MASTERTHESE AFDELING PSYCHOLOGIE FACULTEIT DER MAATSCHAPPIJ- EN
GEDRAGSWETENSCHAPPEN UNIVERSITEIT VAN AMSTERDAM
Het Verstoren van het
Reconsolidatie-Proces op Grote
Hoogte
Het Behandelen van Acrofobie door het Verstoren van het
Reconsolidatie-Proces
Moscou, T.T. 6147763
Begeleidster: Marieke Soeter
UVA 2 Abstract
Hoewel het vanuit evolutionair oogpunt functioneel kan zijn om belangrijke gebeurtenissen te onthouden, kan het schadelijk zijn wanneer een angstherinnering onuitwisbaar is. Cognitieve GedragsTherapie (CGT) is een veelgebruikte, effectieve behandeling voor angst. CGT maakt gebruik van extinctie-leren: uitdoving door blootstelling. Daarbij wordt een nieuw niet-angstig geheugenspoor aangeleerd dat het bestaande angstgeheugenspoor verdringt. Het angstgeheugen blijft echter bestaan wat tot terugval kan leiden. Angstgeheugen hoeft echter niet noodzakelijkerwijs permanent te zijn. Door het ophalen van een herinnering kan het angstgeheugen in labiele toestand raken; zij wordt vatbaar voor verandering. Het opnieuw opslaan van deze labiele herinnering wordt het reconsolidatie-proces genoemd. Na verstoring van het reconsolidatie-proces door het toedienen van de noradrenerge eiwitsyntheseblokker propranolol HCl, lijkt het oorspronkelijke geheugen (in tegenstelling tot bij extinctie-leren) te zijn gewist, wat de terugkeer van angst voorkomt. Uit conditioneringsonderzoek is gebleken dat het verstoren van het reconsolidatie-proces perspectief biedt voor toekomstige angstbehandelingen. In deze klinische studie wordt dit toegepast voor hoogtevrees. Deelnemers werden blootgesteld aan een hoogtesituatie waarna het in gang gezette reconsolidatie-proces werd onderbroken. Een week later werd gekeken wat er nog van de hoogtevrees over was. Resultaten tonen aan dat er een vermindering op treedt van zowel de neiging om hoogtesituaties te vermijden, als de subjectieve angst die ervaren wordt wanneer iemand aan de hoogte wordt blootgesteld. Het cognitieve aspect van de angst ten opzichte van hoogtes bereikt slecht een marginaal effect. Er is sprake van generalisatie van de effecten. Deze pilot studie toont aan dat het verstoren van het reconsolidatie-proces een goede behandeling voor hoogtevrees kan zijn. In vervolgonderzoek is het echter van belang om een controle-groep aan de opzet toe te voegen om alternatieve verklaringen uit te kunnen sluiten.
UVA 3
Inhoudsopgave
Abstract ... 2
1. Het Behandelen van Acrofobie door het Verstoren van het Reconsolidatie-Proces ... 4
1.2. Probleemstelling ... 6 2. Materiaal en Methode ... 7 2.1. Deelnemers ... 7 2.2 Apparatus en Materiaal ... 8 2.2.1 Bloeddruk ... 8 2.2.2. Speekselmeting ... 8 2.2.3. Farmacologische behandeling ... 8 2.2.4. Subjectieve metingen ... 9 2.3. Procedure ... 11 2.3.1. In- / Exclusie ... 11 2.3.2. Medische Screening ... 11 2.3.3. Onderzoeksdesign ... 12 2.3.4. Experimentele Procedure ... 13 2.4. Statistische analyses ... 14 3. Resultaten ... 15 3.1 Manipulatiecheck propranolol HCl ... 15
3.2 Vragenlijsten voor- vs. nameting ... 15
3.3 Ervaren angst ... 15
4. Conclusie & Discussie ... 17
4.1 Manipulatiecheck ... 19 4.2 Exposure effect ... 20 4.3 Placebo-effect ... 21 4.4 Opslaan vs. ophalen ... 22 5. Literatuurlijst ... 23 6. Appendix: Follow-up ... 27
UVA 4 1. Het Behandelen van Acrofobie door het Verstoren van het Reconsolidatie-Proces
Psychische stoornissen staan wereldwijd in de top vier van meest voorkomende ziekten (Centraal Bureau van de Statistiek: Driessen, M., 2011). Ook in Nederland vormen psychische stoornissen een groot deel van de totale ziektelast onder de volwassen bevolking (CBS, 2011). Angststoornissen zijn een van de meest voorkomende psychische stoornissen. Gevolgen van angststoornissen kunnen zijn: niet meer kunnen deelnemen aan het dagelijks leven, verlies van werk en inkomen als gevolg van ontslag of arbeidsongeschiktheid en aanhoudend subjectief lijden (Vollebergh et al., 2003; DSM-IV, 1994). De maatschappelijke kosten bestaan onder andere uit het verlies aan productiviteit door ziekteverzuim en sociale uitgaven in het kader van arbeidsongeschiktheid (Maas & Jansen, 2000; WHO, 2001). Gezien de gevolgen van deze psychische stoornis is de behandeling van angststoornissen zeer wenselijk.
De hedendaags meest toegepaste en effectief gebleken behandeling voor angststoornissen is Cognitieve GedragsTherapie (CGT). CGT behelst een variatie aan gedragstherapie met interventies die ontwikkeld zijn vanuit de cognitieve psychologie. De basisaanname van CGT is dat irrationele cognities zorgen voor disfunctioneel gedrag, zoals agressie of vermijdingsgedrag (Korrelboom & Ten Broeke, 2004). CGT is gebaseerd op ‘exposure’, dat wordt toegepast om te helpen bij het omzetten van disfunctionele- naar functionele cognities. Exposure behelst het blootstellen aan de angstopwekkende stimulus of context zonder de daadwerkelijke aanwezigheid van gevaar, om zo de irrationele aard van specifieke irrationele gedachten aan te tonen (Korrelboom & Ten Broeke, 2004). De herhaaldelijke blootstelling aan de angstopwekkende stimulus zonder de gevreesde uitkomst resulteert in het vormen van een nieuw geheugenspoor dat bij genoeg bekrachtiging zal domineren over het oude geheugenspoor. Zo wordt de gedachte ‘gevaar volgt op de specifieke angstwekkende stimulus’ verdrongen door ‘gevaar volgt niet op de specifieke angstwekkende stimulus’ wat leidt tot de afname van een angstreactie. Dit proces wordt ook wel extinctie-leren genoemd (Bouton & Bolles, 1979; Rescorla, 2001).
Hoewel exposure een effectieve behandeling is voor angststoornissen, keert de angst veelal terug (Craske, 1999). De kern van dit probleem ligt besloten in extinctie-leren. Bij extinctie-leren is er sprake van het aanleren van een dominant nieuw inhibitoir geheugenspoor (‘deze specifieke stimulus levert geen gevaar op’). Echter, het oude geheugenspoor (‘deze specifieke stimulus levert gevaar op’) bestaat nog steeds. Dit betekent dat de angstreactie alleen uit blijft zolang het nieuwe inhibitoire geheugenspoor domineert over het oude
UVA 5 geheugenspoor (Bouton, 1993, 2002; LeDoux, 1995). Het oude geheugenspoor kan echter plotseling de kop opsteken en het nieuwe inhibitoire geheugenspoor verdringen: (1) wanneer de angstopwekkende stimulus wordt gepresenteerd buiten de extinctiecontext (renewal), (2) wanneer de aversieve uitkomst onverwacht wordt aangeboden (reinstatement), en (3) wanneer een substantiële hoeveelheid tijd voorbij is gegaan na het leren van het inhibitoire geheugenspoor (spontaan herstel) (Craske, 1999).
Een recenter ontdekte andere manier om de gedragsrespons bij een angstherinnering te reduceren en zelfs de terugkeer van angst te kunnen voorkomen, is het verstoren van het reconsolidatie-proces. Wanneer een geheugenspoor wordt gevormd is deze aanvankelijk labiel maar wordt geleidelijk geconsolideerd dankzij de synthese van nieuwe eiwitten (Squire & Davis, 1981; McGaugh, 2000). Lange tijd heerste de overtuiging dat eenmaal geconsolideerd, deze geheugensporen resistent zijn tegen verstoringen (Glickman, 1961; McGaugh, 1966). Echter blijkt dat een geconsolideerd geheugenspoor door het ophalen opnieuw labiel kan worden gemaakt (Nader et al., 2000; Dudai, 2006; Child et al., 2003). Wanneer een geheugenspoor opnieuw labiel is gemaakt, wordt dit door eiwitsynthese gerestabiliseerd (Nader et al., 2000). Dit is het reconsolidatie-proces.
