Statines en geheugenproblemen

Statines en geheugenproblemen

Bachelorthese Eva Groenendijk

10001350

Universiteit van Amsterdam

Afdeling Psychologie

Klinische Neuropsychologie

Begeleider: Huib van Dis

Inhoud

Abstract ... 2  

Inleiding ... 3  

Methode ... 4  

Positieve effecten van statines op het geheugen ... 4  

Negatieve effecten van statines op het geheugen ... 7  

De invloed van de definiëring van ziektes door richtlijnpanels ... 9  

De werking van statines ... 9  

Conclusies en discussie ... 144  

Literatuurlijst ... 166  

Abstract

Steeds meer mensen slikken statines, cholesterolverlagende medicijnen. Van ongeveer één op de 13 mannen en één op de 18 vrouwen in 1998 steeg de prevalentie van het aantal gebruikers naar ongeveer één op de vijf mannen en één op de zeven vrouwen in 2006. Uit onderzoek blijkt dat mensen soms geheugenproblemen ontwikkelen in de tijd dat zij statines gebruiken. Wellicht worden deze problemen veroorzaakt door de werking van bepaalde stoffen in statines. In deze these is onderzocht of de verschillende soorten statines kunnen leiden tot geheugenproblemen. Zowel onderzoeken die bewijs leveren voor deze hypothese als onderzoeken die de hypothese tegenspreken zijn in de analyse betrokken. Vervolgens is de werking van statines onderzocht om te bekijken hoe zij precies een negatief of positief effect kunnen hebben op het geheugen. Hierbij werd ingegaan op het voorkomen van Alzheimer, de bloed-hersenbarrière en demyelinisatie onder invloed van statines. Ook werd ingegaan op de hypothese dat statines een negatieve invloed op het geheugen hebben door de rol die zij spelen in de afname van geslachtshormonen. Tot slot werd er een tijdlijn opgesteld om te kunnen analyseren hoe het onderzoek naar de invloed van statines op het geheugen en het lichaam zich heeft ontwikkeld door de jaren heen. Er werd bewijs geleverd voor en tegen de hypothese. Artsen kunnen deze informatie gebruiken om een afweging te maken tussen de voor- en nadelen van statines, bij het voorschrijven van statines.

Statines en geheugenproblemen

Inleiding

Cholesterol fungeert in het lichaam als een bouwstof voor cellen en hormonen. Een te hoog gehalte aan cholesterol in het bloed kan echter schadelijk zijn en zorgen voor hart- en vaatproblemen (www.hartstichting.nl). Statines zijn medicijnen die worden ingezet tegen een te hoog cholesterolgehalte. Deze medicijnen zorgen ervoor dat de aanmaak van cholesterol in de lever wordt geremd (www.hartstichting.nl). Hierdoor kunnen zij het cholesterolgehalte in iemands bloed met 30% tot 50% verlagen, zorgen dat de binnenwand van de slagaders minder snel geïrriteerd raakt en de slagaderverkalking vertragen (www.hartstichting.nl).

Statines worden steeds vaker aan mensen voorgeschreven: van ongeveer één op de 13 mannen en één op de 18 vrouwen in 1998 steeg dit aantal naar ongeveer één op de vijf mannen en één op de zeven vrouwen in 2006.

Over de precieze werking van statines zijn onderzoekers het nog niet volledig eens. Grofweg zijn er twee hypotheses te onderscheiden over de invloed van statines op het centrale zenuwstelsel. Aan de ene kant zijn er onderzoekers die claimen dat statines multi-inzetbaar zijn: zowel voor het tegengaan van een te hoog

cholesterolgehalte als voor het voorkomen van cognitieve problemen zoals dementie. Daar tegenover staan de onderzoekers die juist beweren dat statines veel bijwerkingen hebben en zelfs slecht kunnen zijn voor het geheugen. Op basis van onderzoeken die bewijs leverden voor die theorie paste de Food and Drug Administration in 2012 het etiket op de verpakkingen van deze medicijnen aan: geheugenproblemen worden nu genoemd als mogelijke bijwerking. Als zodanig zijn geheugenklachten bij het gebruik van bepaalde medicijnen geen nieuw verschijnsel. Van der Bijl en van Deventer (2013) geven in hun artikel over dit onderwerp een uitgebreide beschrijving van de verschillende geheugenklachten die door medicijngebruik kunnen ontstaan en voor welke medicijnen dit een reeds bekende bijwerking is. Zij beschrijven wel dat tot nu toe het door geneesmiddelen geïnduceerde geheugenverlies nog nooit op

systematische wijze is gerubriceerd in het Geneesmiddelenbulletin. De onderzoekers wijten dit aan het feit dat er nog weinig bekend is over door geneesmiddelen

geïnduceerd geheugenverlies. De onderzoekers eindigen hun artikel met het

benadrukken van het belang om geheugenstoornissen door het gebruik van medicijnen bij bijwerkingencentra te melden (van der Bijl en van Deventer, 2013).

In 2004 verscheen er op www.medicationscience.com een interview met

Duane Graveline, voormalig astronaut en gebruiker van statines. Hij gebruikte Atorvastatine, een variant van statine die wordt voorgeschreven onder de merknaam Lipitor. Hij ontwikkelde tijdens het gebruik van de medicijnen heftige amnesie, waarover hij het boek “Lipitor, Thief of of Memory, Statin Drugs and the Misguided War On Cholesterol” schreef. Daarin beschrijft hij zijn geheugenproblemen, waarbij hij zich soms hele jaren uit zijn leven niet meer kon herinneren. Nadat hij stopte met de medicijnen, waren zijn geheugenproblemen verdwenen. Duane Graveline hoopt met zijn boek meer bewustzijn te creëren rondom de effecten die statines kunnen hebben op het geheugen.

Voor de gebruikers van statines en hun artsen is het belangrijk om goed te weten wat de voor- en nadelen van deze medicijnen zijn. Zolang de voordelen opwegen tegen de bijwerkingen zal er voor de gebruikers niets veranderen. Als de bijwerkingen echter ernstig blijken te zijn en iemand problemen bezorgen in zijn of haar dagelijks leven, is het opportuun te bekijken of het niet beter is te stoppen met de medicatie.

Er zijn dus twee hypotheses: de hypothese die uitgaat van de positieve werking van statines met betrekking tot het geheugen en de hypothese die juist uitgaat van de negatieve effecten van statines op het geheugen. In deze these zal een beeld worden geschetst van de ontwikkelingen tot nu toe, om vervolgens te proberen daaruit een conclusie te trekken over de werkelijke werking van statines.

Methode

Voor het zoeken van de artikelen zijn verschillende zoektermen gebruikt, omdat de verschillende onderzoekers en databases meerdere begrippen hanteren om geheugenproblemen te omschrijven. De gehanteerde zoektermen zijn ‘memory loss’, ‘memory impairment’ en ‘amnesia’ en bij de Nederlandse database ‘geheugen vermindering’ en ‘amnesie’. De artikelen zijn gevonden in de database van de UvA

bibliotheek en op www.scholar.google.nl. Ook zijn de databases van het LAREB,

www.eHealthme.com, www.Medsfacts.com en www.PubMed.com gebruikt om het

aantal meldingen van geheugenklachten bij het gebruik van statines te onderzoeken. Ook bij deze databases zijn de eerder genoemde zoektermen gebruikt.

