1
Faculteit der Maatschappij- en Gedragswetenschappen Master Klinische Ontwikkelingspsychologie
SCRIPTIE
Effect van N-acetylcysteïne in de dACC op Glutamaat,
Optimal Decision Making en Stoppen met Roken
Naam: Marlijn Blӧte Studentnummer: 10001340 Begeleider: Mieke Schulte
Opleiding: Master Klinische Ontwikkelingspsychologie Instituut: Universiteit van Amsterdam
2
1. Abstract
Bij verslaving is de veronderstelling dat er sprake is van verstoord optimal decision making. Optimal decision making is een proces waarbij er wordt gekozen voor bepaald gedrag waarvan verwacht wordt dat dit gedrag de beste uitkomst heeft in de situatie waar men zich in bevindt. De keuze voor dit gedrag gaat op basis van eerdere actie-gedragsuitkomsten en verwachte beloning en/of straf bij dit gedrag. Het gedeelte van de hersenen dat de dorsal anterior cingulate cortex heet, speelt een belangrijke rol bij optimal decision making. Personen met een verslaving zouden
negatieve informatie over actie-gedragsuitkomsten niet goed verwerken waardoor er veelvuldig voor een beloning op korte termijn gekozen wordt, zonder de negatieve consequenties in acht te nemen. De neurotransmitter glutamaat speelt een rol bij de associatie tussen negatieve informatie en actie-gedragsuitkomsten. Doordat bij verslaafden de glutamaat concentraties in de dorsal anterior cingulate cortex verstoord zijn, wordt negatieve informatie niet goed verwerkt en is er dus sprake van verstoord optimal decision making. Er wordt verondersteld dat de stof N-acetylcysteïne de glutamaat concentraties in de hersenen normaliseert en zo het optimal decision making verbetert. N-acetylcysteïne is daarmee een stof die mogelijk helpt bij het stoppen met roken. In dit onderzoek werd rokers gevraagd te stoppen met roken en tijdens 14 dagen medicatie (N-acetylcysteïne) of een placebo te slikken. Bij aanvang van het onderzoek en na 14 dagen werden glutamaat concentraties in de dACC gemeten, informatie verzameld over het rookgedrag en werd optimal decison making gemeten. De glutamaat concentraties in de dACC en optimal decision making van niet-rokers werd ook gemeten en vergeleken met de rokers. Het onderzoek liet geen effect voor N-acetylcysteïne zien op de glutamaat concentraties in de dACC, op het rookgedrag of op optimal decision making. Ook werden er geen verschillen gevonden voor glutamaat concentraties in de dACC tussen rokers en niet-rokers. Mogelijk is 14 dagen te kort om de glutamaat concentraties in de dACC te normaliseren of was de steekproef te klein om een verschil te vinden.
3
Inhoudsopgave
1. Abstract ...2 2. Inleiding ...5 2.1 Introductie ...5 2.2 Theoretisch kader ...62.2.1 Verslaving als verstoord adaptief gedrag ...6
2.2.2 ACC end optimal decision making ...7
2.2.3 Verslaving en optimal decision making ...8
2.2.4 Glutamaat ... 10
2.2.5 N-acetylcysteïne ... 12
2.3 Probleemstelling ... 14
2.3.1 Probleemstelling... 14
2.3.2 Doelstelling ... 14
2.3.3 Vraagstelling, onderzoeksopzet en hypothesen ... 15
3. Methode ... 17
3.1 Steekproefkarakteristieken ... 17
3.2 Operationalisatie ... 17
3.3 Materialen ... 18
3.3.1 Demografische variabelen ... 18
3.3.2 Optimal decision making ... 18
3.3.3 Rookgedrag... 19
3.3.4 Medicatie ... 19
3.3.5 MRI en MRS ... 20
3.4 Procedure ... 20
4
4. Resultaten ... 23
4.1 Tabellen ... 23
4.2 Glutamaat concentraties in dACC ... 24
4.3 Optimal decision making ... 24
4.4 Stoppen met roken ... 24
5. Conclusies en Discussie... 26
5.1 Herhaling van het doel van het onderzoek ... 26
5.2 Glutamaat concentraties in dACC ... 26
5.3 Optimal decision making ... 27
5.4 Stoppen met roken ... 27
5
2. Inleiding
2.1
Introductie
In de huidige maatschappij kennen wij een groot aantal verslavende middelen. Er zijn verslavende middelen die sociaal geaccepteerd zijn, zoals tabak en alcohol, en verslavende middelen die minder geaccepteerd zijn, zoals heroïne en cocaïne. Niet iedere persoon die in aanraking komt met verslavende middelen raakt verslaafd, maar men ziet wel dat voor deze middelen geldt dat zij verslavend zijn bij misbruik. Verslaving geeft veel gezondheidsrisicio’s en brengt hoge ziektekosten met zich mee. Een van de genotsmiddelen die tot verslaving leidt en veel gezondheidsgevolgen kent is tabak. In een overheidsrapport over de ziektekosten van 2012 is vastgesteld dat van alle
ongezonde gedragingen, roken de meeste kosten met zich mee brengt. In dit rapport werd ook vastgesteld dat 85% van de chronische obstructieve longziekten (COPD) en 91% van de longkanker incidenten toegeschreven kunnen worden aan roken (Plasmans, Luijben & Hoogenveen, 2012). In 2010 werd er 2,8 miljard euro uitgegeven aan ziekten die te maken hadden met roken (Plasmans, Luijben & Hoogenveen, 2012). Volgens een van de grootste websites die zich bezig houdt met stoppen met roken onder de aandacht brengen (http://www.ikwilstoppenmetroken.nu/feiten-en-cijfers-over-roken/), stierven er in Nederland in 2012 19.030 mensen aan de gevolgen van roken, kan bijna 80% van de sterfte door genotsmiddelen kan toegeschreven worden aan roken, heeft 62% van alle rokers ooit een serieuze stoppoging gedaan en heeft slechts 4-10% een jaar na de stoppoging het beoogde doel behaald. Ondanks dat er veel campagnes zijn die het stoppen met roken promoten, er veel middelen zijn om te helpen bij het stoppen met roken (denk aan nicotine pleisters, persoonlijke coaching, groepstrainingen en medicatie), betekent dit dat het overgrote deel van de rokers het stoppen niet volhoudt. Er mag dus wel gesproken worden over een hardnekkige verslaving die de maatschappij veel geld kost, veel doden telt en geen effectieve behandeling kent. Het huidige onderzoek richt zich op een relatief nieuw middel dat veelbelovend is als farmaceutische
behandeling bij verslaving, namelijk N-acetylcysteïne. Er zal in deze scriptie eerst worden ingegaan op wat verslaving is en welke rol optimal decision making hier in speelt. Verder zal er ingegaan worden op de rol van de anterior cingulate cortex (ACC) bij optimal decision making, er zal
beschreven worden welke neurotransmitter in dit proces belangrijk is en waarom N-acetylcysteïne een rol kan spelen bij het stoppen van gebruik van genotsmiddelen. De onderzoeksopzet en gebruikte materialen zullen besproken worden, gevolgd door de resultaten, de conclusies en discussie punten.
6
2.2 Theoretisch kader
2.2.1 Verslaving als verstoord adaptief gedrag
Het menselijk brein is zo geprogrammeerd dat het gedrag dat tot succes leidt voor de soort of het individu behoud, en gedrag dat voor nadeel zorgt vermijd. Deze programmering van het brein vergroot de overlevings- en voorplantingskans van een soort, en wordt adaptief gedrag genoemd. Adaptieve gedragingen zijn bijvoorbeeld het zoeken van voedsel, het maken en behouden van vriendschappen, seks en het voorkomen van fysiek of psychisch letsel. Het neuronale circuit dat adaptief gedrag stuurt bevat onder andere associaties tussen omgeving en gebeurtenis. Op deze manier kan het gedrag dat in het verleden tot beloningen heeft geleid worden behouden, en het gedrag dat tot straf heeft geleid worden vermeden (Kalivas, & Volkow, 2005). Adaptief gedrag bestaat dus uit het constant beslissingen maken tussen verschillende actie-gedragsmogelijkheden die wel of niet tot straf of beloning leiden. Deze constante afweging van verschillende
actie-gedragsmogelijkheden op basis van eerdere actie-gedrag uitkomsten, om zo tot de optimale uitkomst te komen in een bepaalde situatie, wordt ook wel optimal decision making genoemd. Omdat bij verslaving constant gekozen wordt voor een actie-gedrag uitkomst die op langer termijn schadelijk is, dus niet optimaal, wordt verondersteld dat optimal decision making bij verslaafden verstoord is (Bechara, 2005). Om de verstoring van optimal decision making te begrijpen, zal in de volgende alinea eerst worden uitgelegd hoe optimal decision making werkt en zal later ingegaan worden op optimal decision making bij verslaving.