Het reconsolidatie-proces heeft enkele uren nodig om het geheugenspoor volledig te stabiliseren (Duvarci & Nader, 2004; Sangha et al., 2003). Uit onderzoek bij ratten blijkt dat het reconsolidatie-proces van een geheugenspoor vatbaar is voor verstoring door farmacologische manipulaties (Taubenfeld et al., 2001; Kida et al., 2002; Child et al., 2003; Kelly et al., 2003). Farmacologische interventies die in deze studies zijn gebruikt, zijn toxisch voor mensen. In 2009 zijn Kindt, Soeter en Vervliet de eersten geweest om dit onderzoek bij mensen uit te voeren door gebruik te maken van de noradrenerge bètablokker propranolol, welke niet toxisch is voor mensen. In dit onderzoek leerden de deelnemers om aan specifieke stimulus een aversieve uitkomst (schok) te koppelen. Vervolgens werd geprobeerd middels het verstoren van het reconsolidatie-proces, dit angstgeheugen weer te vergeten. Uit dit onderzoek blijkt dat toegediende propranolol het reconsolidatie-proces bij mensen kan verstoren, waardoor het geheugenspoor niet wordt (her)opgeslagen (Kindt et al, 2009; Soeter & Kindt, 2010). In tegenstelling tot extinctie-leren, lijkt het oorspronkelijke geheugenspoor na het verstoren van het reconsolidatie-proces te zijn gewist (Kindt et al., 2009), wat de terugkeer van angst kan voorkomen. Dit biedt perspectief voor toekomstige behandelingen.
Reconsolidatie kan worden beschouwd als een fundamenteel proces voor de constante aanpassing en opslag van geheugen. Dit proces is mogelijk adaptief wat betreft het actueel
UVA 6 houden van de relevantie van herinneringen die toekomstig gedrag kunnen sturen (Dudai, 2006; Lee, 2009). Voor het in gang zetten van het reconsolidatie-proces is het dan ook vereist dat er tijdens het ophalen van geheugen iets nieuws te leren valt. Wanneer blijkt dat een specifieke stimulus niet het verwachte gevaar of bijbehorende angstrespons oplevert, is dit de mismatch of prediciton error welke het reconsolidatie-proces voor dat geheugenspoor in gang kan zetten (Pedreira et al., 2004; Forcato et al., 2009; Lee, 2009).
1.2. Probleemstelling
Cognitieve GedragsTherapie is een veel toegepaste en effectieve behandeling van allerlei vormen van angst. Bij deze behandelvorm wordt het oorspronkelijke angstgeheugen echter niet overschreven (Bouton, 1993, 2002; LeDoux, 1995), waardoor de angst opnieuw de kop op kan steken. Hierdoor heerst er veel terugval bij deze behandelvorm (Craske, 1999). Het angstgeheugen hoeft niet noodzakelijkerwijs een permanent geheugen te zijn. Wanneer een herinnering wordt opgehaald, is het mogelijk dat de herinnering hierdoor in een labiele toestand belandt waarin het vatbaar is voor verandering (Nader et al., 2000; Dudai, 2006; Child et al., 2003, Pedreira et al., 2004; Forcato et al., 2009; Lee, 2009; Sevenster et al., 2012). Deze herinnering zal door middel van eiwitsynthese opnieuw worden geconsolideerd (Nader et al., 2000). Het opnieuw consolideren van een labiele herinnering wordt het reconsolidatie-proces genoemd en duurt een aantal uur (Duvarci & Nader, 2004; Sangha et al., 2003). Wanneer het reconsolidatie-proces wordt verstoord, zou dit een blijvende verandering in de expressie van angst teweeg kunnen brengen. In tegenstelling tot bij extinctie-leren, lijkt het oorspronkelijke geheugenspoor na het verstoren van het reconsolidatie-proces te zijn gewist, wat de terugkeer van angst kan voorkomen. Dit biedt perspectief voor toekomstige behandeling van angststoornissen.
In deze studie wordt onderzocht of het mogelijk is hoogtevrees permanent (zonder het heropleven van de hoogtevrees en het wederom vermijden van hoogtesituaties) te behandelen middels het verstoren van het reconsolidatie-proces. Uit eerder onderzoek bij ratten en mensen blijkt dat farmacologische manipulaties het reconsolidatie-proces kunnen verstoren (Taubenfeld et al., 2001; Kida et al., 2002; Child et al., 2003; Kelly et al., 2003). In onderzoek van Kindt, Soeter en Vervliet (2009) werd propranolol gebruikt om succesvol het reconsolidatie-proces bij mensen te verstoren. Ook uit ander onderzoek blijkt propranolol het reconsolidatie-proces bij mensen te kunnen verstoren (Sevenster et al., 2012). Aan de hand van deze onderzoeken wordt verwacht dat tijdens de reconsolidatie van een geheugenspoor, propranolol hier effect op sorteert wat leidt tot het verminderen van angst en het doorbreken
UVA 7 van vermijdingsgedrag. Wanneer een placebo wordt toegediend, zal er geen effect gevonden worden op angst en vermijdingsgedrag. Voor het optreden van de reconsolidatie van een geheugenspoor is een mismatch of prediction error vereist bij het ophalen van het geheugenspoor (Pedreira et al., 2004; Forcato et al., 2009; Lee, 2009; Sevenster et al., 2012). Dit zal zich in deze setting met mensen met acrofobie uiten in het kort blootstaan aan de gevreesde hoogtesituatie, waarbij de catastrofale gedachtes van de deelnemers -vb. ‘ik val dood’- niet bewaarheid worden.
Aan de hand van deze verwachting kunnen twee hypotheses worden ontleend. Wanneer het reconsolidatie-proces van het ‘hoogtevrees geheugenspoor’ wordt verstoord door de toediening van propranolol, leidt dat tot (Hypothese 1a:) een blijvende afname van het vermijden van hoogtesituaties en (Hypothese 1b:) een vermindering van de subjectieve angst die wordt ervaren tijdens het blootstaan aan de hoogtesituatie. Daarnaast (Hypothese 2:) zal de negatieve attitude tegenover hoogtesituaties afnemen.
Het onderzoek zal op deze manier aantonen of het verstoren van het reconsolidatie-proces al dan niet een effectief middel is om hoogtevrees op lange termijn blijvend te behandelen.
2. Materiaal en Methode
2.1. Deelnemers
Van de 23 aanmeldingen, hebben 4 mensen zich teruggetrokken/ niet meer gereageerd op het verzoek om een afspraak te maken, waren 6 mensen niet beschikbaar in de testperiode en voldeden 8 mensen niet aan de medische eisen van het onderzoek. Deze mensen werden uitgesloten van verder onderzoek. De data van de overgebleven 5 deelnemers (3 mannen, 2 vrouwen; M = 44.8; SD = 28.99; range = 20-64) werd gebruikt voor verdere analyse. Van deze deelnemers werd vastgesteld dat ze vrij waren van huidige of voorgaande medische of psychiatrische aandoeningen die een contra-indicatie vormen voor het nemen van een enkele orale dosis propranolol HCl 40 mg (zwangerschap, epilepsie of convulsie stoornis, overmatige productie van het schildklierhormoon, ademhalingsstoornis, hartklachten, stoornissen in de bloedsomloop, BP < 90/60, diabetes, lever of nierfunctiestoornissen, depressie en psychose). Deelnemers werd geen andere beloning geboden dan de (experimentele) behandeling van hoogtevrees om zo handelen vanuit financieel of materieel oogpunt uit te sluiten. De deelnemers hadden geen last van een, op een dagelijkse basis, uitzonderlijk hoge mate van ervaren angst of stress (subschaal Trait van de State-Trait Anxiety Inventory: Mean = 33.30; SD = 6.61; range = 25-40). Deze scores waren gelijk verdeeld. Deze studie is goedgekeurd
UVA 8 door de ethische commissie van de Universiteit van Amsterdam en alle deelnemers hebben een informed consent gelezen en getekend.
2.2 Apparatus en Materiaal
2.2.1 Bloeddruk
De bloeddruk wordt gemeten aan de hand van een elektronische bloeddrukmeter welke om de rechterbovenarm bevestigd wordt. De bloeddruk wordt gemeten bij de medische screening en als in-/exclusiecriterium gebruikt. Verder wordt de bloeddruk gebruikt als manipulatiecheck aangezien, in tegenstelling tot bij een placebo, na inname van propranolol een daling in zowel systolische als soms ook diastolische bloeddruk te zien is.