Positieve effecten van statines op het geheugen

Verschillende onderzoeksgroepen hebben de eventuele positieve effecten van statines op het geheugen onderzocht. Hierop zal in deze paragraaf dieper worden ingegaan. In het onderzoek van Cramer, Haan, Galea, Langa en Kalbfleisch (2008) werd bewijs geleverd voor de hypothese dat statines een rol spelen bij het voorkomen van dementie en Cognitive Impairment Without Dementia (CIND). De deelnemers waren 1674 Latino’s uit Amerika, voornamelijk Mexicaanse Amerikanen, van minstens 60 jaar oud, zonder dementie. Hun statinegebruik werd aan het begin gemeten en in de vijf jaar daarna eventueel aangepast bij een jaarlijks terugkerende afspraak met een medisch team. Ieder jaar werden de deelnemers cognitief en fysiek getest. De tests waarmee het cognitief functioneren van de deelnemers werd

onderzocht waren de Modified Mini-Mental State Examination, (3MSE), de Spanish and English Verbal Learning Test (SEVLT), de Spanish English Neuropsychological Assessment Scales (SENAS) en de Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE). De diagnose dementie of CIND werd gesteld met behulp van de Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders (DSM-IV) en de National Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA). Na 5 jaar bleek een

significant kleiner deel van de deelnemers die statines gebruikten tijdens het

gebruikte (Cramer, Haan, Galea, Langa en Kalbfleisch, 2008). Uit de resultaten van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat statines kunnen helpen bij het voorkomen van dementie.

Een ander onderzoek dat aantoont dat statines kunnen helpen bij het voorkomen van dementie is de cohortstudie van Zornberg, Seshadri en Drachman (2000). Zij gebruikten hiervoor een zeer grote steekproef die goed generaliseerbaar is naar de algemene populatie van statinegebruikers. De onderzoekers haalden hun gegevens uit de Engelse General Practice Research Database. Zij verdeelden de deelnemers in drie groepen: een groep van 24480 patiënten van 50 tot 89 jaar die ooit minstens één keer statines of andere lipid lowering agents (LLA’s) voorgeschreven heeft gekregen. De tweede groep bestond uit 11421 patiënten die volgens de

International Classification of Diseases leden aan hyperlipidemie, oftewel een stoornis in de vetstofwisseling. De derde groep bestond uit een gerandomiseerd sample van 25000 mensen tussen de 50 en 89 jaar oud die nooit statines of andere LLA’s hadden gebruikt en ook niet gediagnosticeerd waren met hyperlipidemie. Elke deelnemer werd gevolgd van 1 januari 1992 tot 1 januari 1998. Hierbij werd het medicijngebruik van elke deelnemer bijgehouden en werd door artsen gekeken of hij of zij dementie ontwikkelde of niet. De onderzoekers vonden dat de statinegebruikers, uit de eerste groep deelnemers, een minstens 37% (en mogelijk zelfs oplopend tot 70%) kleinere kans hadden op het ontwikkelen van Alzheimer dan deelnemers uit de andere twee groepen (Zornberg, Seshadri en Drachman, 2000). Uit de resultaten van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat statines kunnen helpen bij het voorkomen van

dementie.

Er is ook bewijs geleverd voor de hypothese dat statines kunnen helpen bij het voorkomen van de ziekte van Alzheimer. Rockwood et al. (2002) namen in hun onderzoek de indication bias mee. Die stelt dat gebruikers van statines en andere LLA’s wellicht sowieso een gezondere leefstijl hebben, waardoor zij een minder groot risico lopen op het ontwikkelen van dementie. De deelnemers aan dit onderzoek waren afkomstig uit alle tien de staten van Canada, uit 36 steden en omliggende gebieden. In totaal namen er 2305 mensen deel aan het onderzoek, allen ouder dan 65 jaar. Zij werden in gerandomiseerde, per leeftijd gestratificeerde (65 tot 74 jaar, 75 tot 84 jaar en ouder dan 85 jaar) groepen opgenomen in het onderzoek. Van deze deelnemers werd het cognitief functioneren bepaald met de Mini-Mental State Examination. De deelnemers die op basis van die test gediagnosticeerd werden met cognitive

impairment werden nader onderzocht op de ziekte van Alzheimer. Zes jaar later

werden de deelnemers opnieuw onderzocht op cognitive impairment en de ziekte van Alzheimer. Van hen bleken er 492 deelnemers dementie te hebben ontwikkeld, waarvan er 326 de ziekte van Alzheimer hadden. 823 Mensen hadden geen cognitive

impairment ontwikkeld. De onderzoekers vonden dat de LLA-gebruikers jonger dan

80 jaar een significant kleinere kans hadden op het ontwikkelen van Alzheimer dan deelnemers die geen statines gebruikten. Bij deelnemers boven de 80 jaar werd dit verschil niet gevonden. In verband met de eventuele indication bias werd gekeken naar de leefstijl van de LLA-gebruikers. Deze bleek niet significant ‘gezonder’ te zijn dan die van de deelnemers die geen statines of andere LLA’s gebruikten. Uit de resultaten van het onderzoek kan worden geconcludeerd dat, bij mensen tussen de 65 en 80 jaar oud, statines en andere LLA’s kunnen helpen bij het voorkomen van Alzheimer.

Muldoon et al. (2000) deden specifiek onderzoek naar de werking van de statinesoort lovastatine en de effecten daarvan op onder andere het geheugen. Aan hun onderzoek namen 209 personen tussen de 24 en 60 jaar deel. Alle personen binnen deze groep hadden een te hoog cholesterolgehalte. De deelnemers werden

gestratificeerd op basis van hun leeftijd en sekse om vervolgens random verdeeld te worden over twee condities. De 98 deelnemers in de eerste conditie slikten zes

maanden lang dagelijks Lovastatine. De 96 deelnemers in de tweede conditie slikten in dezelfde periode dagelijks een placebo. Aan het begin van het onderzoek en na de behandeling van zes maanden werd het working memory van de deelnemers gemeten met de Associative Learning-subtest uit de Pittsburg Occupational Exposures Test Battery en de Digit Span-subtest uit de WAIS-R. Memory retrieval werd gemeten met de Controlled Oral Word Association Test (COWAT), met de Digit Symbol Recall-test en de Verbal Recall-Recall-test, beide uit de Pittsburg Occupational Exposures Test Battery, en tot slot met de Rey Complex Figure-test. De onderzoekers vonden dat de deelnemers die Lovastatine hadden gebruikt wat lager scoorden op de geheugentests. Dit effect was echter niet significant. Uit de resultaten van het onderzoek kan worden geconcludeerd dat het gebruik van Lovastatine geen negatief effect maar ook geen positief effect (kortom: ‘geen’ invloed) heeft op het geheugen.

De voorgaande onderzoeken geven evidentie voor de hypothese dat statines een positief effect kunnen hebben op het geheugen, op de lange termijn. Het is echter nog niet duidelijk geworden via welke mechanismes de statines het geheugen precies kunnen beïnvloeden. Statines zouden op drie manieren kunnen helpen bij het

voorkomen van de ziektes van Alzheimer en Parkinson, namelijk door reductie van oxidatieve stress, verbetering van de vasculaire functies en modulatie van de reacties van het immuunsysteem (Van der Most, Dolga, Nijholt, Luiten en Eisel, 2009). De onderzoekers spreken hierbij over perifere, extracerebrale mechanismes: deze processen vinden niet binnen de bloed-hersenbarrière plaats in de hersenen, maar oefenen hun invloed indirect op de hersenen uit. Bij de reductie van oxidatieve stress zorgen de statines ervoor dat er minder lipide peroxidatie (afbraak van celmembranen, onder invloed van onverzadigde vetzuren) plaatsvindt. Statines kunnen de aanmaak van ‘reactive oxygen species’, die bij het afbraakproces betrokken zijn, tegen gaan. Tevens zorgen de statines voor minder aanmaak van stikstof en wellicht voor reductie van de ontstekingsreactie in de cellen. Verbetering van de vasculaire functies vindt plaats doordat de stikstof-aanmaak in de cellen wordt gecontroleerd door de statines, doordat coagulatie (bloedstolling) wordt tegengegaan en doordat angiogenese (de aanmaak van nieuwe bloedvaten) wordt gestimuleerd, wat kan zorgen voor een betere doorstroming van het bloed. Tot slot oefenen statines invloed uit op de werking van het immuunsysteem. Bij Alzheimer en de ziekte van Parkinson kunnen de

immuuncellen in het lichaam neurodegeneratie bij andere cellen veroorzaken. Statines kunnen in dit geval door beïnvloeding van de antigeen-presentatie zorgen dat minder cellen door T-cellen van het immuunsysteem worden aangevallen. Ook blijkt uit sommige studies dat statines de microglia, de afweercellen in de hersenen, inhiberen (Van der Most, Dolga, Nijholt, Luiten en Eisel, 2009).

