So ci al Pe rf or ma nc e sc al e in pa ti en ts wi th st ab le sc hi zo ph re ni a , Ps yc hi at r. Re s. 16 1 ( 20 08 ) 21 3 – 22 4 . [4 3] T. Ki rc he r , A. Kr ug , M. St ra tm an n , S. Gh az i , C. Sc ha le s , M. Fr au en he im , L. Tu rn er , P. Fä hr ma nn , T. Ho rn ig , M. Ka tz ev , A ra ti ng sc al e fo r th e as se ss me nt of ob je ct iv e an d su bj ec ti ve fo rm al Th ou gh t an d La ng ua ge Di so rd er (T AL D) , Sc hi zo ph r. Re s. 16 0 ( 20 14 ) 21 6 – 22 1 . [4 4] B. Ki rk pa tr ic k , G. P. St ra us s , L. Ng uy en , B. A. Fi sc he r , D. G. Da ni el , A. Ci en fu eg os , S. R. Ma rd er , Th e br ie f ne ga ti ve sy mp to m sc al e: ps yc ho me tr ic pr op er ti es , Sc hi zo ph r. Bu ll . 37 ( 20 11 ) 30 0 – 30 5 . [4 5] D. V Sh ee ha n , Y. Le cr ub ie r , K. H. Sh ee ha n , P. Am or im , J. Ja na vs , E. We il le r , T. He rg ue ta , R. Ba ke r , G. C. Du nb ar , Th e Mi ni - In te rn at io na l Ne ur op sy ch ia tr ic In te rv ie w (M IN I) : th e de ve lo pm en t an d va li da ti on of a st ru ct ur ed di ag no st ic ps yc hi at ri c in te rv ie w fo r DS M - IV an d IC D - 10 , J. Cl in . Ps yc hi at r. ( 19 98 ) . [4 6] J. G. Gr ee ne , Co ns tr uc ti ng a st an da rd cl im ac te ri c sc al e , Ma tu ri ta s 29 ( 19 98 ) 25 – 31 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / S0 37 8 - 51 22 (9 8) 00 02 5 - 5 . [4 7] D. M. Ga rd ne r , D. Ph ar m , A. L. Mu rp hy , D. Ph ar m , H. O. Do nn el l , B. S. Ph ar m , F. Ce nt or ri no , R. J. Ba ld es sa ri ni , O. Do nn el l , E. T. Al , In te rn at io na l Co ns en su s

(9)

St ud y of An ti ps yc ho ti c Do si ng , 20 10 , pp . 68 6 – 69 3 . [4 8] R. S. E. Ke ef e , P. D. Ha rv ey , T. E. Go ld be rg , J. M. Go ld , T. M. Wa lk er , C. Ke nn el , K. Ha wk in s , No rm s an d st an da rd iz at io n of th e br ie f as se ss me nt of co gn it io n in sc hi zo ph re ni a (B AC S) , Sc hi zo ph r. Re s. ( 20 08 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 10 16 / j. sc hr es . 20 08 . 03 . 02 4 . [4 9] V. Vi ck er st af f , R. Z. Om ar , G. Am bl er , Me th od s to ad ju st fo r mu lt ip le co mp ar is on s in th e an al ys is an d sa mp le si ze ca lc ul at io n of ra nd om is ed co nt ro ll ed tr ia ls wi th mu lt ip le pr im ar y ou tc om es , BM C Me d. Re s. Me th od ol . ( 20 19 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 11 86 / s1 28 74 - 01 9 - 07 54 - 4 . [5 0] M. Ai ck in , H. Ge ns le r , Ad ju st in g fo r mu lt ip le te st in g wh en re po rt in g re se ar ch re su lt s: th e Bo nf er ro ni vs Ho lm me th od s , Am . J. Pu bl . He al th ( 19 96 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 21 05 / AJ PH . 86 . 5. 72 6 . [5 1] K. Ya ff e , K. Kr ue ge r , S. R. Cu mm in gs , T. Bl ac kw el l , V. W. He nd er so n , S. Sa rk ar , K. En sr ud , D. Gr ad y , Ef fe ct of ra lo xi fe ne on pr ev en ti on of de me nt ia an d co gn it iv e im pa ir me nt in ol de r wo me n: th e Mu lt ip le Ou tc om es of Ra lo xi fe ne Ev al ua ti on (M OR E) ra nd om iz ed tr ia l , Am . J. Ps yc hi at r. ( 20 05 ) , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 11 76 / ap pi . aj p. 16 2. 4. 68 3 . [5 2] T. W. We ic ke rt , C. S. We ic ke rt , Ra lo xi fe ne im pr ov es co gn it io n in sc hi zo ph re ni a: sp ur io us re su lt or va li d ef fe ct ? , Fr on t. Ps yc hi at r. 8 ( 20 17 ) 8 – 10 , ht tp s: // do i. or g/ 10 . 33 89 / fp sy t. 20 17 . 00 20 2 .