2.2.2. Speekselmeting
Het speekselenzym α-amylase (sAA) is een betrouwbare indicator van noradrenerge activatie (van Stegeren et al., 2006). De mate van het aanwezige speekselenzym werd gemeten aan de hand van ongestimuleerde speeksel welke met een reguliere katoenen salivette (een buisje met een watje in de vorm van een staafje) uit de mond van de deelnemer werd verkregen. Deelnemers houdt het wat 3 minuten in hun mond zonder te kauwen. Vervolgens doet de deelnemer het wat terug in het buisje. De salivette wordt afgesloten bewaard bij een temperatuur van -25 ºC. De aanwezige mate van het speekselenzym α-amylase wordt gebruikt als manipulatiecheck aangezien, in tegenstelling tot bij een placebo, na inname van propranolol hogere α-amylase levels in het speeksel worden verwacht. Om het nemen van de speekselmonsters te vergemakkelijken, werden de deelnemers geïnstrueerd om met een nuchtere maag naar het onderzoek te komen. Wel werd de deelnemers toegestaan water te drinken tijdens het onderzoek. Voor de analyse werden de speekselmonsters naar het Universitair Medisch Centrum in Groningen gestuurd.
2.2.3. Farmacologische behandeling
Deelnemers ontvangen een orale dosis propranolol HCl 40 mg. De deelnemer wordt verteld dat hij een propranolol HCl- of placebopil toegediend zal krijgen en dat deze uiterlijk identiek zijn. Op deze manier is de deelnemer zich er niet van bewust dat de deelnemer sowieso de werkende stof propranolol HCl krijgt toegediend.
UVA 9
2.2.4. Subjectieve metingen
Angst voor hoogte kan zich uiten in het ervaren van angst in hoogtesituaties en in het vermijden van hoogtesituaties. Deze twee facetten van acrofobie worden afzonderlijk gemeten. Het ervaren van angst wordt gemeten aan de hand van de subschaal Anxiety van de Acrophobia Questionnaire (AAQ; Cohen, 1977). De neiging om hoogtesituaties te vermijden wordt gemeten aan de hand van de subschaal Avoidance van de Acrophobia Questionnaire (AAVQ; Cohen, 1977). de gevoeligheid van de deelnemer ten opzichte van angst wordt gemeten aan de hand van de Anxiety Sensitivity Index (ASI; Peterson & Reiss, 1992). Staat- en (karakter)trek-angst wordt gemeten met de State-Trait Anxiety Inventory (State en STAI-Trait; Spielberger et al., 1970). De mate en valentie van iemands attitude jegens hoogte wordt gemeten aan de hand van de Attitiude Toward Heigts Questionnaire (ATHQ; Abelson & Curtis., 1989). Subjectieve angst die de deelnemer voelt kan worden geregistreerd aan de hand van de Subjective Units of Discomfort (SUDS).
De subschaal Avoidance van de Acrophobia Questionnaire (AAVQ) bestaat uit 20 items – vertaald uit het Engels-, die op een driepuntsschaal- variërend van 1 (“ik zou het niet vermijden”), 2 (“ik zou het proberen te vermijden”), tot 3 (“ik zou het absoluut niet doen”) kan worden beantwoord (Cohen, 1977). De deelnemer kan hierop aangeven in hoeverre hij het eens is met de stellingen zoals in de items omschreven. Een voorbeelditems is: “Een ritje in het reuzenrad”. De maximale score op de subschaal Avoidance van de Acrophobia Questionnaire is 60; de deelnemer is extreem vermijdend ingesteld ten overstaan van hoogtesituaties. De minimale score op de subschaal Avoidance van de Acrophobia Questionnaire is 0; de deelnemer is in zijn geheel niet vermijdend ingesteld ten overstaan van hoogtesituaties. De interne consistentie van deze subschaal is goed (α=0.70; Cohen, 1977).
De subschaal Anxiety van de Acrophobia Questionnaire (AAQ) bestaat uit 20 items – vertaald uit het Engels-, die op een zevenpuntsschaal- variërend van 0 (“helemaal niet angstig”) tot 6 (“extreem angstig”) kan worden beantwoord (Cohen, 1977). De deelnemer kan hierop aangeven in hoeverre hij het eens is met de stellingen zoals in de items omschreven. Een voorbeelditem is: “Tijdens een ritje in het reuzenrad”. De maximale score op de subschaal Anxiety van de Acrophobia Questionnaire is 120; de deelnemer is extreem angstig ten overstaan van hoogtesituaties. De minimale score op de subschaal Anxiety van de Acrophobia Questionnaire is 0; de deelnemer is in zijn geheel niet angstig ten overstaan van hoogtesituaties. De interne consistentie van deze subschaal is goed (α=0.80; Cohen, 1977).
De Attitude Toward Heights Questionnaire (ATHQ) bestaat uit 6 items- vertaald uit het Engels-, die op een elfpuntsschaal - variërend van 0 (“helemaal niet”) tot 10 (“helemaal
UVA 10 wel”) - kunnen worden beantwoord (Abelson & Curtis., 1989). De deelnemer kan hierop aangeven in hoeverre hij het eens is met een stelling. Een voorbeelditem is: “ik vind hoge plaatsen plezierig”. Waarbij 0 betekent onplezierig en 10 plezierig. De maximale score op de Attitude Toward Heights Questionnaire is 60; waarbij iemand een extreem positieve attitude heeft jegens hoogte. De minimale score op de Attitude Toward Heights Questionnaire is 0; waarbij iemand een extreem negatieve attitude heeft jegens hoogte. De interne consistentie van deze subschaal is goed (α=0.81; Abelson & Curtis, 1989)
De subschaal State van de State-Trait Anxiety Inventory (STAI-State) bestaat eveneens uit 20 items- vertaald uit het Engels-, die op een vierpuntsschaal - variërend van 1 (“Geheel niet”) tot 4 (“Zeer veel”) - kunnen worden beantwoord (Spielberger et al., 1970). De deelnemer kan hierop aangeven in hoeverre hij zich op het moment voelt zoals in het item omschreven. Voorbeelditems zijn: “Ik voel me op mijn gemak” en “Ik voel me evenwichtig”. De maximale score op de subschaal State van de State-Trait Anxiety Inventory is 80; de deelnemer ervaart een hoge mate van angst. De minimale score op de subschaal State van de State-Trait Anxiety Inventory is 20; de deelnemer ervaart een lage mate van angst. In 2000 heeft de COTAN de betrouwbaarheid als goed en de begrips- en criteriumvaliditeit als voldoende beoordeeld.
De subschaal Trait van de State-Trait Anxiety Inventory (STAI-Trait) bestaat uit 20 items- vertaald uit het Engels-, die op een vierpuntsschaal - variërend van 1 (“Bijna nooit”) tot 4 (“Bijna altijd”) - kunnen worden beantwoord (Spielberger et al., 1970). De deelnemer kan hierop aangeven in hoeverre hij zich in het algemeen voelt zoals in het item omschreven. Voorbeelditems zijn: “ik voel me kalm” en “ik pieker over nare dingen die kunnen gebeuren”. De maximale score op de subschaal Trait van de State-Trait Anxiety Inventory is 80; de deelnemer ervaart een hoge mate van angst. De minimale score op de subschaal Trait van de State-Trait Anxiety Inventory is 20; de deelnemer ervaart een lage mate van angst. In 2000 heeft de COTAN de betrouwbaarheid als goed en de begrips- en criteriumvaliditeit als voldoende beoordeeld.
De Anxiety Sensitivity Index (ASI) bestaat uit 16 items- vertaald uit het Engels-, die op een vijfpuntsschaal - variërend van 1 (“Nauwelijks”) tot 5 (“Heel erg”) - kunnen worden beantwoord (Reiss et al., 1993). De deelnemer kan hierop aangeven in hoeverre hij zich zou voelen als hij de in de uitspraak beschreven ervaring zou hebben meegemaakt. Voorbeelditems zijn: “Ik vind het belangrijk om niet zenuwachtig over te komen” en “Ik vind het belangrijk om mijn emoties de baas te blijven”. De maximale score op de Anxiety
UVA 11
Sensitivity Index is 90; uitzonderlijk angstgevoelig. De minimale score op de Anxiety Sensitivity Index is 16; helemaal niet angstgevoelig. De interne consistentie van deze subschaal is goed (α=0.86; Schimdt & Joiner, 2002).
De Subjective Units of Discomfort (SUDS) is een schaal waarop de deelnemer aan kan geven hoeveel subjectieve angst op het huidige moment wordt ervaren. De schaal loopt van 0 tot 100. Hierbij staat 0 voor geen angst, 25 voor milde angst, 50 voor gemiddelde angst, 75 voor ernstige angst en 100 voor extreme angst.