Doya (2008) stelde een model op voor optimal decision making. Het model telt vier stappen en onderscheidt verschillende factoren die een rol spelen in het proces van optimal decision making. Deze stappen zijn: 1) herkenning van de huidige situatie/staat, 2) evaluatie van actie mogelijkheden in termen van hoeveel beloning of staf de verschillende keuzes opleveren, 3) actie selectie aan de hand van behoeften, 4) evaluatie van gekozen actie (is het doel behaald of had ander gedrag tot een betere uitkomst geleid). Stap 2 is een stap die een belangrijke rol speelt bij verslaving. Deze stap zou gezien kunnen worden als een formule waarin verschillende factoren verschillende waardes hebben en er wordt ‘berekend’ wat de beste uitkomst is. Factoren waar rekening mee gehouden wordt, zijn bijvoorbeeld hoe groot een beloning of straf is, hoe groot de kans op deze beloning of straf is, wanneer deze volgt (direct na het gekozen gedrag en of moet er op de consequentie gewacht worden), hoeveel moeite er gedaan moet worden om een beloning te verkrijgen en hoe belangrijk het op dat moment voor iemand is om een bepaalde beloning te behalen. Zoals in de volgende paragrafen nog gelezen kan worden, speelt vooral de factor beloning een belangrijke rol bij
7 verslaving. Het lijkt alsof verslaafden alleen rekening houden met de verwachte beloning en niet met een eventuele staf. Stap 4 geeft belangrijke informatie over de evaluatie van de verschillende actie mogelijkheden. Als het doel dat het systeem voor ogen had niet behaald werd, moet de evaluatie van de verschillende actie mogelijkheden aangepast worden om een volgende keer een doel wel te behalen. Alleen zo kan er sprake zijn van optimal decision making. Zoals later besproken zal worden, lijkt ook deze stap een belangrijke rol de spelen bij verslaving.
2.2.2 ACC en optimal decision making
Een hersendeel dat veel met optimal decision making geassocieerd is, is de anterior cingulate cortex (ACC). Er is veelvuldig onderzoek gedaan naar de functie van dit hersendeel en de precieze functie blijft in de literatuur nog onduidelijk. Er zijn meerdere factoren belangrijk bij optimal decision making en meerdere processen die bij deze factoren horen zijn toegeschreven aan de ACC. Een van de factoren die belangrijk is bij optimal decision making is de rol van beloningen. Shidara & Richmond (2002) deden onderzoek naar de rol van de ACC bij beloning. Uit dit onderzoek bleek dat hoe groter de verwachte beloning was, hoe meer activiteit er aanwezig was in de ACC. Omdat beloningen van groot belang zijn voor optimal decision making, zou de ACC doormiddel van signalen over beloning een rol spelen bij optimal decision making. Een ander belangrijk onderdeel van optimal decision making, is het monitoren van verschillende actie-gedragsopties. Botvinick, Braver, Barch, Carter en Cohen (2001) onderzochten de rol van de ACC bij het monitoren van conflicten, ofwel gedrag opties die niet met elkaar in een lijn staan. De resultaten toonden dat de ACC verhoogde activiteit liet zien bij het onderdeel met conflicterende informatie ten opzichte van het onderdeel waarbij er geen sprake was van conflicterende informatie. De ACC speelt dus ook een rol bij optimal decision making als er sprake is van het monitoren van conflicterende gedragsopties. Andere functies die zijn
toegeschreven aan de ACC zijn bijvoorbeeld error detectie (Gehring, Goss, Coles, Meyer, & Donchin, 1993; Kerns, 2004), predictie van de kans op error (Brown & Braver, 2005), het afgeven van een error gedreven leersignaal (Holroyd & Coles, 2002), uitkomst evaluatie (Botvinick, 2007) en
gedragsaanpassing (Kerns, 2004).
Alexander en Brown (2011) probeerden de verschillende functies die toegeschreven zijn aan de ACC in een model te vatten. Dit model heet het predicted response-outcome model, ofwel PRO-model. Dit model is opgesteld om optimal decision making te verklaren vanuit de samenwerking tussen de mediale prefrontale cortex (mPFC) en de ACC. Het model gaat er van uit dat individuele neuronen een signaal geven over een geleerde predictie, timing of kans op een bepaalde uitkomst van een actie. Deze predictie is vergelijkbaar met stap 2 van Doya (2008), evaluatie van actie mogelijkheden in termen van hoeveel beloning of staf de verschillende keuzes opleveren. Deze
8 verschillende uitkomsten worden online gehouden en geïnhibeerd. Er wordt gekozen voor bepaald gedrag en zodra de verwachte uitkomst niet komt, ontstaat er een signaal. Dit signaal zou je kunnen vergelijken met het in eerdere literatuur gevonden error signaal. Dit signaal is een leersignaal dat het systeem erop aanstuurt de predictie de volgende keer anders te maken, zodat er sprake kan zijn van optimal decision making. Immers, als men geen juiste predicitie kan maken van een uitkomst, kan een beslissing maken niet optimaal gebeuren. Egner (2011) noemt dit signaal het ‘surprise signaal’, het vindt namelijk plaats bij een onverwachte, verrassende uitkomst. Hij noemt voor het PRO-model vooral het dorsale deel van de ACC (dACC) en mPFC en merkt terecht op dat deze theorie veel van de eerder genoemde functies verklaart. Conflict monitoren kan gezien worden als het monitoren van de verschillende, conflicterende, mogelijke uitkomsten bij een actie. Predictie van de kans op error hoort ook bij vorming van de verschillende uitkomst opties, namelijk predictie doen over hoe groot de kans is dat een uitkomst optie faalt. Ook uitkomst evaluatie past in het PRO-model, het evalueren van de mogelijke uitkomsten en de waarschijnlijkheid van uitkomsten. Een verwachte beloning past in het voorkeur krijgen voor een bepaalde uitkomst. Deze functies passen dus zowel in het model van Doya (2008) als in het PRO-model. Het afgeven van een error gerelateerd leersignaal is het signaal dat er op aanstuurt te leren van de onverwachte uitkomst om een volgende keer een betere
predictie (en dus gedragskeuze) te maken. De error related negativity (ERN) die gezien kan worden in onder andere de ACC (Holroyd & Coles, 2008) zou omschreven kunnen worden als dit ‘surprise signaal’. Het afgeven van dit signaal past bij stap 4 van Doya (2008), namelijk evaluatie van gekozen actie, is het verwachte doel behaald of had ander gedrag tot een betere uitkomst geleid? Bij zowel stap 2 als stap 4 van optimal decision making van Doya (2008) zou de ACC dus een belangrijke rol kunnen spelen. In de volgende paragraaf zal dieper ingegaan worden op verstoord optimal decision making bij verslaving.
2.2.3 Verslaving en optimal decision making
Een persoonlijkheidskenmerk dat veel met verslaving geassocieerd wordt is impulsiviteit (Moeller & Dougherty, 2002). Impusiviteit is de neiging om gedrag niet goed te plannen of evalueren (Dawe, Gullo & Loxton, 2004). Het plannen en evalueren van gedrag valt onder stap 2 en 4 van optimal decision making van Doya (2008). Bij verslaving wordt er telkens opnieuw gekozen voor een beloning op korte termijn, de voldoening van het gebruik van een middel, tegenover de beloning op langer termijn zoals bijvoorbeeld een goede gezondheid. Dit principe wordt ook wel discount delay genoemd (Winstanley, Olausson, Taylor, & Jentsch, 2010). Bechara en Damasio (2002) en Bechara, Dolan en Hindes (2002) onderzochte met behulpt van een goktaak (Gambling Task) hoe dit discount
9 delay principe werkt bij verslaafden. De onderzoeken zullen hier besproken worden om beter inzicht te krijgen in het de verstoring van optimal decision making bij verslaving.
Bachera en Damasio (2002) vergeleken optimal decision making op de Gambling Task van controle deelnemers, verslaafden en deelnemers met laesies in de ventromediale prefrontale cortex (VMPC). Van personen met laesies in de VMPC is bekend dat optimal decision making verstoord is en dat zij herhaaldelijk onvoordelige, risico volle keuzes maken (Bechara, Damasio, Damasio, & Lee, 1999). Er werd verwacht dat verslaafden vergelijkbare keuzes maakten in de Gambling Task als deelnemers met laesies in de VMPC. Omdat er veel heterogeniteit in de resultaten was binnen de groepen zijn de groepen controle-, verslaafde- en laesie deelnemers verdeeld over de groepen niet-verstoord optimal decision making en niet-verstoord optimal decision making aan de hand van hun scores op de Gambling Task. De groep niet-verstoord optimal decision making bestond uit zowel controle deelnemers als verslaafde deelnemers. De groep verstoord optimal decision making bestond uit controle deelnemers, verslaafde deelnemers en deelnemers met laesies in de VMPC. In dit onderzoek was er een subgroep van de verslaafden die niet onderscheiden werd van de controle deelnemers op zowel psychologische als fysiologische kenmerken. Er was echter ook een groep controle deelnemers die op deze kenmerken onder verstoord optimal decision making geplaatst kon worden. Controle deelnemers die onder verstoord optimal decision making geplaatst konden worden omschreven zichzelf als hogere risicio- en spannings zoekers en/of gokkers in het echte leven.