Negatieve effecten van statines op het geheugen

Er is ook een hypothese die stelt dat het gebruik van statines schadelijk kan zijn voor het geheugen. In deze paragraaf zal worden ingegaan op de onderzoeken die bewijs leveren voor deze hypothese. In het onderzoek van Wagstaff, Milton, Arvik en Doraisway (2003) hebben de onderzoekers in de database van de FDA voor toezicht op medicijnen, MedWatch, 60 meldingen gevonden van geheugenproblemen bij statinegebruikers. Deze meldingen zijn bij MedWatch binnengekomen tussen november 1997 en februari 2002. Van de 60 meldingen waren er 36 afkomstig van gebruikers van Simvastatine, 23 van gebruikers van atorvastatine en één melding kwam van een gebruiker van Pravastatine. Voor deze drie soorten statines is gekozen omdat deze vaak worden voorgeschreven en inmiddels hun werking tegen cholesterol goed hebben bewezen. Van de Simvastatine ontvingen de gebruikers elke dag een dosis van 18 mg, de andere groep kreeg van de Atorvastatine 25 mg en de dosis van de Pravastatine was niet gespecificeerd. Deze gebruikers hadden een gemiddelde leeftijd van 62 jaar (30 tot 84 jaar). De aard van hun geheugenklachten liep uiteen: er werd melding gemaakt van problemen met het korte termijngeheugen (17 meldingen), amnesie (zes meldingen), en ‘unspecified memory loss’ (37 meldingen). Er waren 33 patiënten die stopten met het gebruik van statines toen zij last kregen van

geheugenklachten. Bij 14 van deze mensen verdwenen de geheugenklachten na het stoppen met de statines. Bij 11 mensen was dit niet het geval. Van de overige acht mensen is niet bekend wat de gevolgen waren van het stoppen met de medicijnen. Vier gebruikers besloten weer te beginnen met het innemen van statines. Bij alle vier

kwamen de geheugenklachten terug. Tevens zochten de onderzoekers in de database MEDLINE naar meldingen van geheugenklachten bij het gebruik van statines. De onderzoekers concluderen dat de resultaten in de praktijk wisselen: op basis van sommige casestudies kan voorzichtig worden gesproken van een causaal verband met betrekking tot geheugenproblemen bij het gebruik van statines, maar de onderzoekers hebben ook observationele en experimentele studies bekeken die dit niet hebben gevonden (Wagstaff, Milton, Arvik en Doraiswamy, 2003).

De Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) heeft op basis van verschillende studies een overzicht gemaakt van de meldingen van

geheugenklachten bij het gebruik van statines (MHRA Public Assessment Report, 2009). De onderzoekers melden dat over Atorvastatine al eerder is geconcludeerd dat deze statine geheugenklachten kan veroorzaken, omdat dit nu ook als bijwerking op de bijsluiter van deze statines wordt vermeld. Met betrekking tot Lovastatine melden de onderzoekers dat in twee gecontroleerde studies aanwijzingen zijn gevonden voor geheugenproblemen, veroorzaakt door het gebruik van deze statines. Bradford et al. (1994) rapporteerden bij vijf van de 6582 gebruikers geheugenklachten, tegenover één van de 1663 placebo-gebruikers. In het onderzoek van Downs et al. (1998) waren er bij 3304 gebruikers vier meldingen van geheugenklachten, tegenover 0 meldingen bij de placebo-gebruikers. Tussen 21 juli 1987 en 31 december 2005 waren er 51 ‘post-marketing cases’ met ‘memory impairment’ en 16 met amnesie (MHRA Public Assesment Report, 2009).

In verschillende farmacovigilantie databases wordt bijgehouden hoeveel meldingen er binnenkomen van geheugenklachten bij het gebruik van statines. Dit zijn

‘spontane’ meldingen, gedaan door artsen en apothekers. Het is moeilijk het aantal meldingen in de verschillende databases goed te vergelijken, omdat zij verschillende benamingen voor geheugenproblemen hanteren (bijvoorbeeld ‘memory loss’,

‘memory impairment’ en ‘amnesia’). Toch kunnen de cijfers uit de databases een ruw beeld schetsen van de aantallen gebruikers van statines die zich melden met

geheugenklachten. De database eHealthMe geeft vanaf het jaar 1998 1576 meldingen van ‘memory impairment’ bij de gebruikers van Simvastatine (2,18% van het totaal aantal gemelde bijwerkingen). Bij Atorvastatine is dit aantal sinds het jaar 1999 222 (1,27%). Van de gebruikers van Fluvastatine zijn er bij eHealthMe geen meldingen van geheugenklachten binnengekomen. Tot zover de meldingen bij de gebruikers van lipofiele statines. Het aantal meldingen bij de hydrofiele statines ziet er als volgt uit: voor Pravastatine zijn dit er 97 (1,15%) en voor Rosuvastatine zijn dit er 34 (2,42%). Als de zoekterm ‘memory loss’ wordt gehanteerd zijn de cijfers voor lipofiele statines als volgt: vanaf het jaar 1998 1582 meldingen van geheugenklachten bij

Simvastatinegebruikers (2,05%), vanaf 1999 224 meldingen bij het gebruik van Atorvastatine (1,29%) en van de gebruikers van Fluvastatine vanaf 2001 vijf

meldingen (0,59%). Bij de hydrofiele statines kwamen de volgende meldingen binnen: vanaf het jaar 1999 97 meldingen (1,16%) van geheugenklachten door de gebruikers van Pravastatine en vanaf 2008 34 meldingen (2,51%) bij gebruik van Rosuvastatine. Tot slot is de zoekterm ‘amnesia’ gebruikt. Vanaf het jaar 1997 kwamen er 1594 meldingen binnen van geheugenklachten bij Simvastatinegebruikers (2,06%), bij Atorvastatine 223 meldingen sinds 1999 (1,29%) en voor Fluvastatine 6 meldingen sinds 1999 (0,71%). Bij de gebruikers van Pravastatine kwamen er sinds 1997 103 meldingen binnen (1,23%), voor Rosuvastatine waren dit er sinds 2008 34 (2,51%).

In de database van het LAREB, het Nederlands Bijwerkingen Centrum, zijn de afgelopen jaren ook meldingen binnengekomen van geheugenproblemen bij het gebruik van statines. Omdat dit een Nederlandse database is worden hier vertalingen gebruikt van de in de voorgaande paragrafen gehanteerde termen voor

geheugenproblemen. Een van de gehanteerde termen is ‘geheugen vermindering’. Bij de gebruikers van Simvastatine zijn sinds 1997 21 meldingen gemaakt van ‘geheugen vermindering’. Bij de gebruikers van Atorvastatine (10 mg) waren dit er 18 sinds het jaar 2000 en voor Fluvastatine (20 mg) was dit één melding in het jaar 2007. De gebruikers van Pravastatine meldden sinds 2007 vier keer geheugenklachten, de gebruikers van Rosuvastatine (10 mg) sinds 2004 11 keer. Bij de zoekterm ‘amnesie’ was dit aantal 12 sinds 2004 voor Simvastatine, 17 keer sinds 1998 voor Atorvastatine, geen meldingen voor Fluvastatine, vier meldingen sinds 1998 voor Pravastatine en sinds 2007 vijf meldingen afkomstig van gebruikers van Rosuvastatine.