2.3. Procedure
2.3.1. In- / Exclusie
De deelnemers die zich inschrijven voor het onderzoek ‘Reconsolidatie op grote hoogte’, krijgen een mail met daarin als attachment de AAQ, AAVQ en ASI. Indien de score op AAQ >
45 (Steinman & Teachman, 2014), de score op AAVQ > 9 (Steinman & Teachman, 2011) én
de score op ASI < 26 (Peterson & Reiss, 1992), worden de deelnemers gebeld om afspraken voor de toekomstige sessies te maken, gevolgd door een bevestigingsmail. Wanneer de deelnemers niet aan een van deze inclusiecriteria voldoen (AAQ < 45, AAVQ < 9 of ASI >
26) ontvangen zij een mail om ze te bedanken voor de interesse, maar met de mededeling dat
het onderzoek wordt stopgezet.
2.3.2. Medische Screening
Aangezien mogelijk propranolol wordt toegediend wordt bij de medische screening gecontroleerd of deelnemers vrij zijn van psychische, fysieke of farmacologische factoren die contra-indicatief zijn voor het nemen van propranolol: zwangerschap, hartklachten, astma, longaandoening, ‘black-outs’ of flauwvallen, diabetes, lever- of nierfunctiestoornissen, zuurvergiftiging van het bloed, overmatige productie van het schilklierhormoon, stoornissen in de bloedsomloop, epilepsie, eerdere negatieve reacties op een bèta-blokker, gebruik van medicatie die mogelijk gevaarlijke interactie met propranolol kan aangaan, depressie, psychose. Verder wordt de bloeddruk en hartslag gemeten. Indien BP < 90/60 mag de proefpersoon niet deelnemen aan het onderzoek. Indien hartslag < 60 wordt een conditietest bij de deelnemer afgenomen. Hierbij zal de deelnemer een minuut lang rustig een trap op en af stappen. Vervolgens wordt opnieuw de bloeddruk gemeten. Wanneer de hartslag na de conditietest is gestegen tot > 60, mag de deelnemer alsnog meedoen met het onderzoek.
UVA 12
2.3.3. Onderzoeksdesign
Dit onderzoeksdesign heeft betrekking op deelnemers met acrofobie. Dit houdt in dat de angst voor hoogte moet worden vastgesteld. Angst voor hoogte wordt aan de hand van vragenlijsten en SUDS gemeten. Dit wordt zowel voor de behandeling (dezelfde dag als behandeling) als na de behandeling (post-test en follow-up) gemeten (zie Figuur 1).
De hoogtesituatie waaraan de deelnemer bloot zal staan behelst het betreden van een klein balkon op de 5e verdieping van Diamantbeurs 4, waarbij de deelnemer wordt gevraagd wanneer deze dit durft op de rand te staan en de handen los te houden.
Figuur 11
Inclusiecriteria: AAQ > 45, AAVQ > 9 én ASI < 26 ; én Medische Screening23
1
De behandeling die in deze studie wordt toegepast, behelst het creëren van een mismatch of prediciton error door deelnemers ongeveer 2 minuten aan een hoogtesituatie bloot te stellen waarbij de deelnemers ontdekken dat het verwachte gevaar uit blijft. Door deze mismatch of prediction error wordt het reconsolidatie-proces in gang gezet. Vervolgens wordt de deelnemers de propranolol HCl pil toegediend die het reconsolidatie-proces zal verstoren.
2 Bij de medische screening wordt gekeken naar eerder omschreven contra-indicaties voor het nemen van een
eenmalige orale dosis van propranolol HCl 40 mg. Wanneer er bij deelnemers geen contra-indicaties zijn, kunnen ze worden geïncludeerd in het onderzoek.
3 Uiteindelijk is wegens het weinig aantal deelnemers van de inclusiecriteria afgeweken; ook deelnemers die niet
aan deze criteria voldeden maar aangaven last te hebben van hoogtevrees en mee wilde doen om geen andere reden dan van deze hoogtevrees af komen, werden geïncludeerd.
UVA 13
2.3.4. Experimentele Procedure
Het onderzoek wordt elke doordeweekse dag - tussen 11 en 17 uur - uitgevoerd op Diamantbeurs 4 in kamer 5.23 en 5.11 (5e verdieping) - van de UvA. Deelnemers worden van tevoren als screening al de AAVQ, AAQ en de ASI toegestuurd. Wanneer blijkt dat deelnemers aan de eerder genoemde inclusiecriteria voldoen, wordt samen met de deelnemer afspraken gepland voor de testsessies.
Dag 1 Pre-test en Treatment: Voordat het onderzoek van start gaat leest een deelnemer de informatiebrochure door en tekent het informed consent. Vervolgens ondergaat de deelnemer de medische screening waarin wordt gecontroleerd of propranolol zonder gevaar aan de deelnemer kan worden toegediend. Om het nodige inzicht te verschaffen van de angst voor hoogtes van de deelnemer vooraf aan het onderzoek, wordt de deelnemer verzocht tot het invullen van een vragenlijstbatterij (AAVQ, AAQ, ATHQ, BDI, STAI-Trait en STAI-State). Vervolgens wordt bij de deelnemer met behulp van de salivette een speekselmonster genomen. Na het invullen van de vragenlijsten en het afnemen van het speekselmonster vindt de behandeling plaats en wordt de deelnemer meegenomen naar het balkon behorend bij kamer 5.11 op de vijfde verdieping van Diamantbeurs 4. De deelnemer zal tot aan de rand van het balkon lopen en wanneer hij durft op de rand gaan staan en met zijn handen los van de rand om zich heen en naar beneden kijken. Wanneer de deelnemer op het balkon staat wordt deze gevraagd waar hij op dat moment het meeste bang voor is dat zou kunnen gebeuren, hoe zeker deze deelnemer er van is dat dit daadwerkelijk gebeurt (schaal 0-100), hoeveel spanning de deelnemer in het lichaam voelt (schaal 0-100) en waar de deelnemer deze spanning in het lichaam voelt. De deelnemers blijven ongeveer twee minuten op het balkon staan. Twee minuten op de rand van het balkon is lang genoeg voor de deelnemers om te ontdekken dat de catastrofale gedachtes niet bewaarheid worden en kort genoeg om er voor te zorgen dat de mate van angst niet minder wordt door gewenning aan de hoogtesituatie. Vervolgens wordt de fase op het balkon afgebroken en wordt de deelnemer terug naar de oorspronkelijke ruimte (5.23) in Diamantbeurs 4 gebracht. Hier krijgt de deelnemer de propranolol HCl pil toegediend. Zestig minuten na het nemen van de pil wordt het tweede speekselmonsters genomen en de bloeddruk gemeten voor de manipulatiecheck. De deelnemer wordt deze 60 minuten na het nemen van de pil gevraagd in de onderzoeksruimte te wachten; de deelnemer mag deze periode wel drinken, maar niet eten. De deelnemer is van tevoren al gevraagd om vanaf twee uur voor aanvang van het onderzoek niet te eten, zodat dit niet interfereert met de speekselmetingen. Dan wordt nogmaals de bloeddruk gemeten en wordt de deelnemer gevraagd de STAI-State in te vullen.
UVA 14
Dag x post-test: De deelnemer wordt gevraagd de AAQ, AAVQ, STAI-State en de ATHQ in te vullen waarna ook de bloeddruk van de deelnemer wordt gemeten. De deelnemer wordt verteld dat hij na de behandeling nogmaals mee wordt genomen naar het balkon waar vervolgens dezelfde procedure wordt doorlopen als op de voormeting. Vervolgens wordt de deelnemer ook meegenomen naar de 7e verdieping van het gebouw van de Gemeentelijke GezondheidsDienst Amsterdam aan de overkant van de straat (Nieuwe Achtergracht 100). Hier wordt de deelnemer gevraagd om van boven in de trappengalerij over de rand van de leuning naar beneden te kijken. Wanneer de deelnemer naar beneden kijkt, wordt deze gevraagd hoeveel spanning de deelnemer in het lichaam voelt (schaal 0-100) en waar de deelnemer deze spanning in het lichaam voelt. Vervolgens wordt de fase in de trappengalerij afgebroken en wordt de deelnemer terug naar de oorspronkelijke ruimte (5.23) in Diamantbeurs 4 gebracht.
Dag x follow-up: De deelnemer wordt gevraagd de AAQ, AAVQ , STAI-State, BDI en
de ATHQ in te vullen. Ook wordt de SCID afgenomen. De deelnemer wordt verteld dat hij voor de laatste maal mee wordt genomen naar het balkon en naar de trappengalerij waar vervolgens dezelfde procedure wordt doorlopen als op de nameting (voor volledige opzet follow-up zie 5. Appendix: Follow-up).
De totale duur van het onderzoek zal ongeveer 2,5 uur bedragen verdeeld over drie dagen; respectievelijk aantal uren per bijeenkomst: 1,5; 0,5; 0,5.