Mogelijk loopt deze groep controle deelnemers een hoger risico op verslaving dan controle deelnemers die onder de niet-verstoord optimal decision making groep vielen. Voor de subgroep verslaafden die niet te onderscheiden was van controle deelnemers, zou er mogelijk alleen sprake kunnen zijn van verstoord optimal decision making als het gaat om drugs/alcohol. Een andere mogelijke verklaring is dat er twee soorten verslaafden zijn. Een groep die, als de straf van gebruik van alcohol/drugs verzwaard wordt kan stoppen (dit is de groep die niet te onderscheiden is van controle deelnemers) en een groep die ook bij verzwaring van de staf van gebruik van alcohol/drugs niet kan stoppen met gebruik (de groep die vergelijkbaar is met de groep deelnemers met laesies in de VMPC). Omdat de resultaten van dit onderzoek onvoldoende antwoord gaven op hoe optimal decision making bij verslaving werkt is er vervolg onderzoek gedaan dat hier verder zal worden besproken.
Bachera, Dolan en Hindes (2002) breidden het bovenstaande onderzoek verder uit. De opzet van het onderzoek was vergelijkbaar, alleen werd de Gambling Task uitgebreid met directe en uitgestelde beloning. De resultaten lieten subpopulaties voor verslaafden zien. Een kleine subgroep verslaafden is in gedrag op de Gambling Task niet te onderscheiden van de controle groep. Een andere relatief kleine subgroep laat verstoord optimal decision making zien op beide versies van de
10 Gambling Task. De laatste en grootste groep liet verstoord optimal decision making zien op de oude Gambling Task, maar niet op de nieuwe Gambling Task. Deze groep was zowel anders dan de controle groep als dan de groep met laesies in de VMPC op de Gambling Task als op de huidgeleidingsrespons. Deze resultaten ondersteunen het idee dat deze verslaafde groep hypergevoelig is voor beloning en het vooruitzicht deze te krijgen de reactie domineert. De
resultaten suggereren ook dat deze groep hypogevoelig is voor straf, ondanks dat dit niet in dezelfde mate is als dat zij hyper gevoelig zijn voor beloning.
Als men deze resultaten naast de theorie van optimal decision making legt, zou men aan kunnen nemen dat het ‘surprise signaal’ om gedrag te sturen bij verslaving niet goed werkt als het om negatieve informatie gaat. Als er sprake is van een negatieve consequentie voor gedrag lijken personen die verslaafd zijn hier niet van te leren en deze informatie dus niet in de nieuwe predictie over actie-gedrag uitkomsten mee te nemen. Er wordt alleen waarde toegekend aan de beloning. Johansen en Fields (2004) vonden dat glutamaat in de ACC een belangrijke rol speelt bij het afgeven van een aversief leersignaal. Dit aversieve leersignaal zorgt er voor dat gedrag dat tot negatieve consequenties heeft geleid in het verleden wordt vermeden in de toekomst, het verwerkt negatieve informatie. Verstoring van dit glutamaat gestuurde aversieve leersignaal zou de hyposensitiviteit voor straf bij verslaving kunnen verklaren. Het lijkt er op dat in het proces van optimal decision making bij verslaving, door een verstoord aversief leersignaal, dus niet alle informatie goed wordt geëvalueerd en verwerkt (stap 4 Doya, 2008). Bij stap 2 van Doya (2008) kan door deze verstoorde informatie verwerking niet de juiste afweging tussen de verschillende actie-gedraguitkomsten gemaakt worden en om deze reden wordt er steeds voor een onvoordelige uitkomst gekozen wordt. Binnen de ACC lijkt de neurotransmitter glutamaat hier een belangrijke rol in te spelen. In de
volgende paragraaf zal de rol van glutamaat bij verslaving aannemelijk gemaakt worden.
2.2.4 Glutamaat
Glutamaat is, net zoals bijvoorbeeld dopamine en endorfine, een belangrijke
neurotransmitter in de hersenen en de ACC (Kalivas & Volkow, 2005). Glutamaat is een mediator voor synaptische plasticiteit (het maken van nieuwe connecties in de hersenen) en speelt dus een rol bij het aanleren van nieuw gedrag en optimal decision making (Abraham, 2008; Kalivas & Volkow, 2005). Er zou ook een samenhang zijn tussen glutamaat concentraties in de dACC en cognitieve controle (Falkenberg, Westerhausen, Specht& Hugdahl, 2012). Onder cognitieve controle vallen processen die nodig zijn voor doelgericht gedrag (Wildenberg & Ridderinkhof, 2009). Optimal decision making is een onderdeel van cognitieve controle.
11 betrekt hij zowel het limbische systeem als het motorsysteem. Stimuli die adaptief relevant zijn roepen een respons op aan de hand van nieuwe- en eerder geleerde informatie om zo optimal decision making mogelijk te maken. Hierbij is het limbische systeem actief (waaronder de ACC valt). Als deze respons tot de verwachte beloning leidt zal het motor systeem actiever zijn dan het limbische systeem, er hoeft namelijk geen informatie verwerkt te worden over een andere gedragsoptie dan de huidige, deze was namelijk succesvol. Als deze situatie zich meerdere malen herhaalt zal bij elke herhaling het limbische systeem minder actief zijn en het motor systeem actiever. Adaptief gedrag wordt geautomatiseerd en connecties met stimuli en bijbehorend gedrag worden sterker. Dit kost het brein minder middelen om tot dezelfde uitkomst te komen. Als er een adaptief relevante stimulus in de omgeving is en de gekozen respons leidt niet tot de verwachte beloning, wordt het limbische systeem actiever en ontstaat er disorganisatie in het motorsysteem. Er moet gezocht worden naar een andere respons voor een volgende keer. De modificatie van eerder gedrag vergroot de kans op nieuw adaptief gedrag. Als nieuw adaptief gedrag gekozen is herhaald het eerder genoemde proces zich. Passend gedrag is ontstaan dus het limbisch systeem wordt steeds minder actief en het motorsysteem actiever. Er wordt verondersteld dat bij verslaving het
druggerelateerde gedrag ingebed/geautomatiseerd is omdat dit steeds tot beloning leidde. Daarbij wordt verondersteld dat er sprake is van een defect in het limbisch systeem waardoor eventuele negatieve uitkomsten van het opnieuw drugs gebruiken niet mee worden genomen in de beslissing. Kalivas (2009) relateerd dit defect in het limbisch systeem aan een verstoorde glutamaat
homeostase. Door de ontregelde glutamaat homeostase wordt niet alle informatie goed verwerkt en is er dus geen sprake van optimal decision making. Het resultaat is dus hardnekkig gebruik van drugs. Deze visie sluit aan op de eerder besproken ideeën over verslaving, de hersenen en optimal decision making. Het defect met betrekking tot het verwerken van negatieve uitkomsten sluit aan bij de bevinding over het glutamaat gestuurde aversieve leersignaal van Johansen en Field (2004). Als men dit terugkoppelt aan het model van Doya (2008) zou men dus kunnen stellen dat stap 4 van optimal decision making bij verslaving verstoord is, zoals ook verondersteld wordt door Bachera (2005) en stap 2 zo niet goed tot stand kan komen. De evaluatie van de uitkomst en het aanzetten tot eventuele gedragsveranderingen in de toekomst is verstoord.
Onderzoek is niet eenduidig over de manier waarop glutamaat verstoord is in verslaving. Data laat zien dat bij chronisch gebruik van nicotine, cocaïne en heroïne er sprake is van disregulatie van de glutamaat concentraties (Kalivas, 2009). Verschillende andere onderzoeken laten zien dat nicotine de de extracelulaire glutamaat concentraties in verschillende hersendelen verhoogt (Gass & Olive, 2008). De glutamaat concentraties in de rACC van cocaïne verslaafden zijn verlaagd vergeleken met personen die niet verslaafd zijn (Yang et al., 2009). Voor opiaat verslaafden geldt dat de
12 glutamaat concentraties in de dACC verlaagd zijn vergeleken met niet verslaafden (Yücel et al., 2007). Schmaal, Veltman, Nederveen, Brink en Goudriaan (2012) vonden echter dat glutamaat
concentraties verhoogd zijn bij cocaïne gebruikers, vergeleken met niet gebruikers. Gallinat en Schubert (2007) vonden geen verschil in de glutamaat concentraties in de hersens van rokers, gestopte rokers en niet rokers. Mashhoon et al. (2011) vergeleken rokers die het gelukt was om te stoppen met roken, met rokers die het niet gelukt was te stoppen met roken. Zij vonden dat rokers die het niet was gelukt te stoppen met roken lagere concentraties glutamaat in de dACC hadden, dan rokers die het wel was gelukt te stoppen met roken. Eerder onderzoek is dus niet eenduidig over de richting van de verstoorde glutamaat concentraties in de dACC bij roken.
