UvA-DARE is a service provided by the library of the University of Amsterdam (https://dare.uva.nl)
Tracing tremor: Neural correlates of essential tremor and its treatment
Buijink, A.W.G.
Publication date
2016
Document Version
Final published version
Link to publication
Citation for published version (APA):
Buijink, A. W. G. (2016). Tracing tremor: Neural correlates of essential tremor and its
treatment.
General rights
It is not permitted to download or to forward/distribute the text or part of it without the consent of the author(s) and/or copyright holder(s), other than for strictly personal, individual use, unless the work is under an open content license (like Creative Commons).
Disclaimer/Complaints regulations
If you believe that digital publication of certain material infringes any of your rights or (privacy) interests, please let the Library know, stating your reasons. In case of a legitimate complaint, the Library will make the material inaccessible and/or remove it from the website. Please Ask the Library: https://uba.uva.nl/en/contact, or a letter to: Library of the University of Amsterdam, Secretariat, Singel 425, 1012 WP Amsterdam, The Netherlands. You will be contacted as soon as possible.
Nederlandse Samenvatting
Essentiële tremor
Dit proefschrift gaat over de pathofysiologie en behandeling van essentiële tremor (ET), een veel voorkomende tremor aandoening. De definitie van tremor is “een ritmische, oscillerende, onwillekeurige beweging van een lichaamsdeel”.1 Tremor is een veel
voorkomend symptoom bij een grote verscheidenheid aan neurologische en andere aandoeningen.2 Ook kan tremor geïsoleerd bestaan. De meest voorkomende vorm van
geïsoleerde, pathologische tremor is ET. De geschatte prevalentie van deze aandoening ligt rond de 0.5% in de algemene populatie.4 ET wordt gekenmerkt door een vaak
symmetrische houdings- en intentietremor, met een frequentie tussen de 4 en 12 Hz in de armen, zonder andere neurologische verschijnselen. Een derde van de ET patiënten heeft tevens een hoofdtremor.2,4–6 De symptomen van ET ontstaan gemiddeld rond het
45ste levensjaar, maar kunnen zich ook al openbaren gedurende de adolescentie, of zelfs
op kinderleeftijd. Daarnaast komt ET vaak in familiaire vorm voor. Een genetische mutatie is tot op heden echter niet ontdekt.
ET kan tot serieuze beperkingen leiden in het dagelijks leven van patiënten, zoals moeilijkheden met eten en drinken, en het vermijden van sociale activiteiten. Zestig procent van de ET patiënten geeft aan zich door de tremor beperkt te voelen.8 Indien
tremor patiënten functioneel beperkt zijn, kan gestart worden met medicatie. Behandeling van ET is vaak moeizaam, en bestaat slechts uit symptoombestrijding. Verschillende vormen van medicatie omvatten propranolol, anti-epileptica zoals gabapentine en primidone. In zeer invaliderende gevallen kan diepe hersenstimulatie of thalamotomie worden overwogen.9,10
Het doel van het in dit proefschrift beschreven onderzoek is een beter begrip van de pathofysiologie én bestaande behandelingen van ET. Ook al is ET een veel voorkomende aandoening, het pathofysiologisch mechanisme is onbekend. Dit verhindert tevens het ontwikkelen van nieuwe en curatieve behandelingen voor ET. De huidige gedachte is dat ET ontstaat in de hersenen, binnen het centrale motor netwerk.3 Hierbij spelen de kleine
hersenen, het cerebellum, waarschijnlijk een belangrijke rol.17,18 Klinisch is dit idee onder
andere ontstaan vanwege het vaak dempende effect van alcohol op de tremor.19 Op dit
moment zijn er drie hypothesen over de pathofysiologie van ET, die elkaar enigszins aanvullen.3 De eerste hypothese komt voort uit casuïstiek waarbij de tremor vermindert
hersenstimulatie van de thalamus effect heeft bij ET. Dit suggereert betrokkenheid van het zogenaamde cerebello-thalamo-corticale netwerk, ook wel het ‘tremor netwerk’ genoemd. De gedachte is dat er binnen dit netwerk ritmische, oscillerende activiteit ontstaat die uiteindelijk een perifere tremor tot resultaat heeft.29 Waar de specifieke
oscillators zich zouden bevinden is echter onbekend. Een tweede hypothese bestempelt ET als een neurodegeneratieve aandoening. Hier zijn aanwijzingen voor vanuit pathologiestudies die verlies en veranderingen van Purkinje cellen in de cortex van het cerebellum laten zien.32–37 De derde hypothese associeert ET met abnormaal functioneren
van de inhiberende neurotransmitter gamma-aminoboterzuur (GABA), specifiek in de diepe kern van het cerebellum, de nucleus dentatus.133
ET is een zeer heterogene aandoening: patiënten vertonen grote verschillen in onder andere erfelijkheid, ontstaansleeftijd, betrokken ledematen en de reactie op medicatie. Dit wekt de suggestie dat er in feite sprake is van verschillende ziektemechanismen.43 Er wordt
ook wel gesuggereerd dat ET als aparte ziekte niet bestaat, maar dat er sprake is van een klinisch spectrum van ‘essentiële tremoren’. Vanwege deze heterogeniteit en de mogelijkheid dat het om verschillende ziektemechanismen gaat zijn eerdere studies naar de pathofysiologie vaak onvoldoende conclusief. Daarom is er in dit proefschrift voor gekozen om een zo homogeen mogelijke groep ET patiënten te onderzoeken: patiënten met de familiaire vorm van de tremor, die reageren op het medicijn propranolol.