2.4. Statistische analyses
Behaalde scores op de AAQ, AAVQ, ATHQ, STAI en SUDS worden geanalyseerd op basis van paired samples t-test op verschillende meetmomenten (voormeting vs. nameting) van de vragenlijsten en SUDS. Zo wordt er naar de ontwikkelingen binnen de deelnemers gekeken. Het significantie niveau dat in deze studie wordt gebruikt is P < 0.05.
UVA 15 3. Resultaten
3.1 Manipulatiecheck propranolol HCl
Analyse van het effect van propranolol HCl op de bloeddruk liet een verwachte daling zien op de systolische bloeddruk [t(4) = 2.253, P < 0.05, eenzijdig] maar niet op de diastolische bloeddruk [t(4) < 1]. Ook bleek een verwachte daling te zien bij de analyse van het effect van propranolol HCl op de hartslag [t(4) = 4.051, P < 0.05, tweezijdig]. Dit indiceert dat het toedienen van propranolol een fysiologische effect in gang heeft gezet (Tabel 1- pagina 16). De veranderde waardes zijn bij de meting een week later gelijk aan de baseline (gemeten vooraf aan de propranolol HCl pil inname) voor zowel systolische bloeddruk [t(4) < 1] als hartslag [t(4) < 1].
3.2 Vragenlijsten voor- vs. nameting
Scores op de AAVQ namen significant af na de behandeling [t(4) = 3.491, P < 0.05, tweezijdig]. Alle deelnemers rapporteerden op de AAVQ ingevuld na de behandel-procedure minder geneigd te zijn hoogtesituaties te vermijden dan op de AAVQ ingevuld vooraf aan de behandel-procedure. Dit betekent dat het vermijdende aspect van de hoogtevrees na behandeling gedaald is. Op de AAQ bleken de scores na behandeling marginaal af te nemen [t(4) = 2.253, P = 0.087, tweezijdig]. Bijna alle deelnemers rapporteerden minder angst voor hoogtesituaties ingevuld op de AAQ na de behandel-procedure dan ingevuld op de AAQ vooraf aan de behandel-procedure. Dit betekent dat er een tendens te zien is voor het dalen van het cognitieve aspect van de hoogtevrees na behandeling. De attitude van de deelnemers ten opzichte van hoogtesituaties bleek na de behandeling onveranderd [t(4) = -0.314, P > 0.05, tweezijdig] (Tabel 2- pagina 16).
3.3 Ervaren angst
De deelnemers rapporteerden meer angst tijdens de balkon voormeting dan tijdens de balkon nameting [t(4) = 4.359, P < 0.05, tweezijdig]. Ook rapporteerden de deelnemers meer angst op de balkon voormeting dan op de trap nameting [t(4) = 3.663, P < 0.05, tweezijdig]. De ervaren angst van de deelnemers op beide nametingen (balkon en trap) verschilden niet van elkaar [t(4) < 1] (voor Gemiddelde & SD zie Tabel 3- pagina 16; voor Grafiek zie Figuur 1
UVA 16 Tabel 1. Gemiddelde Scores, Standaardafwijkingen (SD) en t-Test Resultaten van de
Systolische- en Diastolische Bloeddruk in mmHg en de Hartslag van de Deelnemers, Vooraf en Achteraf aan de Propranolol HCl pil Inname bij n=5.
Vooraf pil Na pil t-Test
Systolische Bloeddruk 124,8 (SD=15.71) 120.0 (SD=19.13) t(4)=2.253, P < 0.05* Diastolische Bloeddruk 80.8 (SD=7.40) 77.6 (SD=10.48) t < 1
Hartslag 73.8 (SD=11.76) 60.8 (SD=12.26) t(4)=4.051, P < 0.05**
*= eenzijdig **= tweezijdig
Tabel 2. Gemiddelde Scores, Standaardafwijkingen (SD) en t-Test Resultaten van de
Acrophobia Questionnaire subschaal Avoidance (AAVQ) en de subschaal Anxiety (AAQ) en de Attitiude Toward Heights Questionnaire (ATHQ), Vooraf en Achteraf aan de Propranolol HCl pil Inname bij n=5.
Voormeting Nameting t-Test
AAVQ 14.80 (SD=7.76) 11.60 (SD=6.73) t(4)= 3.491, P < 0.05**
AAQ 53.60 (SD=27.14) 48.80 (SD=24.93) t(4)= 2.253, P = 0.087**
ATHQ 48.00 (SD=8.46) 48.60 (SD=6.73) t < 1
**= tweezijdig
Tabel 3. Gemiddelde Scores en Standaardafwijkingen (SD) van de mate van Ervaren Angst
op het Balkon (Angst Balkon) en op de Trap (Angst Trap), Vooraf (Balkon) en Achteraf (Balkon en Trap) aan de Propranolol HCl pil Inname bij n=5.
Voor Behandeling Na Behandeling
Angst Balkon 77.00 (SD=9.75) 29.50 (SD=16.24)
UVA 17
Figuur 1 A. Gerapporteerde angst tijdens de blootstelling aan de balkon-hoogtesituatie vooraf aan de
procedure (Angst Balkon_Voor), de balkon-hoogtesituatie een week na het doorlopen van de behandel-procedure (Angst Balkon_na) en de trap-hoogtesituatie een week na het doorlopen van de behandel-behandel-procedure (Angst Trap_Na) per deelnemer (:1, 2, 3, 4, 5). Figuur 1 B. Gemiddelde gerapporteerde angst tijdens
Balkon_Voor, Balkon_na en Trap_Na. De error bars vertegenwoordigen de standaardfout van het gemiddelde.
4. Conclusie & Discussie
De huidige bevindingen laten zien dat wanneer het reconsolidatie-proces wordt verstoord door de toediening van propranolol HCl, dit leidt tot een afname van het vermijden van hoogtesituaties en tot een vermindering van de ervaren subjectieve angst tijdens blootstelling aan een hoogtesituatie. Opvallend hierbij is dat deelnemers na de behandeling zichzelf niet als minder bang voor hoogtes beschouwen (:het cognitief aspect van angst voor hoogtes), en hoogtes niet als minder negatief beschouwen (:de cognitieve negatieve bias ten opzichte van ambigue hoogtesituaties)4. Dit kan worden verklaard door het feit dat cognitieve- en emotionele geheugensystemen, ondanks dat zij nauw samenwerken, los van elkaar kunnen opereren (Phelps, 2004; LaBar & Cabeza, 2006). Deze gevonden dissociatie tussen de gereduceerde angstrespons en de onveranderde cognitieve negatieve bias ten opzichte van ambigue hoogtesituaties na het verstoren van het reconsolidatie-proces, is consistent met andere lab studies (Kindt et al., 2009; Soeter & Kindt, 2010, 2012).
4
LET OP: cognitief aspect van de angst voor hoogtes is niet hetzelfde als de cognitieve negatieve bias ten opzichte van ambigue hoogtesituaties. Het cognitief aspect van de angst voor hoogtes heeft betrekking op hoe angstig iemand zichzelf voor hoogtes beschouwd, waar de cognitieve negatieve bias ten opzichte van ambigue hoogtesituaties betrekking heeft op de cognitieve valentie tegenover hoogtesituaties (:negatief of positief).
UVA 18 Een nog lopende studie (Soeter, personal communication) laat zien dat dit verschil tussen de ervaren angstrespons en cognitieve angst voor de specifieke angst stimulus op de lange termijn kleiner lijkt te worden. In deze lopende studie van Soeter wordt een onderzoek met overeenkomstige opzet als de huidige studie doorlopen bij mensen met spinangst. De studie (Soeter, personal communication) laat zien dat 16 dagen na behandeling de deelnemers minder angst ervaren tijdens de blootstelling aan spinnen en spinnen ook niet meer vermijden, maar dat het cognitief aspect van deze spinangst onveranderd is gebleven (consistent met de resultaten uit de huidige studie). Het cognitief aspect van de spinangst is na drie maanden wel gedaald.
Mensen met angst voor hoogte zijn geneigd ambigue hoogtesituaties op een negatieve manier te ervaren (Steinman & Teachman, 2011). Eerder onderzoek toont aan dat het mogelijk is dat de negatieve attitude jegens een (angst)stimulus vermindert door exposure (Beck & Clark, 1997; Hofmann, 2008), ook bij situaties waar hoogte de (angst)stimulus is (Steinman & Teachman, 2014). In dit voorgaande onderzoek (Beck & Clark, 1997; Hofmann, 2008; Steinman & Teachman, 2014), waarbij de attitude verandert, is sprake van een langdurige exposure. Echter, in het huidige onderzoek wordt minimaal gebruik gemaakt van exposure. Deze exposure staat namelijk alleen in het teken van het creëren van een prediction error of mismatch en hier is slechts korte tijd voor nodig.