2.2.5 N-acetylcysteine
N-acetylcysteïne is een stof die invloed heeft op de glutamaat homeostase in de hersenen. Het zet reacties zowel binnen als buiten hersencellen in werking waarbij onder anderen
N-acetylcysteïne wordt omgezet in de stof cysteïne, dat uitgewisseld wordt in de cel voor glutamaat (Dean, Giorlando, & Berk, 2011). N-acetylcysteïne normaliseert de glutamaat concentraties waardoor lange termijn potentiëring normaliseert (Moussawi et al., 2009). Langetermijnpotentiëring is het versterken van verbindingen tussen neuronen, ofwel gedrag versterken en/of aanleren. Zoals in de vorige paragraaf besproken lijkt er bij verslaving sprake te zijn van een defect in het maken van nieuwe verbindingen tussen neuronen als het gaat om negatieve uitkomsten geassocieerd met het drugsgebruik. N-acetylcysteïne is dus een veelbelovend farmacologische behandeling voor verslaving. Er is eerder onderzoek geweest naar de behandeling van verslaving met N-acetylcysteïne en dit gaf wisselende resultaten. N-acetylcysteïne normaliseert de glutamaat concentraties in de nucleus accumbens en verminderd de neiging om cocaïne te gebruiken bij ratten (Knackstedt, Melendez, & Kalivas, 2010). Schmaal et al., (2012) onderzochten het effect van N-acetylcysteïne op de glutamaat concentraties in de dACC bij cocaïne verslaafden. Zij vonden dat N-acetylcysteïne de glutamaat concentraties in de dACC normaliseerden bij verslaafden, maar geen effect had bij niet verslaafden. Zij concludeerden dat N-acetylcysteïne alleen een effect heeft als de glutamaat
concentraties verstoord zijn. Larowe et al. (2007) vonden de neiging om cocaïne te gebruiken af nam door inname van acetylcysteïne. Knackstedt et al. (2009) onderzochten of inname van
N-acetylcysteïne zorgde voor een afname in het aantal sigaretten dat gerookt werd. Zij vonden geen verschil voor het aantal gerookte sigaretten of de hoeveelheid CO in het lichaam. Er werd wel een afname in het aantal gerookte sigaretten gevonden als er gecorrigeerd werd voor twee outliers, vanwege co variërende alcohol gebruik. Zij veronderstellen dat het aantal gerookte sigaretten
13 afneemt omdat de hunkering, craving, naar sigaretten afneemt. Als dan toegegeven wordt aan deze verminderde craving wordt er zo diep en lang geïnhaleerd dat de CO vergelijkbaar blijven met het roken van meer sigaretten. Dit zou er op kunnen wijzen dat craving afneemt omdat negatieve associaties met het roken van een sigaret beter op worden geslagen. Als men dan toch toegeeft aan de craving die nog wel blijft bestaan, handelt men zo dat oude hoeveelheden van het verslavende middel weer nagestreefd worden. In het onderzoek van (Schmaal et al., 2011) werd geen effect van N-acetylcysteïne gevonden op craving, maar wel een verlaging van het belonende effect van een sigaret.
14
2.3 Probleemstelling
2.3.1 Probleemstelling
Verslaving is een hardnekkig probleem dat tot op heden geen goede behandeling kent. Bij verslaving is er sprake van verstoord optimal decision making. Er wordt niet gekozen voor de meest voordelige actie-gedrag uitkomst, maar voor gedrag dat op langer termijn schadelijk is. Het
leersignaal dat informatie geeft over negatieve consequenties van het huidige gedrag en daarmee aanstuurt op een andere actie-gedag uitkomst voor de toekomst lijkt defect. Dit leersignaal bevindt zich in de laatste stap (stap 4) van optimal decision making volgens het model van Doya (2008) en zorgt er voor dat stap 2 niet goed uitgevoerd kan worden. Het leersignaal bevindt zich in de dACC, een hersendeel dat veel met optimal decision making geassocieerd wordt, en zou glutamaat gestuurd zijn (Johansen & Field, 2004; Gehring, Goss, Coles, Meyer, & Donchin, 1993; Kerns, 2004; Botvinick, 2007; Cohen, 2001). De theorie stelt dat er bij verslaving sprake is van een verstoorde glutamaat homeostase. Eerder onderzoek is hier echter niet eenduidig over de richting van deze verstoring. Volgens de theorie zou bij normalisatie van de glutamaat concentraties in de dACC aversieve informatie met betrekking tot het verslavende middel weer goed worden verwerkt en zal er weer sprake zijn van optimal decison making. Een van de veelvoorkomende fenomenen bij
verslaving, craving (de hunkering naar een middel), zal bijvoorbeeld afnemen. N-acetylcysteïne is een middel waar van gedacht wordt dat dit de glutamaat concentraties normaliseert. Eerder onderzoek geeft hier wisselende resultaten over. Mocht N-acetylcysteïne de glutamaat concentraties
normaliseren en genormaliseerde glutamaat concentraties optimal decision making herstellen, is N-acetylcysteïne een veelbelovende farmaceutische behandeling bij verslaving. Als er namelijk weer sprake is van niet-verstoord optimal decision making zal men het middel van verslaving kunnen laten staan en kiezen voor de gezondheid op langere termijn.
2.3.2 Doelstelling
Het doel van het onderzoek is onderzoeken of 1) glutamaat concentraties in de dACC bij verslaving verstoord zijn, 2) N-acetylcysteïne een effect heeft op de glutamaat concentraties in de dACC, 3) N-acetylcysteïne een effect heeft op optimal decision making, 4) N-acetylcysteïne een helpt bij het stoppen met roken door onder andere craving te verminderen. Het onderzoek is van belang omdat de cijfers over roken laten zien dat deze verslaving veel kosten, veel gezondheidsproblemen
15 en veel doden met zich mee brengt. Het percentage rokers dat het daadwerkelijk lukt om te stoppen is dusdanig laag, dat een effectieve behandeling zeer gewenst is. Eerdere onderzoeken naar
behandeling van verslaving met N-acetylcysteïne lieten wisselende resultaten zien, toch maakt de theorie het aannemelijk dat behandeling met N-acetylcysteïne veelbelovend is. Het huidige onderzoek is bedoeld om bij te dragen aan het vinden van een goede behandeling bij (rook)verslaving.
2.3.3. Vraagstelling, onderzoeksopzet en hypothesen
De vraagstelling in het huidige onderzoek luidt: heeft behandeling met N-acetylcysteïne een positief effect op het stoppen met roken, de glutamaat homeostase in de dACC en optimal decision making? Om antwoord te kunnen geven op deze vraagstelling zullen rokers met niet-rokers
vergelekenen twee groepen rokers vergeleken worden bij een stoppoging van 14 dagen. De rokers en niet-rokers zullen vergeleken worden op glutamaat concentraties in de dACC en optimal decision making. De rokers zullen verdeeld worden over een placebogroep en een N-acetylcysteïnegroep en zullen bij aanvang van het onderzoek en na 14 dagen op verschillende variabelen vergeleken worden. Zij zullen vergeleken worden op de glutamaat concentraties in de dACC, optimal decision making en verschillende rookvariabelen, namelijk: CO in de adem, het aantal gerookte sigaretten, het aantal gestopte rokers en craving naar het roken van een sigaret. In de methode sectie zal verder in worden gegaan op de steekproefkarakteristieken, procedure, operationalisatie en materialen die gebruikt zijn. De hypothesen die zijn opgesteld bij deze vraagstelling zijn:
1. Er wordt: a) verwacht dat de hoeveelheid glutamaat in de dACC bij aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers en b) verwacht dat optimal decision making aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers.
2. Er wordt verwacht dat optimal decision making in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek verbetert is ten opzichte van de start van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
3. Er wordt verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek meer deelnemers gestopt zijn met roken dan in de placebo groep.
4. Omdat het tijd kost om nieuw gedrag te ontwikkelen wordt er verwacht dat het niet alle deelnemers zal lukken helemaal te stoppen met roken, maar dat er wel een afname is van
16 het aantal gerookte sigaretten. Daarom wordt er verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek significant minder sigaretten worden gerookt dan in de placebogroep.
5. Van de N-acetylcysteïne groep wordt verwacht dat er minder CO in de adem zit aan het einde van het onderzoek, dan aan het begin van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
6. Er wordt verwacht dat de glutamaat concentraties in de dACC bij de N-acetylcysteïne groep meer veranderen gedurende het onderzoek dan in de placebogroep.
7. Als laatste wordt verwacht dat craving, de hunkering naar het roken, in de
N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek minder is dan bij aanvang van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
17
3. Methode
3.1 Steekproefkarakteristiek
Aan het onderzoek deden 48 rokende mannen tussen de 18 en 55 jaar mee. De
inclusiecriteria waren: 1) het roken van ten minste 15 sigaretten per dag, 2)willen stoppen met roken en 3) een Fagerström Test Nicotine Dependence (FTND) van minstens 3. Er is voor een cutoff van 3 gekozen om zeker te zijn dat er bij de onderzochte groep van verslaving gesproken mag worden, maar er ook voldoende deelnemers mee konden doen aan het onderzoek (Heatherton, Kozlowski, Frecker, & Fagerstrom, 1991). De exclusiecriteria waren: 1) vastgestelde neurologische- of
psychologische ziekten, 2) gebruik van medicatie die interacteert met N-acetylcysteïne, 3) medicatie die werkt op het zenuwstelsel, 4) personen met maag- of darmproblemen en 5) personen die niet in de MRI scanner kunnen vanwege claustrofobie of metalen objecten in het lichaam die niet
verwijderd kunnen worden.