De database Medsfacts meldt het aantal FDA reports van bijwerkingen van verschillende medicijnen. In lijn met de vorige alinea’s zullen hier wederom de meldingen van geheugenklachten bij de verschillende soorten statines worden vermeld. Deze meldingen kwamen bij Medsfacts binnen tussen januari 2004 en oktober 2011. Bij de gebruikers van Simvastatine waren dit er 779, bij Atorvastatine 104 en bij Fluvastatine vier. Bij gebruik van Pravastatine werd er 162 keer melding

De invloed van de definiëring van ziektes door richtlijnpanels

Naast experimenteel onderzoek is het belangrijk om de rol van de

farmaceutische industrie in bijvoorbeeld het publiceren van bepaalde artikelen of het hanteren van bepaalde diagnoses te bekijken. Moynihan, Cooke, Doust, Bero, Hill en Glasziou (2013) toonden aan dat de farmaceutische industrie invloed uitoefent op het verbreden van de definities van ziektes. De onderzoekers vermoedden dat door de verbreding van de definities van bepaalde ziektes overdiagnose kon worden

veroorzaakt, omdat mensen op die manier sneller met bepaalde ziektes zouden worden gediagnosticeerd. In hun onderzoek bekeken zij de nationale (Amerikaanse) en

internationale publicaties over de richtlijnen voor diagnoses en criteria voor medicijngebruik, tussen 2000 en 2013. Deze richtlijnen werden opgesteld door speciale panels. Voor de publicaties werd bekeken of zij pleitten voor verbreding of vernauwing van de diagnostische definities van ziektes en in hoeverre het panel banden had met de farmaceutische industrie. De onderzoekers concludeerden dat de meerderheid van de publicaties pleitte voor verbreding van een definitie, zonder aan te geven wat de mogelijke risico’s hiervan konden zijn. Tevens had de meerderheid van de leden uit de panels financiële banden met de farmaceutische industrie. Voor statines noemen de onderzoekers twee panels, voor Simvastatine en Rosuvastatine, waarvan respectievelijk 50% en 38% van de leden uit het panel financiële banden hadden met de farmaceutische industrie. Op basis van de resultaten van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat voorzichtigheid geboden is bij het interpreteren van richtlijnen voor het voorschrijven van bepaalde medicijnen. Het is mogelijk dat voor Simvastatine en Rosuvastatine niet alleen de cholesterolverlagende werking een rol speelde bij het definiëren van de criteria om deze medicijnen voor te schrijven, maar ook financiële factoren. Zo kan het zijn dat financiële overwegingen mede bepalen dat negatieve bijwerkingen van Simvastatine en Rosuvastatine minder snel worden gepubliceerd dan positieve effecten.

De werking van statines

De tot nu toe gevonden resultaten uit alle artikelen en onderzoeken kunnen niet zomaar worden aangenomen of worden bekritiseerd. Zij moeten worden bezien in het licht van de precieze werking van statines en hun invloed op delen van het lichaam. De verschillende theorieën die onderzoekers opperen met betrekking tot de invloed van statines op het geheugen zullen hier onderzocht worden.

Een van de theorieën is dat statines kunnen helpen bij het voorkomen van het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Deze theorie is echter onwaarschijnlijk. Bij de ziekte van Alzheimer ontstaan in de hersenen plaques. Een theorie is dat het

aanwezige cholesterol in de hersenen zich bindt aan het eiwit APP. Als dat eiwit verkeerd wordt afgebroken ontstaan de plaques in de hersenen. In dat geval zou de afbraak van cholesterol, veroorzaakt door de statines, kunnen helpen bij het

voorkomen van Alzheimer. Volgens Dr. Visser, senior onderzoeker bij VUmc en de universiteit van Maastricht klopt dit echter niet: "Het belang van deze bevinding voor de alzheimerpatiënt van vandaag is vooralsnog te verwaarlozen. Cholesterol dat je via

het dieet binnenkrijgt komt niet in de hersenen terecht en zal daardoor ook geen effect

op de aanmaak van het schadelijke amyloid hebben."(www.alzheimer-nederland.nl)

De discussie richt zich ook op de bloed-hersenbarrière. Dit is een functionele grens rond de hersenen die stoffen selectief doorlaat. Lipofiele stoffen kunnen door deze barrière worden vervoerd naar de hersenen, terwijl dit voor hydrofiele stoffen niet mogelijk is. Bepaalde soorten statines zijn lipofiel. Dit zijn Simvastatine, Atorvastatine en Fluvastatine. Pravastatine en Rosuvastatine zijn daarentegen

hydrofiel. Als het klopt dat statines schade aanrichten in de hersenen zou dus verwacht mogen worden dat de meldingen vooral komen van patiënten die de lipofiele statines gebruiken. Zoals in de paragraaf over de negatieve effecten van statines op het geheugen te lezen is, zijn er in de afgelopen jaren voor zowel de lipofiele als de hydrofiele statines meldingen van geheugenproblemen binnengekomen. Of deze aantallen significant verschillen is niet zomaar vast te stellen omdat hierbij rekening moet worden gehouden met de frequentie waarin de soorten statines door artsen worden voorgeschreven. Op de website van het Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP) staat weergegeven hoe vaak statines in de afgelopen jaren zijn

voorgeschreven. Simvastatine werd in 2013 44.697.300 keer voorgeschreven, Atorvastatine 28.026.300 keer en Fluvastatine 1.452.800 keer. Pravastatine werd in 2013 9.478.900 keer voorgeschreven en Rosuvastatine 65.301.200 keer. Hieruit blijkt dat de lipofiele en hydrofiele statines allebei ongeveer 74.000.000 keer

voorgeschreven werden in 2013. Als uit vervolgonderzoek zou blijken dat vooral bij gebruikers van lipofiele statines geheugenproblemen optreden, zou kunnen worden geconcludeerd dat statines inderdaad via de bloed-hersenbarrière invloed uitoefenen op het geheugen.

Ten derde is het de vraag hoe de statines precies werken in het lichaam. Wellicht breken zij verschillende metabolieten van cholesterol af. In dat geval zouden bijvoorbeeld ook de myelineschedes van de zenuwen in de hersenen kunnen worden aangetast. Deze myelineschedes zorgen voor een snelle overdracht van de signalen in de hersenen. Beschadiging van deze schedes zorgt dus voor een tragere

informatieverwerking, wat het cognitief functioneren (en dus het geheugen) kan aantasten. Bij de ziekte Multiple Sclerose (MS) treedt ‘demyelinisatie’ op, waarbij de myelineschedes beschadigd raken. De gebieden in de hersenen waar dit proces heeft plaatsgevonden worden laesies of plaques genoemd (Nationaal MS Fonds, 2014). Men zou dus kunnen verwachten dat het gebruik van statines door patiënten met de ziekte MS kan leiden tot nóg meer laesies en beschadigingen van de zenuwen in de hersenen en dat deze weer afnemen als men stopt met het gebruik van statines.