Er kan gesuggereerd worden dat om een cognitieve aspect (van angst) bij te stellen, er correctieve ervaringen nodig zijn. Bij exposure is er meermaals sprake van correctieve ervaringen en word je gradueel steeds verder blootgesteld. Het verstoren van het reconsolidatie-proces gaat snel: in huidig onderzoek is gebleken dat deelnemers vaak verbaasd zijn dat de angst weg is. Er lijkt tijd overheen te moeten gaan voordat iemand zichzelf niet meer als bang voor hoogtes beschouwd òf hoogtesituaties niet meer ziet als iets bedreigends. Dit impliceert dat er een langere periode nodig is voordat iemands attitude jegens een specifieke stimulus verandert. Het feit dat er wel een tendens is gevonden die duidt op een verlaging van het cognitieve aspect van angst voor hoogtesituaties, kan de genoemde implicatie ondersteunen dat op de langere termijn de cognitieve aspecten met betrekking tot een (angst)stimulus kunnen veranderen. De vraag of het cognitief aspect van de angst voor hoogtesituaties èn de negatieve bias ten opzichte van hoogtesituaties op de lange termijn zal verminderen, kan worden onderzocht aan de hand van een follow-up (voor procedure zie 5. Follow-up).
UVA 19 Exploratief is gekeken naar het generalisatie-effect van de daling van de behandelde angst in een specifieke hoogtesituatie naar de daling van deze angst in andere hoogtesituaties. De angst die deelnemers ervaren in een hoogtesituatie anders dan de behandelsituatie (trap) komt overeen met de ervaren angst in de behandelsituatie (balkon) na behandeling, maar niet met de ervaren angst in de behandelsituatie (balkon) voor behandeling (Fig. 1 B). Wel moet hierbij opgemerkt worden dat er vanwege de opzet van deze pilotstudie geen sprake is van een voormeting in de trap-hoogtesituatie of een controlegroep. Dit maakt de resultaten moeilijker te interpreteren. Zo gaf een deelnemer tijdens de trap-hoogtesituatie aan dat hij helemaal geen angst ervoer. Wanneer werd doorgevraagd, vertelde de deelnemer ook nooit eerder tijdens trap-hoogtesituaties angst te hebben ervaren. Wanneer deze deelnemer niet met meegenomen in de analyse bleven de gevonden verhoudingen tussen de balkon voormeting, balkon nameting en trapmeting intact. Wegens het ontbreken van de controleconditie en de voormeting van de trap-hoogtesituatie kunnen we slechts stellen dat de angst die na behandeling in de trap-hoogtesituatie ervaren werd overeenkomt met de angst in de behandelsituatie na behandeling. We kunnen echter geen uitspraak doen over een effect van de behandeling in de mate van ervaren angst tijdens trap-hoogtesituaties. Hoewel resultaten de aanwezigheid lijken te suggereren van een generalisatie-effect met betrekking tot de situatie waarin de angststimulus wordt ervaren, is in vervolgonderzoek ook een voormeting en controleconditie nodig om hier uitsluitsel over te kunnen geven. Daarnaast kunnen er in vervolgonderzoek meerdere hoogtesituaties worden toegevoegd zodat er breder gekeken kan worden naar de daling van angst in andere hoogtesituaties dan de behandel-hoogtesituatie.
4.1 Manipulatiecheck
Hoewel de huidige studie een duidelijk effect laat zien, is het de vraag of dit door de beoogde manipulatie komt. Waar aan de hand van eerder onderzoek (Kindt et al., 2009; Kindt, Soeter & Vervliet, 2009; Soeter & Kindt, 2010, 2011, 2012) verwacht zou kunnen worden dat zowel de systolische- als diastolische bloeddruk zou dalen, daalde alleen de systolische bloeddruk na toediening van propranolol HCl. Echter zou dit verklaard kunnen worden doordat weinig deelnemers in de huidige studie betrokken zijn en de diastolische bloeddruk veel stabieler van aard is dan de systolische bloeddruk. Het achterwegen blijven van effect op de diastolische bloeddruk is niet uniek bij studies met minder grote deelnemersaantallen (Sevenster et al., 2012; Sevenster, 2014). Het dalen van de bloeddruk is een bijwerking van propranolol HCl. Aan de hand hiervan kan worden aangenomen dat de manipulatie effectief is gebleken.
UVA 20 Echter, het is ook mogelijk dat het dalen van de bloeddruk verklaard kan worden door het afnemen van de spanning. Wanneer deelnemers naar het onderzoek komen, wordt hen verteld dat zij zich in een hoogtesituatie zullen begeven. Het is mogelijk dat de deelnemers hierdoor (angstig)gespannen zijn ten tijde van de eerste bloeddrukmeting. Deze angst zou de fight or flight reactie van het lichaam in gang kunnen zetten welke onder andere leidt tot de stijging van de hartslag en bloeddruk (Gazzaniga, Ivry & Mangun, 1998). Wanneer de hartslag een uur na blootstelling aan de hoogtesituatie en inname van propranolol HCl weer gemeten wordt, blijkt deze een stuk lager. Deelnemers hebben een uur de tijd gehad om bij te komen van de angstige ervaring en er ligt op dat moment niet in de nabije toekomst een nieuwe blootstelling aan een hoogtesituatie in het verschiet. Zo zou het kunnen dat de gevonden verschillen in bloeddruk niet komen door de werking van propranolol HCl, maar door een afname van ervaren spanning. Om meer zeker te zijn dat propranolol HCl na toediening werkzaam is, wordt naast bloeddruk ook gekeken naar de speekselenzym α-amylase (sAA) levels in het speeksel van de deelnemer. Het sAA is een betrouwbare indicator van noradrenerge activatie, waarbij er hogere sAA levels in het speeksel aanwezig zijn bij meer noradrenerge activatie (van Stegeren et al., 2006). Wegens de pilot opzet van deze studie is besloten de speekselmeting wel af te nemen, maar niet te laten onderzoeken in het Universitair Medisch Centrum in Groningen. Voor vervolgonderzoek wordt deze speeksel-manipulatiecheck sterk aangeraden.
4.2 Exposure effect
In deze studie worden deelnemers blootgesteld aan een hoogtesituatie. Tijdens de Cognitieve GedragsTherapie wordt ook gebruik gemaakt van blootstelling (exposure). Exposure behelst het blootstellen aan de angstopwekkende stimulus of context zonder de daadwerkelijke aanwezigheid van gevaar, om zo de irrationele aard van specifieke irrationele gedachten aan te tonen (Korrelboom & Ten Broeke, 2004). De herhaaldelijke blootstelling aan de angstopwekkende stimulus zonder de gevreesde uitkomst resulteert in een afname van de angstreactie. Dit proces wordt ook wel extinctie-leren genoemd (Bouton & Bolles, 1979; Rescorla, 2001). Nu is het de vraag of de afname van angst die is gevonden, komt door de behandeling, of door het extinctie-leren dat ongewild heeft plaatsgevonden. In theorie is het zelfs mogelijk dat de deelnemer de hoogtesituatie herkent van de eerdere blootstelling en daardoor snel aan de situatie went waardoor de ervaren spanning minder is. Echter, al langere tijd is bekend dat, voordat er effect wordt bereikt dankzij extinctie-leren of habituatie, de deelnemer een geruime tijd bloot moet staan aan de stimulus variërend van minstens 20 tot 60
UVA 21 minuten (Chaplin & Levine, 1980; Foa & Chambless, 1978; Stern & Marks, 1973; Watson et al., 1972; aangehaald in Foa & Kozac 1986). Ook blijkt uit eerder aangehaald onderzoek dat door habituatie ‘an sich’ de negatieve attitude jegens een (angst)stimulus kan verminderen mits de exposure lang genoeg is (Beck & Clark, 1997; Hofmann, 2008; Steinman & Teachman, 2014). In de huidig uitgevoerde studie is de attitude van de deelnemers jegens de hoogtesituatie gelijk gebleven. Dit ondersteunt de aanname dat er bij een twee minuten durende blootstelling aan de hoogtesituatie nog geen sprake is geweest van extinctie-leren of habituatie. Echter, gezien het geringe aantal deelnemers dat in het onderzoek kon worden geïncludeerd, is er voor gekozen om alle deelnemers de werkzame stof propranolol HCl toe te dienen. Hiermee is de controleconditie komen te vervallen. Dit brengt echter met zich mee dat er niet gecontroleerd kan worden voor exposure (of voor het placebo-effect; zie 4.3 Placebo-effect). Dit betekent dat in dit onderzoek niet bewezen kan worden dat er geen sprake is van extinctie-leren door exposure.