Aan het onderzoek deden ook 17 niet-rokers mee. Voor hen golden dezelfde exclusiecriteria als voor de rokers met toevoeging dat zij werden geëxcludeerd als zij rookten. Deelnemers werden verworven doormiddel van advertenties en mond tot mond reclame. Niet-rokers werden qua leeftijd en opleidingsniveau gematched aan rokers en zijn vooral bedoeld als baseline check of glutamaat hoeveelheden bij aanvang van het onderzoek verschilden. Deelnemers ontvingen een vergoeding van €50, - voor hun deelname en de reiskosten werden vergoed.
3.2 Operationalisatie
Om te onderzoeken of N-acetylcysteïne de glutamaat hoeveelheden in de ACC normaliseert en dit helpt bij het stoppen met roken, worden in dit onderzoek de glutamaat hoeveelheden in de ACC in kaart gebracht middels MRS, de hoeveelheid gerookte sigaretten aan de hand van een vragenlijst, craving naar sigaretten aan de hand van een vragenlijst, hoeveelheid CO in de adem doormiddel van de Smokelyzer en wordt medicatie (N-acetylcysteïne) of een placebo ingenomen. Het onderzoek heeft een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoeksdesign. De uitkomst maten zijn 1) verbeterde prestaties bij optimal decision making, 2) veranderde glutamaat concentraties in de ACC bij aanvang en na afloop van het onderzoek, 3) wel of niet gestopt met roken, 4) afname van de hoeveelheid gerookte sigaretten, 5) afname van de hoeveelheid CO in de adem en 6) afname van craving.
18 3.3 Materialen
3.3.1 Demografische variabelen
Er werden verschillende demografische variabelen verzameld. Er werd een schatting van de intelligentie gedaan met behulp van de Nederlandse vertaling van de National Adult Reading Task (NART, Schmand et al., 1991) en het opleidingsniveau werd gevraagd. De NART is een lijst met woorden, oplopend in moeilijkheidsgraad. De deelnemers werd gevraagd deze hardop voor te lezen en aan de hand van het aantal fouten werd een schatting gemaakt van het IQ. De lijst bevatte woorden als ‘cumulus wolk’ en ‘epoque’.
Psychiatrische problemen werden vastgesteld aan de hand van het Mini International Neuropsychiatric Interview Plus (MINI-plus). De MINI-plus is een gestructureerd diagnostisch interview ontwikkeld aan de hand van de DSM criteria voor stoornissen. De betrouwbaarheid en validiteit zijn goed bevonden voor de MINI (Van Vliet & De Beurs, 2007).
3.3.2 Optimal decision making
Om prestaties op optimal decision making in kaart te brengen werd de Discount Delay Task (Mitchell, 1999) op de computer afgenomen. In deze taak kregen de deelnemers steeds een keuze uit twee geldbedragen. De keuze bestond uit een standaarditem waarbij de deelnemer €10, - kreeg over 0, 7, 30, 90, 180 of 365 dagen, of een alternatief item waarbij de deelnemer een bedrag van €0,50 oplopend tot €10,50 kreeg zonder uitstel. Er waren 138 mogelijke combinaties tussen de 6 standaard items en 23 alternatieve items. Omdat er één item was waarbij de keuzes identiek waren bleven er 137 keuzes over in de uiteindelijke taak. De standaard- en alternatieve items werden random bij elkaar gezet. Deelnemers konden voor een item kiezen door met de linker muisknop op het item naar keuze te klikken. De keuze kon nog gewijzigd worden tot er op de knop ‘volgende vraag’ gedrukt werd. Deelnemers werd gevraagd de antwoorden te beantwoorden alsof zij de beloning
daadwerkelijk zouden krijgen en er werd hen gezegd dat er geen goede of slechte keuzes waren. Indifference points werden berekend om de manier waarop deelnemers keuzes maken met betrekking tot beloning vast te stellen. Een indifference point is het punt waar op de voorkeur van een grote uitgestelde beloning omslaat in de voorkeur voor een kleinere directe beloning. De area under the curve (AUC, oppervlakte onder het indifference point) is gebruikt in de analyses. Een hogere waarde voor de AUC geeft een hogere mate van impulsiviteit weer. In figuur 1 is het principe van de indifference points en de AUC in een grafiek weergegeven.
19
Figuur 1. Indifference points en AUC van de Delay Discount Task.
3.3.3 Rookgedrag
Om het rookgedrag tijdens het onderzoek vast te stellen werd de Time Line Follow Back (TLFB) gebruikt. De TLFB is een betrouwbare methode om inzicht te krijgen in middelen consumptie (Sobell & Sobell, 1992). De TLFB is een kalender waar de deelnemer op kan invullen hoeveel er per dag van een middel geconsumeerd is. Deze werd tot 6 maanden terug ingevuld (bij aanvang van het onderzoek)en over de duur van het onderzoek (bij sessie 2 na 14 dagen).
De hoeveelheid koolstof monoxide (CO) werd vastgesteld doormiddel van een Micro+Smokelyzer. Dit apparaat meet de koolstofmonoxide levels in de adem en zo kon
gecontroleerd worden of koolstofmonoxide in de adem bij aanvang van het onderzoek hoger was dan bij afronding van het onderzoek.
Craving naar een sigaret voor en na het onderzoek werd vastgesteld aan de hand van een Visual Analogue Scale (VAS). Op de VAS (lijn van 100mm) werd aangegeven hoeveel zin met op dat moment had in een sigaret op een schaal van helemaal niet tot heel erg veel.
3.3.4 Medicatie
De medicatie die de deelnemers kregen bestond uit het dagelijks innemen van capsules van 600mg N-acetylcysteïne. De deelnemers werd gevraagd zowel ’s ochtends als ’s avonds 2 capsules in te nemen. Daarmee kwamen zij op een dosis van 2400 mg N-acetylcysteïne per dag. Voor deze dosis werd gekozen omdat Knackstedt, et al. (2009) voor deze dosis N-acetylcysteïne een afname vonden in
20 het aantal gerookte sigaretten. Mardikian, LaRowe, Hedden, Kalivas, en Malcolm (2007)
onderzochten het effect van N-acetylcysteïne bij cocaïne verslaafden. Zij gebruikten drie verschillende hoeveelheden, 1200 mg/d, 2400 mg/d en 3600mg/dag. De resultaten waren in de gunst van de dosis N-acetylcysteïne van 2400 mg/d en 3600mg/d.
3.3.5 MRI en MRS metingen
De glutamaat concentraties werden bepaald met een MRS scan aan de hand van een structurele MRI scan. De MRI scanner die werd gebruikt was een Achieva XT 3T head-only MRI scanner (Philips Healthcare Best, The Netherlands) bij het Spinoza Centrum van de Universiteit van Amsterdam. De MRI scanner maakte met een SENSE 32-channel receiver hoofdspoel structurele (T1) scans (TR = 8.2 ms; TE = 3.7 ms; 220 segmenten; voxel grootte 1x1x1 mm; matrix grootte 240 x 187). De T1 scans werden gebruikt om te bepalen waar het MRS voxel geplaatst moest worden om de dACC goed te kunnen scannen. Als de voxel op de juiste plek in de hersenen was geplaatst werden de MRS scans gemaakt om neurotransmitters in kaart te brengen. Dit werd gedaan met een GABA-specifieke sequentie van de MEGA-PRESS methode (Waddell, Avison, Joers, & Gore 2007).
De MRS meting gaf de concentratie van glutamaat, Glx en GABA in de dACC. Met LCModel (Linear Combination of Model spectra; Provencher, 1993) werden even- en J-verschillende (even en oneven) aquisities geanalyseerd. Creatine (Cre) en N-acetyl aspartate (NAA) werden gekwantificeerd van de even aquisities. Glutamaat en opnieuw NAA werden gekwantificeerd vanuit de oneven aquisities. Glutamaat werd genormaliseerd tegen het verschilspectrum van NAA en het even NAA spectrum werd genormaliseerd tegen Cre. Deze methode kalibreerde signaal amplitude van even en verschil aquisities binnen elke deelnemer. Zo kunnen glutamaat concentraties uitgedrukt worden in hoeveelheden Cre (Waddell, Avison, Joers, & Gore, 2007). Om de kwaliteit van het spectra te bepalen werden Cramer-Rao Lower Bounds (CRLBs) van 20% gebruikt (Provencher, 1993). Deelnemers met een CRLB hoger dan 20% werden geëxcludeerd.