Er is in 2004 aanvankelijk bewijs geleverd voor het feit dat Simvastatine de laesies in de hersenen kan verkleinen en verminderen (Vollmer et al., 2004). Aan dit onderzoek namen 28 MS-patiënten deel met een leeftijd van 18 tot 55 jaar (met een gemiddelde leeftijd van 44). De deelnemers ontvingen gedurende zes maanden dagelijks 80 mg Simvastatine. Na vier, vijf en zes maanden vond er een meting plaats waarbij het aantal ‘Gadolinium-Enhanced’-laesies (Gd-enhanced laesies) gemeten werd. Deze laesies wijzen op een actieve ontsteking in de hersenen, als gevolg van een doorbraak in de bloed-hersenbarrière. De onderzoekers vonden dat het aantal Gd-enhanced laesies na zes maanden significant was gereduceerd. Ook was het volume van deze laesies significant afgenomen. Uit de resultaten van dit onderzoek kan worden geconcludeerd dat het gebruik van Simvastatine kan helpen bij het tegengaan

van Gd-enhanced laesies.

Later is er echter ook bewijs geleverd voor de hypothese dat statines juist zorgen voor meer laesies in de hersenen. Birnbaum, Cree, Altafullah, Zinser en Reder (2008) toonden aan dat het gebruik van een combinatie van Atorvastatine en

Interferon-bèta kan leiden tot meer laesies in de hersenen van patiënten met MS. Interferon-bèta is een medicijn dat de te grote activiteit van het immuunsysteem, en daarmee het ontstaan van ontstekingen en de afbraak van myelineschedes, tegen gaat. Aan het onderzoek namen 26 patiënten met MS deel die werden verdeeld over drie condities. In de eerste conditie zaten zeven deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 38,4 jaar (SD=7,5). Zij ontvingen gedurende zes maanden 40 mg Atorvastatine per dag. De tien deelnemers in de tweede conditie hadden een gemiddelde leeftijd van 45,1 jaar (SD=6,3). Zij ontvingen zes maanden lang 80 mg Atorvastatine per dag, naast de Interferon-bèta die zij sowieso gebruikten. De laatste conditie, bestaande uit negen deelnemers met een gemiddelde leeftijd van 40,1 jaar (SD=9,2) kregen zes maanden lang dagelijks een placebo. Na nul, drie, zes en negen maanden werd het aantal laesies onderzocht met een MRI-scan. De onderzoekers vonden dat de deelnemers uit de eerste en de tweede conditie significant meer nieuwe laesies ontwikkelden dan de deelnemers in de placeboconditie. Uit de resultaten van het onderzoek kan worden geconcludeerd dat het gebruik van Atorvastatine in combinatie met Interferon-bèta kan leiden tot de vorming van nieuwe laesies. De resultaten met betrekking tot de invloed van statines op de laesies bij patiënten met MS zijn dus wisselend.

Uit het voorgaande kan worden geconcludeerd dat er met betrekking tot de invloed van statines op het geheugen vele hypotheses zijn opgesteld. De laatste

hypothese die zal worden besproken stelt dat de aanmaak van hormonen een rol speelt in de invloed die statines hebben op het geheugen. Deze zal in de volgende alinea uitgebreid worden toegelicht.

De rol van de aanmaak van geslachtshormonen bij de invloed van statines op het geheugen

Cholesterol is opgebouwd uit lipiden en is zelf een bron voor de synthese van verschillende geslachtshormonen, zoals testosteron en oestrogeen (Petrusma, 2011). De afgifte van (geslachts)hormonen wordt gereguleerd in de hersenen: de

hypothalamus registreert of er te veel of te weinig van een bepaald hormoon aanwezig is in het lichaam en geeft vervolgens aan de hypofyse door of er juist wel of niet hormonen moeten worden afgegeven (Kalat, 2012). Statines kunnen dus, door het verminderen van de aanmaak van cholesterol in de lever, zorgen voor een afname in de aanmaak van geslachtshormonen. Schooling, Yeung, Freeman en Cowling (2013) leverden in hun meta-analyse bewijs voor het afnemen van het testosterongehalte als gevolg van het gebruik van statines. Hiervoor doorzochten zij de Pubmed database, die van Medline en ISI Web of Science. In hun onderzoek namen zij alleen Engelse

randomized controlled trials mee. In al de gebruikte studies werd door de deelnemers

voor een periode van minstens twee weken een bepaalde soort statine (Simvastatine, Atorvastatine, Fluvastatine, Lovastatine, Rosuvastatine of Pravastatine) gebruikt en werden er veranderingen in het testosterongehalte waargenomen. In vijf van de elf gebruikte studies bleek het testosteron van mannen af te zijn genomen door het gebruik van statines en in zes van de elf studies nam het testosteron bij vrouwen af.

Voor vrouwen was de gevonden evidentie volgens de onderzoekers echter minder robuust dan voor mannen (Schooling, Yeung, Freeman & Cowling, 2013). Op basis van de meta-analyse kan worden geconcludeerd dat het gebruik van statines vooral bij mannen kan leiden tot een afname van het testosterongehalte.

In verschillende onderzoeken wordt de aanwezigheid van geslachtshormonen in verband gebracht met een goede werking van het geheugen. Als deze hypothese klopt, kunnen statines dus indirect een negatieve invloed uitoefenen op het geheugen. Op deze hypothese zal nu dieper worden ingegaan.

Janowsky, Chavez en Orwoll publiceerden in 2000 een onderzoek waarin zij bewijs leverden voor de hypothese dat het toedienen van testosteron bij oudere mannen leidt tot een betere werking van het geheugen. Aan dit onderzoek deden 19 mannen en 13 vrouwen mee, allen tussen de 61 en 75 jaar oud. Bij de oudere mannen werd de invloed van het toedienen van testosteron onderzocht, bij de oudere vrouwen de invloed van het toedienen van oestrogeen. Negen mannen kregen testosteron toegediend en tien mannen een placebo. Van de vrouwelijke deelnemers kregen er zes oestrogeen toegediend en zeven een placebo. In dit onderzoek werd het geheugen getest met de Subject Ordered Pointing Task (SOPT) (Petrides & Milner, 1982, aangehaald in Janowsky, Chavez & Orwoll, 2000). Met een eventuele achteruitgang van het geheugen als gevolg van veroudering werd rekening gehouden, door eerst met de SOPT (Petrides & Milner, 1982, aangehaald in Janowsky, Chavez & Orwoll, 2000) een basline van het geheugen vast te stellen. De deelnemers kregen bij de

geheugentest kaarten te zien met daarop steeds zes abstracte tekeningen. Bij elke volgende kaart was het de bedoeling een niet eerder aangewezen tekening aan te wijzen. Hierbij werd het aantal eerder waargenomen tekeningen, dat toch werd aangewezen, geteld als fout. De mannen die testosteron kregen toegediend bleken daarna significant minder fouten te maken op de test. Bij de vrouwen werd dit effect niet gevonden. De resultaten uit dit onderzoek leveren bewijs voor de hypothese dat het toedienen van testosteron een positieve invloed heeft op het geheugen bij (oudere) mannen.