4.3 Placebo-effect
Dat er in deze studie voor gekozen is om alle deelnemers de werkzame stof toe te dienen, brengt nog een mogelijke verklaring met zich mee waar niet voor kan worden gecontroleerd. Het placebo-effect: het optreden van een positief psychisch effect dat optreedt door vertrouwen in de heilzame werking van een behandeling. De deelnemers in deze studie waren er niet van op de hoogte dat de controle-conditie was komen te vervallen; zij waren in de veronderstelling dat ze zowel de werkzame stof als een niet-werkzame placebo toegediend hadden kunnen krijgen. Ondanks dat is de hardnekkigheid en pervasiviteit van het placebo-effect voor zowel deelnemer als onderzoeker onomstreden (Rosenthal & Frank, 1956; Shapiro 1970; Evans, 1984). Hoewel meerdere studies aantonen dat het verstoren van het reconsolidatie-effect de angst associatie kan verminderen (Taubenfeld et al., 2001; Kida et al., 2002; Child et al., 2003; Kelly et al., 2003; Kindt, Soeter & Vervliet, 2009; Soeter & Kindt, 2010; Schiller et al., 2010; Sevenster et al., 2012), is in deze studie niet aan te tonen of de vermindering van angst komt door het verstoren van het reconsolidatie-proces, of door de verandering die de deelnemers verwachtten of hoopten dat die plaats zou vinden. De onderzoekers die de nametingen afnamen, waren op de hoogte dat de deelnemers allemaal de werkzame stof was toegediend. Zo zouden ook de verwachtingen van de onderzoekers (:dat de behandeling werkt) onbedoeld hebben kunnen bijgedragen aan het gevonden effect. In vervolgonderzoek zal een controleconditie moeten worden toegevoegd waarbij de deelnemers dubbel-blind moeten worden getest.
UVA 22
4.4 Opslaan vs. ophalen
De toegediende stof propranolol HCl leidt tot de inhibitie van eiwitsynthese. Dit betekent dat de eiwitsynthese tijdens het reconsolidatie-proces wordt beperkt waardoor de reconsolidatie minder effect heeft. Hierdoor treedt er een vermindering op in het vertonen van de angstrespons. Echter, de gevonden vermindering in het vertonen van de angstrespons zou ook verklaard kunnen worden doordat de herinnering op een andere manier is opgeslagen, waardoor deze herinnering minder makkelijk in de specifieke context wordt opgehaald. Het is echter niet mogelijk te weten of een angstrespons niet optreedt doordat de angstherinnering niet is (her)opgeslagen, of doordat deze angstherinnering op een andere manier is (her)opgeslagen en daardoor niet op dezelfde wijze als voorheen kan worden opgehaald.
Voor het wetenschappelijk begrip van deze farmacologische manipulatie kan het belangrijk zijn het opslaan en ophalen van een herinnering uit elkaar te halen, voor de klinische praktijk is dit echter minder relevant. Voor de mensen die lijden aan hoogtevrees is het belangrijker dát de behandeling werkt dan te weten hóe het werkt. Wanneer de behandeling bij mensen met hoogtevrees leidt tot een blijvende vermindering van hoogtevrees en vermijding van hoogtesituaties, zullen deze mensen immers niet wakker liggen van de vraag of dit veroorzaakt wordt door een ophaal- of opslaan probleem.
Uit eerder onderzoek blijkt dat het verstoren van de reconsolidatie een snelle manier is om blijvend angst te verminderen, in tegenstelling tot extinctie-leren bij CGT wat lange tijd nodig heeft en terugval tot gevolg kan hebben. Ook in deze meer klinische setting blijkt het verstoren van het reconsolidatie-proces hoogtevrees te verminderen. Het verstoren van het reconsolidatie-proces blijkt een veelbelovende behandeling voor angst. Men hoeft niet al te verbaasd op te kijken, wanneer in de toekomst het verstoren van het reconsolidatie-proces een meer toegepaste angstbehandeling wordt dan de huidige angstbehandeling aan de hand van de CGT.
UVA 23 5. Literatuurlijst
Beck, A. T., & Clark, D. A. (1997). An information processing model of anxiety: Automatic and strategic processes. Behaviour research and therapy, 35(1), 49-58.
Bouton, M. E. (2002). Context, ambiguity, and unlearning: sources of relapse after behavioral extinction. Biological psychiatry, 52(10), 976-986.
Craske, M. G. (1999). Anxiety disorders: Psychological approaches to theory and treatment. Basic Books.
Driessen, M., (2011). Geestelijke ongezondheid in Nederland in kaart gebracht. Verkregen op 24 januari, 2014 van http://www.cbs.nl/NR/rdonlyres/EF66D80A-C019-4EF0-8D13 -4A54999C37EE/0/2011geestelijkeongezondheidinnederlandinkaartgebrachtartv3.pdf Duvarci, S., & Nader, K. (2004). Characterization of fear memory reconsolidation. The
Journal of neuroscience, 24(42), 9269-9275.
Evans, F. J. (1985). Expectancy, therapeutic instructions, and the placebo response.
Evers, A., Vliet-Mulder, J. V., & Groot, C. J. (2005). Documentatie van tests en testresearch in Nederland, aanvulling 2005/01 (COTAN). Boom test uitgevers. Ref. Type: Report,
Amsterdam.
Hofmann, S. G. (2008). Cognitive processes during fear acquisition and extinction in animals and humans: Implications for exposure therapy of anxiety disorders. Clinical
psychology review, 28(2), 199-210.
Korrelboom, C. W., & Broeke, E. ten.(2004). Geïntegreerde cognitieve gedragstherapie.
Handboek voor theorie en praktijk.
LaBar, K. S., & Cabeza, R. (2006). Cognitive neuroscience of emotional memory. Nature
Reviews Neuroscience, 7(1), 54-64.
LeDoux, J. E. (1995). Emotion: Clues from the brain. Annual review of psychology, 46(1), 209-235.
Peterson, R. A., & Reiss, S. Anxiety Sensitivity Index Manual. 1992. International
Diagnostic Systems, Worthington, OH.
Phelps, E. A. (2004). Human emotion and memory: interactions of the amygdala and hippocampal complex. Current opinion in neurobiology, 14(2), 198-202.
Rosenthal, D., & Frank, J. D. (1956). Psychotherapy and the placebo effect. Psychological
Bulletin, 53(4), 294.
Schmidt, N. B., & Joiner, T. E. (2002). Structure of the Anxiety Sensitivity Index psychometrics and factor structure in a community sample. Journal of anxiety
UVA 24 Shapiro, A. K. (1970). Placebo effects in psychotherapy and psychoanalysis. The Journal of
clinical pharmacology and the journal of new drugs, 10(2), 73-78.
van Stegeren, A., Rohleder, N., Everaerd, W., & Wolf, O. T. (2006). Salivary alpha amylase as marker for adrenergic activity during stress: effect of betablockade.
Psychoneuroendocrinology, 31(1), 137-141.
Abelson, J. L., & Curtis, G. C. (1989). Cardiac and neuroendocrine responses to exposure therapy in height phobics: Desynchrony within the ‘physiological response system’. Behaviour research and therapy, 27(5), 561-567.
Bouton, M. E., (1993). Context, time, and memory retrieval in the interference paradigm of Pavlovian learning. Psychological Bulletin, 114, 80–99.
Bouton, M. E., Bolles, R. C., (1979). Contextual control of the extinction of conditioned fear. Learning Motivation, 10:445– 466.
Chaplin, E. W., & Levine, B. A. (1980). The effects of total exposure duration and interrupted versus continuous exposure in flooding. Behavior Therapy, 12, 360-368.
Child, F. M., Epstein, H. T., Kuzirian, A. M. & Alkon, D. L., (2003). Memoryreconsolidation in hermissenda. Biology Bulletin, 205, 218–219.
Cohen, D. C. (1977). Comparison of self-report and overt-behavioral procedures for assessing acrophobia. Behavior Therapy, 8(1), 17-23.
Dudai, Y., (2006). Reconsolidation: the advantage of being refocused. Current Opinion Neurobiology, 16, 174–178.
Duvarci, S., Nader, K., (2004). Characterization of fear memory reconsolidation. Journal of Neuroscience, 24:9269 –9275.
Foa, E. B., & Chambless, D. L. (1978). Habituation of subjective anxiety during flooding in imagery. Behaviour Research and Therapy, 16, 391- 399.
Foa, E. B., & Kozak, M. J. (1986). Emotional processing of fear: exposure to corrective information. Psychological bulletin, 99(1), 20.
Forcato, C., Argibay, P. F., Pedreira, M. E., & Maldonado, H., (2009). Human reconsolidation does not always occur when a memory is retrieved: The relevance of the reminder structure. Neurobiology of Learning and Memory, 91, 50–57.
Gazzaniga, M. S., Ivry, R. B., Mangun, G. R., (2009). Cognitive Neuroscience, the biology of the mind. New York: Norton & Company Inc. Third edition.