3.4 Procedure
Deelnemers voor dit onderzoek werden verworven via media zoals facebook, kranten, websites en mond tot mond reclame. Aan de hand van een telefonische screening werd bepaald of personen die zich aanmeldden binnen de beoogde doelgroep vielen. Als een persoon binnen de doelgroep paste, werd er een afspraak met hem gemaakt bij de Universiteit van Amsterdam aan het Weesperplein. Het onderzoek duurde 14 dagen vanaf deze afspraak geteld. Op de onderzoekslocatie kregen de deelnemers eerst uitleg over de inhoud van die dag en het onderzoek, gevolgd door een informed consent. Hierna moesten de deelnemers nogmaals de screening voor de MRI scanner
21 doorlopen (dit werd bij de telefonische screening ook gedaan) en deze ondertekenen. Dan werd het CO level in de adem bepaald doormiddel van de Smokelyzer. Wanneer dit voltooid was, werden verschillende vragenlijsten afgenomen. De vragenlijsten werden gevolgd door een computer taak en als laatste werden de scans gemaakt. Als de deelnemers in de scanner lagen werden eerst structurele scans gemaakt in om de locatie van de dACC te bepalen, gevolgd door MRS scans om de concentratie van glutamaat te bepalen. Na afloop van het scannen kreeg de deelnemer een informatiebrief over de medicatie en de medicatie mee voor 14 dagen (medicatie of placebo). Na deze 14 dagen
herhaalde sessie 1 zich nogmaals, met uitzondering van het mee geven van medicatie. De controle deelnemers hadden 1 sessie. Deze was hetzelfde als de eerste sessie van de rokers, met uitzondering dat zij alleen de computertaak deden en in de MRI scanner gingen. Het was een dubbel-blind-placebo gecontroleerd onderzoek, dus ook de onderzoeker wist niet of deze de werkelijke medicatie mee gaf, of dat het ging om een placebo.
3.5 Data-analyse
Statistische analyses zijn uitgevoerd met IMB SPSS Statistics 19.0. voor Windows. Deelnemers verschilden niet op demografische variabelen. Voor alle data is nagegaan of de data normaal
verdeeld was. Vanwege de kleine steekproef was dit niet voor alle data het geval. Daarom is er gekozen voor een non parametische toets voor hypothese 4¹ en de glutamaat verwachting van hypothese 1¹, namelijk de Mann-Witney U test (Field, 2009). Voor hypothese 4 is er eenzijdig getoetst omdat er een verwachting is over de richting van het effect. Er is dus een p-waarde van 0.025 gebruikt. Voor hypothese 1 is voor glutamaat in de dACC een p-waarde van 0.05 gebruikt omdat er geen verwachting is over de richting van het effect. Voor de data met betrekking tot optimal decision making van hypothese 1 was de data normaal verdeeld. Daarom is een independent sampled t-test gebruikt (Field, 2009). Voor optimal decision making werd verwacht dat dit beter was bij niet rokers en is dus een p-waarde van 0.25 gebruikt.
¹Hypothesen: 1Er wordt: a) verwacht dat de hoeveelheid glutamaat in de dACC bij aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers en b) verwacht dat optimal decision making aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers. 2) Er wordt verwacht dat optimal decision making in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek verbetert is ten opzichte van de start van het onderzoek vergeleken met de placebogroep. 3) Er wordt verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek meer deelnemers gestopt zijn met roken dan in de placebo groep. 4) Omdat het tijd kost om nieuw gedrag te ontwikkelen wordt er verwacht dat het niet alle deelnemers zal lukken helemaal te stoppen met roken, maar dat er wel een afname is van het aantal gerookte sigaretten. Daarom wordt er verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek significant minder sigaretten worden gerookt dan in de placebogroep. 5) Van de N-acetylcysteïne groep wordt verwacht dat er minder CO in de adem zit aan het einde van het onderzoek, dan aan het begin van het onderzoek vergeleken met de placebogroep. 6) Er wordt verwacht dat de glutamaat concentraties in de dACC bij de N-acetylcysteïne groep meer veranderen gedurende het onderzoek dan in de placebogroep. 7) Als laatste wordt verwacht dat craving, de hunkering naar het roken, in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek minder is dan bij aanvang van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
22 Om hypothese 2, 5, 6 en 7¹ te toetsen is gebruik gemaakt van Linear Mixed Model. Er werd niet aan de assumptie van normaal verdeelde residuen voldaan. Omdat het om een kleine steekproef gaat waardoor het lastig is om aan deze assumptie te voldoen, zijn de analyses toch uitgevoerd. De interpretaties van de resultaten moeten wel met voorzichtigheid gemaakt worden. De waarden die gerapporteerd worden zijn het hoofdeffect van conditie (N-acetylcysteïne- of placebogroep), het hoofdeffect van tijd (sessie 1 en sessie 2) en het interactie effect tussen conditie en tijd. Er is gekozen voor het model met random intercept omdat voor dit model de AIC en BIC waarde het laagst waren en dit de beste fit voor de data gaf. Voor hypothese 2, 5 en 7¹ werd een p-waarde van 0.025
gehanteerd omdat er een verwachting over de richting van het effect is. Voor hypothese 6 is er geen verwachting over de richting van het effect en werd dus een p-waarde van 0.05 gehanteerd.
Om hypothese 3¹ te toetsen is gekozen voor een Chi Square test (Field, 2009). Omdat de Chi Square test minder betrouwbaar is als een van de cellen een expected count lager dan 5 telt, is gekeken naar de Fishers Exact Test. Omdat er verwacht werd dat in de N-acetylcysteïnegroep meer deelnemers gestopt zijn dan in de placebogroep is een p-waarde van 0.025 aangehouden.
¹Hypothesen: 1Er wordt: a) verwacht dat de hoeveelheid glutamaat in de dACC bij aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers en b) verwacht dat optimal decision making aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers. 2) Er wordt verwacht dat optimal decision making in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek verbetert is ten opzichte van de start van het onderzoek vergeleken met de placebogroep. 3) Er wordt verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek meer deelnemers gestopt zijn met roken dan in de placebo groep. 4) Omdat het tijd kost om nieuw gedrag te ontwikkelen wordt er verwacht dat het niet alle deelnemers zal lukken helemaal te stoppen met roken, maar dat er wel een afname is van het aantal gerookte sigaretten. Daarom wordt er verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek significant minder sigaretten worden gerookt dan in de placebogroep. 5) Van de N-acetylcysteïne groep wordt verwacht dat er minder CO in de adem zit aan het einde van het onderzoek, dan aan het begin van het onderzoek vergeleken met de placebogroep. 6) Er wordt verwacht dat de glutamaat concentraties in de dACC bij de N-acetylcysteïne groep meer veranderen gedurende het onderzoek dan in de placebogroep. 7) Als laatste wordt verwacht dat craving, de hunkering naar het roken, in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek minder is dan bij aanvang van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
23
4. Resultaten
4.1 Tabellen
In tabel 1 zijn de gemiddelden en standaarddeviaties van het aantal gerookte sigaretten tijdens onderzoek, aantal gestopte rokers, score op de DDT, CO concentratie in de adem, concentratie glutamaat in de dACC en de mate van craving voor de N-acetylcysteïne- en
placebogroep weergegeven. In tabel 2 zijn de gemiddelden en standaarddeviaties van de glutamaat concentraties in de dACC en de score op de DDT voor rokers en niet-rokers weergegeven. Hier onder zullen de resultaten voor de verschillende uitkomstmaten besproken worden. In tabel 3 worden de test waarden nogmaals schematisch weergegeven voor hypothese 1 t/m 7.
Tabel 1. Gemiddelden en standaarddeviaties van de N-acetylcysteïnegroep en de placebogroep
N-acetylcysteïne Placebo
Variabele N absolute waarde N Absolute waarde
aantal gestopte rokers 20 7 18 3
Variabele tijd N M(Sd) N M(Sd)
gerookte sigaretten tijdens
onderzoek 24 38.59(54.68) 24 48.63(65.36) score op de DDT S1 24 1738.02 (1224.4) 22 2220.45 (1040.6) S2 19 1845.93 (1024.83) 20 2131.95 (1207.13) CO concentratie in de adem S1 24 16.83(9.44) 24 21.17(10.33) S2 20 8.7(9.69) 19 13.47(9.88) glutamaat concentratie in de dACC S1 23 0.681(0.147) 21 0.735(0.407) S2 20 0.615(0.169) 19 0.918(1.166)
mate van craving S1 24 45.58(29.38) 24 37.63(31.27)
S2 20 35.1(29.43) 19 37.68(26.38)
24
Tabel 2. Gemiddelden en standaarddeviaties van de rokers en niet-rokers.
Rokers
Niet-rokers
Variabele N M(Sd) N M(Sd)
glutamaat concentratie in de dACC 44 0.707(0.297) 15 0.649(0.121)
score op de DDT 46 1968.8(1153.7) 16 1700(1075.3)
M= gemiddelde, N= aantal deelnemers in analyse, Sd= standaarddeviatie
4.2 Glutamaat concentraties in de dACC
Voor rokers en niet-rokers werd er geen verschil gevonden in glutamaat concentraties in de dACC (U=314, p=0.79). Glutamaat concentraties in de dACC verschilden niet tussen de
N-acetylcysteïne- en de placebogroep (F=1.279, df=48.574, p=0.264). Ook verschilden zij niet tussen sessie 1 en sessie 2 (F=0.608, df=43.246, p=0.44) en er was geen interactie effect voor conditie en tijd (F=2.159, df=43.246, p=0.149).