Ook bij het onderzoek van Ackermann et al. (2011) werd bewijs geleverd voor de positieve invloed van testosteron op het geheugen bij mannen, ook toen alleen het al aanwezige testosteron werd onderzocht. Bij dit onderzoek werden 234 mannen en vrouwen tussen de 18 en 32 jaar onderzocht. In dit onderzoek werd het International

Affective Picture System (Lang, Öhmann & Vaitl, 1988, aangehaald in Ackermann et

al., 2011) gebruikt, waarbij wordt gewerkt met neutrale, positieve en negatieve afbeeldingen die moeten worden onthouden. Mannen waarbij een hoger

testosterongehalte werd vastgesteld scoorden op een free recall test van de neutrale stimuli beter. Zij vertoonden bij het encoderen van deze stimuli meer activiteit in de amygdala. Zij presteerden dus niet beter bij de stimuli met een emotionele lading, maar wel bij de neutrale stimuli waarbij enkel het encoderen van een waargenomen foto van belang was. De onderzoekers stellen dat dit resultaat veroorzaakt zou kunnen worden door de rol die testosteron speelt bij de mate waarin een stimuli wordt

opgemerkt door een individu. Voor vrouwen werd dit resultaat niet gevonden. In dit onderzoek werd bewijs geleverd voor de hypothese dat een hoog testosterongehalte bij mannen een positieve invloed heeft op de werking van het geheugen.

In het onderzoek van Kocoska-Maras et al. (2011) werd aangetoond dat het toedienen van geslachtshormonen geen significant effect had op het verbale geheugen

van oudere vrouwen. Bij dit onderzoek werden de vrouwen, allen tussen de 50 en 65 jaar oud, verdeeld over drie groepen. De eerste groep kreeg vier weken lang

testosteron toegediend, de tweede groep oestrogeen en de derde groep een placebo. Om hun verbale geheugen te testen moesten zij een lijst van twaalf ongerelateerde zelfstandig naamwoorden leren waarna een immediate free recall test volgde. De vrouwen uit de eerste en tweede groep presteerden niet significant beter op de verbale geheugentest dan de vrouwen uit de derde groep. Uit de resultaten van het onderzoek kan worden geconcludeerd dat het toedienen van geslachtshormonen aan oudere vrouwen geen positief effect op het verbale geheugen heeft.

In de voorgaande onderzoeken wordt bewijs geleverd voor de positieve invloed van het toedienen en de aanwezigheid van geslachtshormonen op het geheugen. In het volgende onderzoek wordt daarnaast bewijs geleverd voor een negatieve invloed van de afname van geslachtshormonen. Bussiere, Beer, Neiss en Janowsky toonden in 2005 aan dat een afname van mannelijke geslachtshormonen in het lichaam van oudere mannen leidt tot problemen bij de retentie van informatie. Aan hun onderzoek namen veertien mannen deel die voor hun prostaatkanker werden behandeld met Androgen Deprivation Therapy (ADT) en zestien gezonde mannen, allen tussen de 50 en 80 jaar oud. Bij ADT wordt medicatie toegediend die de androgenen in het lichaam doet afnemen. Androgenen, met testosteron als belangrijkste, worden namelijk in verband gebracht met de groei van prostaatkankercellen (American Cancer Society, 2015). De mannen die ADT ontvingen bleken 120 woorden, aangeboden in drie sets, na een interval van slechts twee minuten al slechter te kunnen herkennen dan gezonde mannen. Hierbij presteerden de deelnemers die ADT kregen op kans niveau. De resultaten van dit onderzoek leveren bewijs voor de hypothese dat de afname van mannelijke geslachtshormonen bij oudere mannen leidt tot een verminderde werking van het geheugen.

Concluderend kan worden gesteld dat statines, via de afbraak van cholesterol in de lever en de invloed op de aan- of afwezigheid van geslachtshormonen, een

Conclusies en discussie

Er is veel tegenstrijdige evidentie geleverd omtrent de werking van statines. Daarom is er niet zomaar een eenduidige conclusie te trekken op basis van alle gevonden resultaten.

Verschillende onderzoeken leverden bewijs voor de hypothese dat statines een positieve invloed hebben op het geheugen en zelfs kunnen helpen bij het voorkomen van Alzheimer. Andere onderzoeken leverden bewijs voor verschillende hypotheses met betrekking tot de negatieve invloed van statines op het geheugen. Hierbij werd ingegaan op de mogelijke negatieve invloed van statines op het geheugen, op de invloed van de definiëring van ziektes door richtlijnpanels en de precieze werking van statines. Hierbij werd in het bijzonder aandacht besteed aan, en bewijs geleverd voor, de hypothese die stelt dat statines een negatieve invloed uitoefenen op het geheugen door hun rol in de afname van geslachtshormonen bij mannen.

Er is, naast de tegenstrijdige resultaten van de besproken onderzoeken, sprake van een opvallende component, die vooral duidelijk wordt aan de hand van de tijdlijn (zie bijlage 1). Rond het jaar 2000 begon men veel onderzoek te doen naar de mogelijke effecten van statines op het geheugen, omdat deze medicijnen op dat gebied nog niet zo veel waren getest. Onderzoekers waren positief over de eventuele “verborgen” werking van de medicijnen. Naarmate er meer onderzoek werd verricht, kwamen er meer negatieve resultaten naar voren. In databases als eHealthme en Medsfacts komen meldingen binnen van gebruikers met geheugenklachten en in reviews blijken de medicijnen niet altijd goed te helpen bij het voorkomen van Alzheimer, of het geheugen negatief te kunnen beïnvloeden. Het is belangrijk deze geluiden niet te negeren en deze serieus te nemen. Voor Simvastatine zijn in de afgelopen jaren bijvoorbeeld honderden meldingen binnengekomen van gebruikers die

geheugenproblemen ervaren. Men moet bij de primaire preventie (het voorkómen van een ziekte-episode) een afweging maken bij het voorschrijven van statines: het zou kunnen dat er geheugenklachten door ontstaan op de korte termijn, maar statines kunnen misschien wel helpen bij het voorkomen van Alzheimer op de lange termijn. Er is verder onderzoek nodig om hier meer stellige uitspraken over te kunnen doen. Tevens moet de afweging worden gemaakt tussen de ernst van de eventuele hart- en vaatproblemen als men de statines niet inneemt en de geheugenklachten die kunnen optreden als ze wel ingenomen worden.

Een kanttekening bij de gevonden resultaten is dat de groep onderzochte personen over het algemeen geen afspiegeling is van de ‘gemiddelde’ populatie. Aangezien problemen met cholesterol meestal op een hogere leeftijd pas opspelen zijn de proefpersonen in de onderzoeken vaak ouder dan de gemiddelde volwassene. Mensen krijgen op deze leeftijd soms, afgezien van het gebruik van statines of andere medicijnen, sowieso te maken met geheugenproblemen, veroorzaakt door ouderdom. Onderzoeken die concluderen dat er een causaal verband bestaat tussen statines en geheugenproblemen moeten daarop kritisch worden bekeken. Wellicht is er in sommige onderzoeken slechts sprake van een samenhang tussen deze twee factoren,

omdat deze door de eerder genoemde ouderdom veelal samen voorkomen. Als in een onderzoek wordt aangetoond dat de geheugenproblemen weer verdwijnen nadat iemand gestopt is met het innemen van statines kan pas voorzichtig worden geconcludeerd dat er sprake is van een causaal verband.