Glickman, S., (1961). Perseverative neural processes and consolidation of the memory trace. Psychological Bulletin, 58, 218–233.
UVA 25 Kelly, A., Laroche, S., & Davis, S., (2003). Activation of mitogen-activated protein kinase ⁄ extracellular signal-regulated kinase in hippocampal circuitry is required for consolidation and reconsolidation of recognition memory. Journal of Neuroscience, 23, 5354–5360.
Kida, S., Josselyn, S. A., de Ortiz, S. P., Kogan, J. H., Chevere, I., Masushige, S., & Silva, A. J., (2002). CREB required for the stability of new and reactivated fear memories. Nature Neuroscience, 5, 348–355.
Kindt, M., Soeter, M., & Vervliet, B., (2009). Beyond extinction: Erasing human fear responses and preventing the return of fear. Nature Neuroscience, 12, 256–258.
Lee, J. L. C., (2009). Reconsolidation: Maintaining memory relevance. Trends in Neurosciences, 32, 413–420.
Maas, I. A. M., & Jansen, J., (2000). Psychische (on)gezondheid; Determinanten en de effecten van preventieve interventies. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven.
McGaugh, J. L., (1966). Time-dependent processes in memory storage. Science, 153, 1351- 1358.
McGaugh, J. L., (2000). Memory—a century of consolidation. Science 287, 248–251.
Nader, K., Schafe, G. E., & LeDoux, J. E., (2000). Fear memories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval. Nature, 406, 722–726.
Rescorla, R. A., (2001). Experimental extinction. In: Handbook of contemporary learning theories. Mahwah: Erlbaum. 119–154.
Sangha, S., Scheibenstock, A., & Lukowiak, K., (2003). Reconsolidation of a long-term memory in Lymnaea requires new protein and RNA synthesis and the soma of right pedal dorsal 1. Journal of Neuroscience, 23, 8034–8040.
Schiller, D., Monfils, M. -H., Raio, C. M., Johnson, D. C., LeDoux, J., & Phelps, E. A., (2010). Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms. Nature, 463. 49-53
Sevenster, D. (2014). Fear memory uncovered: Prediction error as the key to memory plasticity.
Sevenster, D., Beckers, T., & Kindt, M., (2012). Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory. Neurobiology of Learning and Memory, 97, 338-345.
UVA 26 Soeter, M., & Kindt, M. (2011). Disrupting reconsolidation: behavioral and pharmacological
manipulations. Learning & Memory, 18(6), 357-366.
Soeter, M., & Kindt, M. (2012). Erasing fear for an imagined threat event. Psychoneuroendocrinology, 37, 1769-1779.
Spielberger, C. D., Gorsuch, R. L., & Lushene, R. E. (1970). Manual for the state-trait anxiety inventory.
Squire, L. R., & Davis, H. P., (1981). The pharmacology of memory: a neurobiological perspective. Annual Revision Pharmacological Toxicology. 21, 323–356.
Steinman, S. A., & Teachman, B. A. (2011). Cognitive processing and acrophobia: Validating the Heights Interpretation Questionnaire. Journal of Anxiety Disorders, 25, 896–902. Steinman, S. A., & Teachman, B. A. (2014). Reaching new heights: Comparing interpretation
bias modification to exposure therapy for extreme height fear.Journal of consulting
and clinical psychology, 82(3), 404.
Stern, R., & Marks, I. M. (1973). Brief and prolonged flooding: A comparison in agoraphobic patients. Archives of General Psychiatry, 28, 270-276.
Tasman , A., & First, M. B., (1994). DSM-IV. John Wiley And Sons Ltd.
Taubenfeld, S. M., Milekic, M. H., Monti, B., & Alberini, C. M., (2001). The consolidation of new but not reactivated memory requires hippocampal C ⁄ EBPbeta. Nature Neuroscience, 4, 813–818.
Vollebergh, W. A. M., Graaf, R. de, Have, M. ten, Schoemaker C. G., Dorsselaer, S. van, Spijker, J., et al. (2003). Psychische stoornissen in Nederland: overzicht van de resultaten van NEMESIS. Utrecht: Trimbos-instituut.
Watson, J. E, Gaind, R., & Marks, I. M. (1972). Physiological habituation to continuous phobic stimulation. Behaviour Research and Therapy,
WHO (2001). The World Health Report 2001; Mental Health: New Understanding, New Hope. World Health Organization, Geneva, Switzerland.
UVA 27 6. Appendix: Follow-up
Om te onderzoeken of het onderbreken van het verstoren van het reconsolidatie-proces van het ‘hoogtevrees geheugenspoor’ door de toediening van propranolol HCl, leidt tot een blijvend effect, is het van belang om een meting toe te voegen nadat er een aanzienlijke periode verstreken is na de behandel-procedure. Bij dit onderzoek wordt gekozen voor een periode van 6 maanden tussen de behandeling en de up. De procedure voor de follow-up kan er als volgt uit zien:
Procedure inclusief balkon. Om het nodige inzicht te verschaffen van de angst voor
hoogtes van de deelnemer 6 maanden na de behandel-procedure, wordt de deelnemer verzocht tot het invullen van een vragenlijstbatterij (AAVQ, AAQ, ATHQ en STAI-State). Ook wordt de SCID uitgevraagd. Na het invullen van de vragenlijsten en de afname van de SCID wordt de deelnemer meegenomen naar het balkon behorend bij kamer 5.11 op de vijfde verdieping van Diamantbeurs 4. De deelnemer zal tot aan de rand van het balkon lopen en wanneer hij durft op de rand gaan staan en met zijn handen los vanaf de rand om zich heen en naar beneden kijken. Wanneer de deelnemer op het balkon staat wordt deze er aan herinnerd waar hij 6 maanden eerder op dat balkon het meeste bang voor was dat zou kunnen gebeuren. Er wordt opnieuw gevraagd hoe zeker deze deelnemer er van is dat dit daadwerkelijk gebeurt (schaal 0-100), hoeveel spanning de deelnemer in het lichaam voelt (schaal 0-100) en waar de deelnemer deze spanning in het lichaam voelt. De deelnemers blijven ongeveer twee minuten op het balkon staan. Vervolgens wordt de fase op het balkon afgebroken en wordt de deelnemer terug naar de oorspronkelijke ruimte (5.23) in Diamantbeurs 4 gebracht waar het onderzoek wordt afgesloten en de deelnemer wordt bedankt voor deelname.
Eerder genoemd onderzoek laat zien dat de SUDS op lange termijn niet veel meer zullen dalen dan zij in de eerste dagen na de behandeling doen (Soeter & Kindt, ongepubliceerd). Met dit in het achterhoofd kan er ook gekozen worden voor een procedure voor de follow-up die een minder groot beroep doet op de deelnemer en onderzoeker.
Procedure exclusief balkon. Om het nodige inzicht te verschaffen van de angst voor
hoogtes van de deelnemer 6 maanden na de behandel-procedure, wordt telefonisch contact opgenomen met de deelnemer. Via de telefoon wordt de deelnemer herinnerd aan het onderzoek 6 maanden eerder. Er wordt de deelnemer gevraagd naar zijn ontwikkelingen met betrekking tot de hoogtevrees. Tijdens dit gesprek wordt de SCID telefonisch uitgevraagd. Vervolgens wordt de deelnemer geïnformeerd dat deze dezelfde vragenlijstbatterij als bij het eerste testmoment (AAVQ, AAQ, ATHQ, STAI-Trait en STAI-State) per mail opgestuurd
UVA 28 krijgt. De deelnemer wordt verzocht deze vragenlijstbatterij ingevuld te retourneren. De deelnemer ontvangt een mail waarin deze wordt bedankt voor de deelname aan het onderzoek. De data van deze meting worden toegevoegd aan het databestand en er wordt een nieuwe analyse doorlopen waarbij de resultaten uit de follow-up worden meegenomen. Zo kan ook aangetoond worden of de gevonden resultaten dat het verstoren van het reconsolidatie-proces van het ‘hoogtevrees geheugenspoor’ door de toediening van propranolol, leidt tot een blijvende afname van angst tijdens blootstelling aan een hoogtesituatie (indien procedure inclusief balkon) en de neiging om hoogtesituaties te vermijden. Verder kan nagegaan worden of de angst voor hoogtes – wanneer men er op dat moment niet aan bloot staat – en de attitude jegens hoogtesituaties op de lange termijn wel effect laat zien. De STAI-Trait en SCID zouden tijdens deze follow-up gebruikt kunnen worden om te controleren voor de angstige staat van de deelnemer ten opzichte van 6 maanden eerder.
Het onderzoek zal op deze manier aantonen of het verstoren van het reconsolidatie-proces al dan niet een effectief middel is om hoogtevrees op lange termijn blijvend te behandelen.