4.3 Optimal Decision Making
Voor rokers en niet-rokers werd er geen verschil gevonden op de score op de DDT (t(60)=0.82, p=0.418). Er werd geen verschil gevonden voor scores op de DDT tussen de N-acetylcysteïne- en de placebogroep (F=2.548, df=85, p=0.114). Er was geen verschil in scores op de DDT tussen sessie 1 en sessie 2 (F=0.002, df=85, p=0.968) en er was geen interactie effect voor conditie en tijd (F=0.116, df=85, p=0.684).
4.4 Stoppen met roken
Het aantal rokers dat daadwerkelijk gestopt was met roken in de N-acetylcysteïnegroep, verschilde niet van het aantal rokers dat gestopt was binnen de placebogroep (p=0.181). Het aantal sigaretten dat tijdens het onderzoek gerookt werd verschilde ook niet tussen de groepen (U=265.5, p=0.323).
Voor de concentratie CO in de adem werd geen verschil gevonden tussen de N-acetylcysteïne- en de placebogroep (F=3.441, df=48.914, p-waarde=0.07). Er werd wel een effect gevonden voor tijd (F=24.195, df=45.04, p<0.001). Deelnemers uit beide groepen hadden bij sessie 2 een lagere
concentratie CO in de adem dan bij sessie 1. Voor de interactie tussen conditie en tijd werd geen effect gevonden (F=0.001, df=45.04, p=0.973).
25 Tussen de N-acetylcysteïne- en de placebogroep werd er geen verschil gevonden in craving (F=0.193, df=45.554, p=0.992). Er was voor beide groepen geen verschil in craving tussen sessie 1 en sessie 2 (F=0.728, df=45.184, p=0.398) en er was geen sprake van een interactie effect tussen conditie en tijd (F=0.732, df=45.184, p=0.397). Ondanks dat deelnemers minder hebben gerookt tijdens het onderzoek, is de hunkering naar het roken van een sigaret niet verminderd.
Tabel 3. Test waarden voor de hypothesen 1 t/m 7.
Variabele T(df) p-waarde
H1b: score op DDT rokers/niet-rokers 0.82(60) 0.418
Variabele U p-waarde
H3: aantal gestopte rokers n.v.t. 0.181
H4: aantal gerookte sigaretten tijdens
onderzoek 265.5 0.323
H1a: glutamaat concentraties
rokers/niet-rokers 314 0.790
Variabele F(df) p-waarde
H2: score op de DDT 0.166(1,85) 0.684
H5: CO concentratie in de adem 0.001(1,45.04) 0.973 H6: glutamaat concentratie in de dACC 2.159(1,43.25) 0.149
H7: mate van craving 0.732(1,45.18) 0.397
H1 t/m H7 staan voor de verschillende hypothesen:
1) Er wordt: a) verwacht dat de hoeveelheid glutamaat in de dACC bij aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers en b) verwacht dat optimal decision making aanvang van het onderzoek bij de rokers verschilt van de niet rokers.
2) Er wordt verwacht dat optimal decision making in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek verbetert is ten opzichte van de start van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
3) Er wordt verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek meer deelnemers gestopt zijn met roken dan in de placebo groep.
4) Omdat het tijd kost om nieuw gedrag te ontwikkelen wordt er verwacht dat het niet alle deelnemers zal lukken helemaal te stoppen met roken, maar dat er wel een afname is van het aantal gerookte sigaretten. Daarom wordt er verwacht dat in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek significant minder sigaretten worden gerookt dan in de placebogroep.
5) Van de N-acetylcysteïne groep wordt verwacht dat er minder CO in de adem zit aan het einde van het onderzoek, dan aan het begin van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
6) Er wordt verwacht dat de glutamaat concentraties in de dACC bij de N-acetylcysteïne groep meer veranderen gedurende het onderzoek dan in de placebogroep.
7) Als laatste wordt verwacht dat craving, de hunkering naar het roken, in de N-acetylcysteïne groep aan het einde van het onderzoek minder is dan bij aanvang van het onderzoek vergeleken met de placebogroep.
26
5. Conclusies en Discussie
5.1 Herhaling van het doel van het onderzoek
Het doel van het onderzoek was onderzoeken of de glutamaat concentraties in de dACC bij verslaving verstoord zijn, of N-acetylcysteïne een effect heeft op de glutamaat concentraties in de dACC, of N-acetylcysteïne optimal decision making verbeterd en een positief effect heeft op het stoppen met roken.
5.2 Glutamaat concentraties in de dACC
In dit onderzoek is geen verschil gevonden in glutamaat concentraties in de dACC bij rokers en bij niet-rokers. Uit dit onderzoek zou geconcludeerd kunnen worden dat de veronderstelling dat glutamaat concentraties in de dACC bij verslaafden verstoord zijn ten opzichte van niet-verslaafden, niet juist is. Het idee dat het glutamaat gestuurd leegsignaal vanuit de dACC bij verslaafden verschilt ten opzichte van niet-verslaafden wordt hiermee ontkracht. Bij deze conclusies is voorzichtigheid vereist. De steekproef van dit onderzoek was klein waardoor verschillen moeilijk gedetecteerd kunnen worden ondanks dat deze er mogelijk wel zijn (Button et al., 2013). Ondanks de wisselende resultaten over de relatie tussen verslaving en verstoorde glutamaat concentraties (Yang et al., 2009; Yücel et al., 2007; Schmaal et al., 2012; Gallinat & Schubert, 2007; Mashhoon et al., 2011) lijkt deze theoretisch goed onderbouwd (Kalivas, 2009). Ook in eerder onderzoek is er gebruik gemaakt van kleine steekproeven en dit zou een goede verklaring kunnen zijn voor deze wisselende
onderzoeksresultaten. Voor vervolg onderzoek is het van belang gebruik te maken van grotere steekproeven om een betere uitspraak te kunnen doen over de relatie tussen glutamaat concentraties in de dACC en verslaving.
In dit onderzoek werd er geen effect gevonden voor N-acetylcysteïne op de glutamaat concentraties in de dACC. Na behandeling met placebo of N-acetylcysteïne verschilden de glutamaat concentraties in de dACC niet. Daarmee zou men uit dit onderzoek kunnen concluderen dat N-acetylcysteïne geen effect heeft op de glutamaat concentraties in de dACC en daarmee het aversieve leersignaal niet herstelt. Dit staat in lijn met dat er geen verschil werd gevonden in de glutamaat concentraties in de dACC tussen rokers en niet-rokers. Immers, als er geen sprake van verstoring is bij verslaving, kan deze ook niet verholpen worden. Opnieuw is voorzichtigheid met het trekken van deze conclusie geboden. Het verband tussen N-acetylcysteïne en normalisatie van glutamaat hoeveelheden is ook goed onderbouwd (Dean, Giorlando, & Berk, 2011; Moussawi et al., 2009;
27 Kalivas, 2009), ondanks wisselende onderzoeksresultaten (Schmaal et al., 2012; Larowe et al. (2007); Knackstedt et al. (2009); Schmaal et al., 2011). Deze studie is de eerste studie die de effecten van N-acetylcysteïne op de glutamaat concentraties in de dACC op langere termijn bekijkt. Eerder
onderzoek deed metingen naar de glutamaat concentraties gelijk na inname van N-acetylcysteïne (Schmaal et al., 2012; LaRowe et al., 2007). In deze onderzoeken zou een effect gevonden kunnen zijn omdat N-acetylcysteïne tijdelijk de glutamaat concentraties beïnvloed, maar nog niet op langere termijn. Het huidige onderzoek telde 14 dagen. Om de glutamaat concentraties niet alleen na inname van N-acetylcysteïne te beïnvloeden, maar deze daadwerkelijk te normaliseren is mogelijk een langere tijdsperiode nodig. Ook bij onderzoek naar het effect van N-acetylcysteïne op de glutamaat concentraties in de dACC is gebruik gemaakt van een kleine steekproef. Dit is een aannemelijke verklaring voor de wisselende resultaten. Onderzoek met een grotere steekproef is vereist om uitspaak te kunnen doen over het nut van behandeling met N-acetylcysteïne bij verslaving.
5.3 Optimal decision making
In het huidige onderzoek is er geen verschil gevonden tussen rokers en niet-rokers in optimal decision making. Bachera en Damasio (2002) en Bachera, Dolan en Hindes (2002) vonden in hun onderzoeken wel een verschil in optimal decision making tussen verslaafden en niet-verslaafden. Hun onderzoek toonde wel aan dat er ook bij niet-verslaafden soms sprake was van verstoord optimal decision making. Zij veronderstelden dat niet-verslaafden waarbij wel sprake was van verstoord optimal decision making impulsiever zijn dan niet-verslaafden die normaal scoren op optimal decision making. De implulsieve groep niet-verslaafden lijkt daarmee in optimal decision making op de verslaafden en heeft dan ook een verhoogde kans om verslaafd te raken. Het zou kunnen dat de niet-rokers uit het huidige onderzoek van zichzelf impulsieve mensen zijn en daarom niet te onderscheiden zijn van de rokers uit dit onderzoek. Aannemelijker is dat ook op dit vlak geen verschil tussen de groepen is gevonden door de kleine steekproef.