Tevens zijn de gegevens met betrekking tot de werking van statines op het geheugen niet in elk land hetzelfde. Zoals eerder is vermeld zijn er bij de Amerikaanse

databases, zoals de FDA en www.eHealthme.com meldingen binnengekomen van

geheugenklachten door gebruikers van verschillende soorten statines. Er zijn in het artikel van Chavant, Favrelière, Lafay-Chebassier, Plazanet en Pérault-Pochat (2011) over geheugenklachten die optreden bij het gebruik van bepaalde medicijnen echter geen meldingen met betrekkingen tot statines. In dit artikel gebruikten zij de French PharmacoViligance Database (FPVD) om de meldingen van gebruikers van

verschillende soorten medicijnen te bekijken. Statines komen hier niet aan bod. Terwijl het aantal meldingen van geheugenklachten in de Verenigde Staten dus toe lijkt te nemen, lijkt er in Frankrijk nog weinig tot niets over bekend. Hieraan kunnen verschillende oorzaken ten grondslag liggen. Een mogelijke oorzaak is dat mensen in Frankrijk minder vaak minder getest worden op een eventueel verhoogd

cholesterolgehalte of dat statines minder snel door artsen worden voorgeschreven bij een hoog cholesterolgehalte. Een andere oorzaak zou kunnen zijn dat er onder Franse artsen relatieve onbekendheid heerst met betrekking tot geheugenproblemen bij statinegebruik en dat eventuele geheugenklachten door hen worden geweten aan andere oorzaken. Ook is het mogelijk dat er ten tijde van het verschijnen van het artikel, in 2011, nog geen meldingen waren maar daarna wel. Toekomstig onderzoek zal dit moeten uitwijzen. Tot slot is het mogelijk dat de farmaceutische industrie een grotere rol speelt in bepaalde landen, waardoor het moeilijker wordt om negatieve effecten van bepaalde medicijnen bekend te maken bij een groot publiek. Bij

onderzoek dat in de toekomst zal worden uitgevoerd is het belangrijk om de effecten van statines op het geheugen te onderzoeken in verschillende landen en culturen. Zo kan de precieze oorzaak van de geheugenklachten wellicht beter worden vastgesteld en kunnen voor ieder land specifieke richtlijnen worden opgesteld met betrekking tot het voorschrijven van statines.

Ook is de manier waarop de verschillende databases geheugenproblemen bij het gebruik van statines melden een belangrijk punt. Zoals eerder vermeld worden er verschillende omschrijvingen gehanteerd, zoals ‘amnesie’ en ‘geheugenproblemen’ in het Nederlands en ‘amnesia’, ‘memory impairment’ en ‘memory loss’ in het Engels. Hierdoor kunnen meldingen over het hoofd worden gezien door onderzoekers en patiënten die informatie uit de databases opvragen. Tevens kan dit zorgen voor een vertekening van de werkelijkheid: het ‘versnipperde’ beeld dat zo ontstaat kan ervoor zorgen dat de werkelijke omvang van het aantal klachten wordt onderschat. Per zoekterm zijn er wellicht geen schrikbarend hoge aantallen meldingen, maar als alle meldingen uit de verschillende databases bij elkaar worden genomen, kan er pas echt een betrouwbaar beeld van het aantal meldingen worden geschetst. In de toekomst is het dus belangrijk om de geheugenklachten op een overzichtelijker manier weer te geven.

Literatuurlijst

Ackermann, S., Spalek, K., Rasch, B., Gschwind, L., Coynel, D., Fastenrath, M. et al. (2012). Testosterone levels in healthy men are related to amygdala reactivity and memory performance. Psychoneuroendocrinology, 37, 1417-1424.

Bijl, van der, D., van Deventer, K. R. (2013).

Geneesmiddelengeïnduceerde geheugenstoornissen. Geneesmiddelenbulletin, 5, 51-56. Bijlsma, M. J., Bos, H. J., Jong- van den Berg, De, L. T. W. & Janssen, F. (2011).

Periodepatronen, leeftijdpatronen en cohortpatronen in de prevalentie van

benzodiazepinegebruik en statinegebruik: de invloed van veranderende richtlijnen. PW

Wetenschappelijk Platform, 5, 169-173.

Bussiere, J. R., Beer, T. M., Neiss, M. B. & Janowsky, J. S. (2005).

Androgen deprivation impairs memory in older men. Behavioral Neuroscience, 119,

1429-1437.

Chavant, F., Favrelière, S., Lafay-Chebassier, C., Plazanet, C. & Pérault-Pochat, M. (2011). Memory disorders associated with consumption of drugs: updating through a

case/noncase study in the French PharmacoViligance Database. British Journal of

Clinical Pharmacology, 72, 898-904.

Cramer, C., Haan, M. N., Galea, S., Langa, K. M. & Kalbfleisch, J. D. (2008).

Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study. Neurology, 71, 344-350.

Goldman, M. D. & Cohen, J. A. (2008).

Statins to treat multiple sclerosis. Neurology, 71, 1386-1387. Hajjar, I., Schumpert J., Hirth V., Wieland, D. & Eleazer, G. P. (2002).

The impact of the use of statins on the prevalence of dementia and the progression of cognitive Impairment. Journal of Gerontology, 57A, M414-M418.

Huffman, T. F., Moore, M. A. F., Burke, M, Smith, G. D., Ward, K. & Ebrahim S. (2013). Statins for the primary prevention of cardiovascular disease. The Cochrane Library, 1, 1-97.

Janowsky, J. S., Chavez, B. & Orwoll, E. (2000).

Sex steroids modify working memory. Journal of cognitive neuroscience, 12, 407-414. Jick, H., Zornberg, G. L., Jick, S. S., Seshadri, S. & Drachman, D. A. (2000).

Statins and the risk of dementia. The Lancet, 356, 1627-1631. Kandiah, N. & Feldman, H. H. (2009).

Therapeutic potential of statins in Alzheimer’s disease. Journal of the Neurological

Sciences, 283, 230-234.

Kocoska-Maras, L., Zethraeus, N., Flöter Rådestad, A., Ellingsen, T., Schoultz, von, B., Johannesson, M et al. (2011).

A randomized trial of the effect of testosterone and estrogen on verbal fluency, verbal memory, and spatial ability in healthy postmenopausal women. Fertility and sterility,

95, 152-157.

Kalat, J. W. (2012). Biological Psychology. Belmont: Wadsworth Publishing.

Kubesova, H., Matejovska, Weber, P., Meluzinova, H., Bielakova, K. & Matejovsky, J. (2013).

Benefits and pitfalls of cardiovascular medication in seniors. Wiener Klinische

Wochenschrift, 125, 425-436.

Lock, C. (2008).

Are statins beneficial of harmful in multiple sclerosis. Neurology, 71, e54-e56. Mancini, G. B. J., Baker, S., Bergeron, J., Fitchett, D., Frohlich, J., Genest, J., Gupta, M.,

Hegele, R. A., Ng, D., Pope, J. (2011).

Diagnosis, prevention and management of statin adverse effects and intolerance: proceedings of a Canadian working group concencus conference. Canadian Journal of

Cardiology, 27, 635-662.

Most, Van der, P. J., Dolga, A. M., Nijholt, I. M., Luiten, P. G. M. & Eisel, U. L. M. (2009). Statins: mechanisms of neuroprotection. Progress in neurobiology, 88, 64-75. Muldoon, M. F., Barger, S. D., Ryan, C. M., Flory, J. D., Lehoczky, J. P., Matthews, K. A. &

Manuck, S. B. (2000).

Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-being. The

American Journal of Medicine, 108, 538-546.

Nederlandse Hypofyse Stichting, 2015. Hypothalamus. Geraadpleegd op 24 februari 2015, van

http://www.hypofyse.nl/de-hypofyse/de-hypothalamus.html

Petrusma, J. M. Exploring 3-ketosteroid 9a-hydroxylases of Rhodococcus rhodochrous

DSM43269: biochemical, psychological, molecular and structural characterization of a key enzyme in bacterial steroid degradation. Groningen: University of Groningen.

Rockwood, K., Kirkland, S., David, B. H., MacKnight, C., Merry, H., Verreault, R., Wolfson, C. & McDowwel, I. (2002). Use of lipid-lowering agents, indication bias, and the risk of dementia in community-dwelling elderly people. Arch Neurol, 59, 223-227.

Schreurs, B. G. (2010). The effects of cholesterol on learning and memory. Neuroscience and

BioBehavioral Reviews, 34, 1366-1379.