Over de pathofysiologie
Het cerebellum van essentiële tremor patiënten
In een zorgvuldig geselecteerde groep van familiaire ET patiënten, met goed effect van propranolol op de tremor, hebben we verschillende gebieden geïdentificeerd die betrokken zijn bij ET, met name bilateraal gebieden in het cerebellum die zijn betrokken bij normale beweging (Hoofdstuk 3). Dit hebben we gedaan door het combineren van electromyografie (EMG), waarbij het elektrische signaal van spieren wordt gemeten, en functionele MRI (fMRI), waarbij zuurstoftoevoer in afzonderlijke hersengebieden kan worden berekend. Door deze twee methoden te koppelen wordt het mogelijk tremor-gerelateerde hersengebieden te identificeren (Hoofdstuk 3 & 4). Vervolgens is met behulp van geavanceerde fMRI connectiviteitsanalyses zogeheten effectieve en functionele connectiviteit bestudeerd. Daarmee kan een beeld verkregen worden hoe hersengebieden binnen het motor netwerk elkaar beïnvloeden, gerelateerd aan tremor activiteit
(Hoofdstuk 4). Met behulp van een effectieve connectiviteitsanalyse, genaamd Dynamic Causal Modelling (DCM), konden we een exciterend effect van de tremor, gemeten tijdens het scannen met het EMG, op het cerebellum, de thalamus en de cerebello-dentato-thalamische banen aantonen (Figuur 1). Daarnaast stelden we verminderde functionele connectiviteit tussen cerebellaire en corticale motorgebieden vast gedurende een motor taak, die tevens positief gecorreleerd is met de klinische ernst van de tremor. Deze functionele dis-connectie tussen het cerebellum en de cerebrale cortex bij ET is eerder beschreven.147
Onze bevindingen van tremor-gerelateerde activiteit gelokaliseerd in het cerebellum (Hoofdstuk 3) in combinatie met hyperactieve cerebello-dentato-thalamische banen (Hoofdstuk 4) kunnen binnen een bredere context worden gezien van pathofysiologische veranderingen in de hersenen van ET patiënten. GABA-erge cerebellaire disfunctie en veranderingen van Purkinje cellen zijn reeds door eerdere studies aangetoond.32–37,39
Purkinje cellen zijn de enige efferente neuronen vanuit de cerebellaire cortex, en zij leiden naar onder andere de nucleus dentatus. Door middel van de GABA-erge synapsen van de Purkinje cellen, hebben deze een sterk regulerend effect op de intrinsieke activiteit van de nucleus dentatus.38 In vitro bezitten neuronen in de nucleus dentatus pacemaker-achtige
eigenschappen, en kunnen op deze manier spontane activiteit richting de thalamus genereren.30 Tremor zou kunnen ontstaan door een dis-inhibitie van de nucleus dentatus,
en vervolgens aanleiding geven tot oscillerende activiteit binnen het cerebello-thalamo-corticale netwerk (Figuur 1).173 In hoofdstuk 4 vinden we een toename in functionele
connectiviteit tussen het cerebellum en de thalamus, gecorreleerd met klinische tremor ernst, wat deze hypothese ondersteunt. Of pathologie van de cerebellaire cortex secundair is aan veranderingen binnen de nucleus dentatus, of vice versa, is nog onbekend.
Is de normale functie van het cerebellum verstoord?
In hoofdstuk 5 kijken we, wederom met behulp van fMRI, hoe het cerebellum functioneert tijdens actief gebruik van het cerebellaire motor netwerk, namelijk tijdens een ritmische vinger-tap taak. In deze studie vinden we een positieve correlatie tussen activiteit in de nucleus dentatus en klinische tremor ernst. Dat wil zeggen, hoe meer tremor een patiënt heeft, hoe meer deze nucleus dentatus actief is tijdens het vinger tappen. Daarnaast werd in ET patiënten verminderde activiteit gezien in verschillende cerebellaire en corticale gebieden, en in de onderste olijfkernen, vergeleken met gezonde controles. In hoofdstuk 4 beschreven we al de verminderde cerebello-corticale connectiviteit, die toenam met toenemende tremor ernst. Dit ondersteunt onze hypothese
verstoort.