Er is geen verschil gevonden in optimal decision making in de N-acetylcysteïnegroep in vergelijk met de placebogroep. De theorie stelde dat door inname van N-acetylcysteïne de glutamaat concentraties in de dACC zouden normaliseren en dat dit optimal decision making zou herstellen. Omdat er in dit onderzoek geen effect is gevonden voor N-acetylcysteïne op de glutamaat concentraties in de dACC, wordt er logischerwijs ook geen verschil gevonden in optimal decision making na inname van N-acetylcysteïne of een placebo. Er kan naar aanleiding van dit onderzoek dus geen verdere uitspraak gedaan worden over het verband tussen normalisatie van glutamaat
28 concentraties in de dACC en optimal decision making. Ook hier geldt dat als toekomstig onderzoek gebruikt maakt van een grotere steekproef er mogelijk wel een effect gevonden kan worden. Eventueel wordt er met een grotere steekproef wel evidentie gevonden voor normalisatie van de glutamaat concentraties in de dACC door glutamaat en kan het effect hier van op optimal decision making bekeken worden. Dan zou zou verder onderzocht kunnen worden of door normalisatie van de glutamaat concentraties in de dACC negatieve informatie weer goed verwerkt wordt en dit tot gevolg heeft dat de actie-gedraguitkomsten beter worden gekozen en verslaving doorbroken wordt. De theorie blijft veelbelovend.
5.4 Stoppen met roken
In het huidige onderzoek is er geen effect gevonden voor N-acetylcysteïne bij het stoppen met roken. Op geen van de verschillende uitkomst maten van roken (wel/niet gestopt met roken, aantal gerookte sigaretten tijdens het onderzoek, CO in de adem en craving) werd er een verschil gevonden tussen de N-acetylcysteïne- en de placebogroep. Beide groepen verschilden aan het einde van het onderzoek wel in de concentratie CO in de adem ten opzichte van het begin van het
onderzoek. Voor beide groepen goldt ook dat er tijdens het onderzoek minder sigaretten gerookt werden dan voor het onderzoek. Omdat de afname in het aantal gerookte sigaretten en de CO concentratie in de adem tussen beide groepen niet verschilden is dit effect niet toe te schrijven aan N-acetylcysteïne, maar het effect van bewust bezig zijn met stoppen met roken.
De theorie stelde dat N-acetylcysteïne de verstoorde glutamaat concentraties in de dACC bij verslaving normaliseerde, dat zo optimal decision making werd hersteld en dit er toe zou leiden dat men zou kunnen stoppen met roken. Omdat er geen effect is gevonden voor N-acetylcysteïne op de glutamaat concentraties in de dACC kan er geen uitspraak gedaan worden over het effect hier van op optimal decision making en daarmee op het stoppen met roken. Ondanks dat N-acetylcysteïne theoretisch een veelbelovende farmaceutische behandeling lijkt bij verslaving, is meer onderzoek met grotere steekproeven nodig om deze behandeling verder vorm te geven.
29
6.
Literatuurlijst
Abraham, W. C. (2008). Metaplasticity: tuning synapses and networks for plasticity. Nature Reviews Neuroscience, 9(5), 387–387.
Alexander, W. H., & Brown, J. W. (2012). Medial Prefrontal Cortex as an action-outcome predictor. Nature Neurosci., 14(10), 1338–1344.
Bechara, A. (2005). Decision making , impulse control and loss of willpower to resist drugs : a neurocognitive perspective, 8(11), 1458–1463.
Bechara, A., & Damasio, H. (2002). Decision-making and addiction (part II): Myopia for the future or hypersensitivity to reward? Neuropsychologia, 40(10), 1690–1705.
Bechara, A., Damasio, H., Damasio, A. R., & Lee, G. P. (1999). Different contributions of the human amygdala and ventromedial prefrontal cortex to decision-making. The Journal of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience, 19(13), 5473–5481.
Bechara, A., Dolan, S., & Hindes, A. (2002). Decision-making and addiction (part I): Impaired
activation of somatic states in substance dependent individuals when pondering decisions with negative future consequences. Neuropsychologia, 40(10), 1675–1689.
Botvinick, M. M. (2007). Conflict monitoring and decision making: reconciling two perspectives on anterior cingulate function. Cognitive, Affective & Behavioral Neuroscience, 7(4), 356–366. Botvinick, M. M., Braver, T. S., Barch, D. M., Carter, C. S., & Cohen, J. D. (2001). Conflict monitoring
and cognitive control. Psychological Review.
Brown, J. W., & Braver, T. S. (2005). Learned predictions of error likelihood in the anterior cingulate cortex. Science (New York, N.Y.), 307(5712), 1118–21.
Button, K. S., Ioannidis, J. P. a, Mokrysz, C., Nosek, B. a, Flint, J., Robinson, E. S. J., & Munafò, M. R. (2013). Power failure: why small sample size undermines the reliability of neuroscience. Nature Reviews. Neuroscience, 14(5), 365–76.
Dawe, S., Gullo, M. J., & Loxton, N. J. (2004). Reward drive and rash impulsiveness as dimensions of impulsivity: Implications for substance misuse. Addictive Behaviors, 29(7), 1389–1405. Dean, O., Giorlando, F., & Berk, M. (2011). N-acetylcysteine in psychiatry: current therapeutic
evidence and potential mechanisms of action. Journal of Psychiatry & Neuroscience, 36(2), 78– 86.
Doya, K. (2008). Modulators of decision making. Nature Neuroscience, 11 (4), 410–416. Egner, T. (2011). Surprise! A unifying model of dorsal anterior cingulate function? Nature
Neuroscience, 14(10), 1219–1220.
Falkenberg, L. E., Westerhausen, R., Specht, K., & Hugdahl, K. (2012). Resting-state glutamate level in the anterior cingulate predicts blood-oxygen level-dependent response to cognitive control. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109(13), 5069–73.
30 Gallinat, J., & Schubert, F. (2007). Regional cerebral glutamate concentrations and chronic tobacco
consumption. Pharmacopsychiatry, 40, 64–67.
Gass, J. T., & Olive, M. F. (2008). Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism. Biochemical Pharmacology, 75(1), 218–265.
Gehring, W. J., Goss, B., Coles, M. G. H., Meyer, D. E., & Donchin, E. (1993). A neural system for error detection and compensation. Psychological Science, 4(6), 385–390.
Heatherton, T. F., Kozlowski, L. T., Frecker, R. C., & Fagerstrom, K. O. (1991). The Fagerstrom Test for Nicotine Dependence: a revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire. British Journal of Addiction, 86(9), 1119–1127.
Holroyd, C. B., & Coles, M. G. (2002). The neural basis of human error processing: reinforcement learning, dopamine, and the error-related negativity. Psychol Rev, 109(4), 679–709.
Holroyd, C. B., & Coles, M. G. H. (2008). Dorsal anterior cingulate cortex integrates reinforcement history to guide voluntary behavior. Cortex, 44(5), 548–559.
Johansen, J. P., & Fields, H. L. (2004). Glutamatergic activation of anterior cingulate cortex produces an aversive teaching signal. Nature Neuroscience, 7(4), 398–403.
Kalivas, P. W. (2009). The glutamate homeostasis hypothesis of addiction. Nature Reviews Neuroscience, 10(8), 561–572.
Kalivas, P. W., Ph, D., & Volkow, N. D. (2005). Reviews and Overviews The Neural Basis of Addiction : A Pathology of Motivation and Choice, Am J Psychiatry, 162:8, 1403–1413.
Kerns, J. G. (2004). Anterior Cingulate Conflict Monitoring and Adjustments in Control. Science, 303(5660), 1023–1026.
Knackstedt, L. A., LaRowe, S., Mardikian, P., Malcolm, R., Upadhyaya, H., Hedden, S., Kalivas, P. W. (2009). The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biological Psychiatry, 65(10), 841–845.
Knackstedt, L. A., Melendez, R. I., & Kalivas, P. W. (2010). Ceftriaxone Restores Glutamate Homeostasis and Prevents Relapse to Cocaine Seeking. Biological Psychiatry, 67(1), 81–84. http://doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.07.018
Larowe, S. D., Myrick, H., Hedden, S., Mardikian, P., Saladin, M., McRae, A., … Malcolm, R. (2007). Is cocaine desire reduced by N-acetylcysteine? American Journal of Psychiatry, 164(7), 1115– 1117.
Mardikian, P. N., LaRowe, S. D., Hedden, S., Kalivas, P. W., & Malcolm, R. J. (2007). An open-label trial of N-acetylcysteine for the treatment of cocaine dependence: a pilot study. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 31(2), 389–394.
Mashhoon, Y., Janes, A. C., Jensen, J. E., Prescot, A. P., Pachas, G., Renshaw, P. F., … Kaufman, M. J. (2011). Anterior cingulate proton spectroscopy glutamate levels differ as a function of smoking cessation outcome. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 35(7), 1709–1713.
Mitchell, S. H. (1999). Measures of impulsivity in cigarette smokers and non-smokers. Psychopharmacology, 146(4), 455–464.