Schooling, C. M., Yeung, S. L. A., Freeman, G. & Cowling, B. J. The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Medicine, 11, 3-9.

Shepherd, J., Blauw, G. J., Murphy, M. B., Bollen, E. L. E. M., Buckley, B. M., Cobbe, S. M., Ford, I., Gaw, A., Hyland, M., Jukema, W. J., Kamper, A. M., Macfarlane, P. W., Meinders, A. E., Norrie, J., Packard, C. J., Perry, I. J., Scott, D. J., Sweeney, B. J., Twomey, C. & Westendorp, R. G. J. (2002).

Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomized controlled trial. The Lancet, 360, 1623-1630.

Vollmer, T., Key, L., Durkalski, V., Tyor, W., Corboy, J., Markovic-Plese, S., Preiningerova, J., Rizzo, M., Singh, I. (2004).

Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. The Lancet, 363, 1607.

Wagstaff, L. R., Mitton, M. W., Arvik, McLendon, B. & Doraisway, M. (2003).

Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature.

Pharmacotherapy, 23(7), 1-12.

Wang, Q., Yan, J., Chen, X., Li, J., Yang, Y., Weng, J., Deng, C. & Yenari, M. A. (2011). Statins: multiple neuroprotective mechanisms in neurodegenerative diseases.

Experimental Neurology, 230, 27-34.

Youssef, S., Stüve, O., Pattaroyo, J. C., Ruiz, P. J., Radosevich, J. L., Hur, E. M., Bravo, M., Mitchell. D. J., Sobel, R. A., Steinman, L., Zamvil, S. S. (2002).

The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease. Nature, 420, 78-84. Websites, bezocht in mei en juni 2013:

MHRA Public Assessment Report. (2009).

http://www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/SpecialFeatures/ucm290856.htm www.alzheimer-nederland.nl www.hartstichting.nl www.farmamozaiek.be www.ms.about.com www.nationaalmsfonds.nl www.medicationscience.com www.gipdatabank.nl http://www.medicijngebruik.nl/content/products/333/attachments/rap_cvrm_simvastatine_200 92010_20101021_s.pdf

Websites, bezocht in september 2014:

http://www.medicinepg.com/nl/2346.html

http://metabolichealing.com/cholesterol-your-body-is-incapable-of-making-hormones-without-it/

Website, bezocht in maart 2015:

American Cancer Society. Hormone (androgen deprivation) therapy for prostate cancer. Geraadpleegd in maart 2015, van

http://www.cancer.org/cancer/prostatecancer/detailedguide/prostate-cancer-treating-hormone-therapy

Bijlage 1: Tijdlijn van de invloed van statines op het geheugen

2000 Effects of lovastatin on cognitive function and psychological well-being (Muldoon et al.).

Lovastatine veroorzaakt geen substantieel andere prestatie op cognitieve tests: de prestatie op deze tests van gebruikers van Lovastatine wijkt niet significant af van die van een

controlegroep.

2000 nov Statins and the risk of dementia (Zornberg, Seshadri, Drachman).

Deelnemers die statines gebruiken hebben een kleinere kans op het ontwikkelen van dementie dan de controlegroep.

2002 feb Use of lipid-lowering agents, indication bias, and the risk of dementia in community-dwelling elderly people (Rockwood et al.).

Gebruikers van statines lopen een minder groot risico op het ontwikkelen van dementie en vooral Alzheimer bij gebruik van statines.

2002 jul The impact of the use of statins on the prevalence of dementia and the progression of cognitive impairment (Eleazer et al.).

Gebruikers van statines hebben minder kans op het ontwikkelen van dementie én op cognitieve achteruitgang.

2002 nov Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial (Shepherd et al.)

Pravastatine heeft geen significant effect op de cognitie.

2002 The HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin, promotes a Th2 bias and reverses paralysis in central nervous system autoimmune disease (Youssef et al.).

Onderzoek naar de werking van statines bij multiple sclerose en andere auto-immuun ziektes. 2003 Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature (Wagstaff, Mitton, Arvik & Doraisway).

Overzicht van 60 gevallen die geheugenproblemen ontwikkelden tijdens het gebruik van statines. Bij een deel gingen de klachten weg toen ze stopten met de statines. In dit artikel worden ook 5 observational studies genoemd waaruit blijkt dat statines de ontwikkeling van dementie voorkomen.

2004 Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis.

Deelnemers die Zocor slikten hadden de helft minder breinlaesies en de overgebleven laesies waren kleiner dan die bij de controlegroep.

2008 juli Use of statins and incidence of dementia and cognitive impairment without dementia in a cohort study (Cramer, Haan, Galea, Langa & Kalbfleisch).

In een follow-up studie van 5 jaar bij de gebruikers van statines en een controlegroep liepen de gebruikers een minder groot risico op het ontwikkelen van dementie/cognitive impairment

zonder dementie.

2008 okt Are statins beneficial of harmful in multiple sclerosis (Lock).

Deelnemers die Atorvastatine slikten hadden terugvallen of nieuwe laesies. Toch vinden de onderzoekers dat ze te weinig informatie hebben om hieruit conclusies te trekken.

2008 okt Statins to treat multiple sclerosis (Goldman & Cohen).

Deelnemers die Atorvastatine slikten hadden juist meer laesies dan de controlegroep. De onderzoekers denken dat dit te wijten is aan de ‘ontstekende’ bestanddelen van statines. 2009 mrt Therapeutic potential of statins in Alzheimer’s disease (Kandiah, Feldman).

Statines lijken in sommige studies te kunnen helpen bij het voorkomen van Alzheimer (tegengaan van plaque-vorming)

2009 nov MHRA Public Assessment Report

Per soort statine wordt het aantal gevallen met geheugenproblemen genoemd. 2010 The effects of cholesterol on learning and memory (Schreurs).

Review waarin gemengde resultaten worden genoemd. Soms lijken statines goed voor het geheugen, in andere artikelen juist slecht.

2011 Statins: multiple neuroprotective mechanisms in neurodegenerative diseases (Wang et al.)

Statines kunnen helpen bij verschillende soorten neurodegeneratieve ziektes, zoals dementie. Toch is meer onderzoek nodig om betere causale conclusies te kunnen trekken.

2011 Diagnosis, prevention and management of statin adverse effects and

intolerance: proceedings of a Canadian working group concencus conference (Mancini et al.).

Statines hebben geen effect op het geheugen (bij bestudering van een review) en ook niet op het ontstaan van Alzheimer.

2012 De FDA past de etiketten van statineverpakkingen aan.

Op de etiketten wordt nu geheugenproblemen als mogelijke bijwerking genoemd.

2013 Statins for the primary prevention of cardiovascular disease (review) (Huffman et al.).

Statines hebben geen grote negatieve effecten en zijn ‘cost-effective’.

2013 Benefits and pitfalls of cardiovascular medication in seniors (Kubesova, Weber, Meluzinova, Bielakova & Matejovsky).

niet compleet overtuigend.

2013 Expanding disease definitions in guidelines and expert panel ties to industry: a cross-sectional study of common conditions in the United States (Moynihan, Cooke, Doust, Bero, Hill en Glasziou).

De invloed van de farmaceutische industrie op het verbreden van definities van diagnoses wordt onderzocht. Ook blijkt de meerderheid van de panelleden die deze beslissingen neemt financiële banden te hebben met de farmaceutische industrie.

2013 The effect of statins on testosterone in men and women, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.

Het testosterongehalte bij mannen neemt af als gevolg van het gebruik van statines. Een afname van het testosteron is in eerder onderzoek van Bussiere, Beer, Neiss en Janowsky (2005) in verband gebracht met problemen in het geheugen.