Figuur 1. Pathofysiologische veranderingen in patiënten met essentiële tremor. Reorganisatie in de cerebellaire cortex leidt tot veranderde GABA-erge activiteit van de efferente Purkinje cellen. Hierbij wordt ontremming van de nucleus dentatus gezien, waarbij de pacemaker-achtige activiteit van deze kern verandert. Als gevolg van deze veranderingen ontstaat er pathologische activiteit richting de thalamus. Dit alles heeft verstoring van normale, fysiologische, motor activiteit als gevolg.
Geen structurele veranderingen in essentiële tremor
Pathologie studies suggereren dat er bij ET sprake is van microscopische veranderingen van Purkinje cellen.32–37,39 Of er ook macroscopische structurele veranderingen zijn in ET
is discutabel.50 Structurele beeldvorming studies laten tegenstrijdige resultaten zien.50 In
controles door middel van Voxel-Based Morphometry (VBM). Hierbij vinden we geen verschillen in lokale of globale atrofie tussen ET patiënten en gezonde controles. Dit ondersteunt onze hypothese dat er bij ET sprake is van microscopische, en niet van macroscopische, veranderingen. Om na te gaan of met deze methode inderdaad lokale cerebellaire atrofie aangetoond kan worden hebben we ET vergeleken met familiaire corticale myoclone tremor met epilepsie (FCMTE).184,205,206 FCMTE is een autosomaal
dominant overerfbare aandoening gekenmerkt door distale tremoreuze myoclonus en epilepsie. Klinisch kunnen de fijnslagige myoclonieën van FCMTE lijken op de tremor van ET. Daarnaast is er bij FCMTE eveneens sprake van cerebellaire betrokkenheid met evidente Purkinje cel veranderingen. We vinden, vergeleken met ET patiënten en gezonde controles, bij FCMTE patiënten sterke cerebellaire atrofie. Dit onderstreept de toepasbaarheid van deze methode.
In hoofdstuk 4 beschreven we hoe de cerebello-dentato-thalamische banen functioneel overactief zijn in ET. In deze context is het interessant om te kijken of er witte stof veranderingen te vinden zijn in deze banen. In hoofdstuk 7 onderzoeken we met behulp van Diffusion Tensor Imaging (DTI) of er sprake is van microstructurele witte stof veranderingen. We vergelijken gezonde controles met ET en FCMTE patiënten, en vinden alleen witte stof veranderingen in FCMTE patiënten. Dit ondersteunt de hypothese dat deze banen bij ET functioneel, en niet structureel, aangedaan zijn.
Hoofdstuk 6 en 7 tezamen suggereren dat atrofie en witte stof veranderingen geen
kenmerk zijn van ET.
Over de behandeling
In hoofdstuk 8 en 9 hebben we twee verschillende behandelingen van ET bekeken. Het verkrijgen van inzicht in de behandeling van ET helpt ons de pathofysiologie van ET beter te begrijpen, om vervolgens betere behandelingen te kunnen ontwikkelen. Zoals eerder vermeld, ontstaat ET waarschijnlijk vanuit oscillaties binnen het cerebello-thalamo-corticale netwerk.29 Propranolol (Hoofdstuk 8) en thalamotomieën (Hoofdstuk 9)
grijpen waarschijnlijk aan op verschillende plekken binnen dit netwerk. Beide interventies dempen de tremor, maar laten deze niet geheel verdwijnen. Dit impliceert dat de onderliggende netwerkoscillaties nog intact zijn.9
Hoe de bètablokker propranolol tremor precies beïnvloedt is niet bekend. Eén van de hypothesen is dat het de gevoeligheid van perifere spierspoeltjes verandert.11 Een andere
gedachte is dat propranolol invloed heeft op spierrekkingsreflexen door middel van een centraal mechanisme. Door continue perturbaties op te leggen aan de pols van
reflexsysteem te bestuderen.51 Door middel van systeem identificatie en modelleren,
kunnen spiereigenschappen en reflexeigenschappen worden gescheiden.51,52 De resultaten
in hoofdstuk 8 suggereren dat propranolol een effect heeft op meerdere reflexeigenschappen. In ET patiënten die propranolol gebruiken vinden we een toegenomen spierelasticiteit tijdens het actief aanspannen van spieren, wat iets zegt over de stijfheid van spieren, en verminderde reflexmatige activiteit. We vermoeden dat hierbij een belangrijke rol is weggelegd voor Renshaw cellen. Deze cellen bevinden zich in het ruggenmerg, en hebben een reciproque inhiberend effect op spinale motor neuronen.263
Het is niet bekend of Renshaw cellen zelf bètareceptoren bezitten. Wel is bekend dat Renshaw cellen onderdrukt worden door activiteit van de locus coeruleus, die gelegen is in de hersenstam.263 Waarschijnlijk bezit de locus coeruleus wel bètareceptoren.13,264–266
Mogelijke bèta-blokkade van deze kern kan dus leiden tot toegenomen activiteit van Renshaw cellen, welke op hun beurt zorgen voor een dempend effect op de tremor. Thalamotomie, waarbij een laesie wordt gemaakt in de thalamus, en diepe hersenstimulatie, worden beiden gebruikt om medicatie-resistente, invaliderende, tremor te behandelen. Behalve de directe effecten door de laesie in de thalamus heeft een thalamotomie mogelijk ook structurele effecten buiten de thalamus. In hoofdstuk 9 bestuderen we het effect van een thalamotomie op witte stofbanen die door de bovenste cerebellaire pedunculi lopen, de cerebello-dentato-thalamische banen. Door middel van DTI, een techniek die ook in hoofdstuk 7 gebruikt is, hebben we de compositie van de cerebello-dentato-thalamische banen in kaart gebracht. Wat bleek is dat de banen die leiden naar de geopereerde thalamus veranderingen laten zien in de witte stof. Dit suggereert dat het effect van deze operatie niet alleen beperkt is tot de thalamus zelf, maar ook zorgt voor een mogelijk retrograad verval van axonen die naar deze kern in de thalamus toe leiden. In sommige gevallen neemt de tremor na een diepe hersenstimulatie operatie weer toe. Dit wordt niet gezien na een thalamotomie.16 Een van de oorzaken
hiervoor zou kunnen zijn dat de cerebello-dentato-thalamische banen worden beïnvloed door de thalamotomie terwijl dit effect niet optreedt na diepe hersenstimulatie. In
hoofdstuk 4 kwamen deze banen reeds ter sprake, waarbij overactiviteit van deze banen
Speuren naar tremor
We hebben veel aanwijzingen gevonden die leiden naar het cerebellaire systeem als belangrijke structuur in de pathofysiologie van ET. Wanneer we de resultaten binnen dit proefschrift in de context plaatsen van de resultaten van eerder onderzoek, kunnen de huidige hypothesen op een aantal punten worden aangevuld. Zoals reeds genoemd is ET een heterogene aandoening. Door het zorgvuldig selecteren van familiaire, propranolol gevoelige, patiënten hebben we duidelijke functionele veranderingen in deze populatie kunnen aantonen. Sommige, maar niet alle, pathologie studies suggereren veranderingen in Purkinje cellen in ET.32–37 Ook betrokkenheid van de nucleus dentatus wordt
gesuggereerd.17 De resultaten van dit proefschrift geven extra ondersteuning voor
betrokkenheid van deze kernen bij de pathofysiologie van ET, en geven ook aanwijzingen hoe deze kernen betrokken zijn. Daarbij ondersteunen onze resultaten de gedachte dat de nucleus dentatus bij ET ontremd raakt vanwege GABA-erge disfunctie (de eerder genoemde ‘GABA-hypothese’).41,133 Een andere hypothese over het ontstaan van tremor,
is dat er sprake is van een oscillerende netwerk ziekte, met een of meerdere oscillatoren binnen het centrale motor netwerk.29 In dit proefschrift komt met name de nucleus
dentatus naar voren als mogelijke oscillator in ET. We vinden echter ook hyperactiviteit van de thalamus en het cerebellum.
Met behulp van geavanceerde klinisch neurofysiologische en beeldvormende technieken zijn we meer te weten gekomen over de pathofysiologie en behandeling van ET. Ondanks de resultaten van eerder onderzoek en dit proefschrift, resteren echter nog grote vraagstukken. Bestaat er wel één tremor generator, of ontstaat tremor als ‘emergente’ eigenschap uit het centrale motor netwerk? Welke genetische mutaties leiden tot ET? Deze en andere vragen zullen daarom in toekomstig onderzoek beantwoord moeten worden. Hiervoor is het van groot belang dat de weinige onderzoeksgroepen die onderzoek doen naar ET op internationaal niveau hun krachten bundelen, binnen een onderzoeksveld waar financiële en logistieke middelen schaars zijn. Het gebrek aan kennis over deze veel voorkomende aandoening remt de ontwikkeling van nieuwe en curatieve therapie.
