HET GEBRUIK VAN ANTIDEPRESSIVA
TIJDENS DE ZWANGERSCHAP
Sarah Schillewaert
Stamnummer: 01503985Promotor: Prof. dr. Gilbert Lemmens
Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde Academiejaar: 2019- 2020
Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.
Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.
This page is not available because it contains personal information.
Ghent University, Library, 2021.
Voorwoord
Mijn laatste officiële lesdag is net achter de rug en dit voorwoord is de finale stap in het afronden van mijn masterproef.
Het proces verliep niet altijd even vlot, omdat het niet makkelijk bleek om het einddoel voor ogen te blijven houden. Finaal is het dan toch gelukt om alles tot een goed einde te brengen.
Mede dankzij de hulp van verschillende mensen ben ik er toch in geslaagd om een tevredenstellend resultaat te bereiken.
Eerst en vooral wil ik hierbij mijn promotor Prof. Dr. Gilbert Lemmens bedanken voor zijn hulp en aangereikte inzichten gedurende mijn doorlopend traject. Zijn expertise heeft mij geholpen om, binnen de grote hoeveelheid informatie waarmee ik geconfronteerd werd, mijn uiteindelijk doel niet uit het oog te verliezen.
Daarnaast wil ik ook graag mijn ouders bedanken, die mij meermaals ondersteund hebben in deze afgelopen twee jaar. Mede dankzij hun begeleiding, geduld en aanmoedigingen is deze masterproef tot stand gekomen.
Daarenboven verdienen ook mijn vrienden een speciale vermelding. Zonder de vele peptalks en ‘thesis-dagjes’ zou het mij nooit gelukt zijn om dit proces geslaagd af te ronden.
Inhoudstafel
1 Abstract ... 1
2 Inleiding ... 3
2.1 Algemeen ... 3
2.2 Psychiatrische stoornissen tijdens de zwangerschap ... 5
2.2.1 Depressieve stoornis ... 5
2.2.2 Angststoornis ... 6
2.3 Reguliere behandeling depressie en angststoornissen ... 7
2.3.1 Niet-medicamenteuze aanpak... 7
2.3.2 Medicamenteuze behandeling ... 8
2.4 Farmacokinetische veranderingen tijdens de zwangerschap ... 10
2.4.1 Gastro-intestinaal systeem ... 10 2.4.2 Cardiovasculair systeem ... 10 2.4.3 Renaal systeem ... 11 2.4.4 Enzymsysteem ... 11 2.4.5 Postpartum ... 12 3 Methode ... 13 4 Resultaten... 15
4.1 Effecten antidepressiva op zwangerschap ... 15
4.1.1 Vroeggeboorte ... 15
4.1.2 Postpartum bloedingen ... 17
4.1.3 Pre-eclampsie ... 18
4.2 Effecten antidepressiva op kind ... 18
4.2.1 Laag geboortegewicht ... 18
4.2.2 Autismespectrumstoornis ... 19
4.2.3 Persisterende pulmonale hypertensie ... 20
4.2.4 Congenitale afwijkingen ... 20 4.2.5 Neonataal abstinentiesyndroom ... 22 5 Discussie ... 24 5.1 Beperkingen onderzoek ... 24 5.1.1 Ziektelast depressie ... 24 5.1.2 Risicogedrag ... 25 5.1.3 Detectiebias ... 25 5.1.4 Bewijskracht ... 26 5.1.5 Vertekend beeld ... 26 5.2 Interpretatie resultaten ... 27 5.2.1 Vroeggeboorte ... 27
5.2.2 Postpartum bloedingen ... 27
5.2.3 Pre-eclampsie ... 28
5.2.4 Laag geboortegewicht ... 28
5.2.5 Autismespectrumstoornis ... 28
5.2.6 Persisterende pulmonale hypertensie ... 29
5.2.7 Congenitale malformaties ... 29
5.2.8 Neonataal abstinentiesyndroom ... 29
5.2.9 Belang timing oppuntstelling medicatie ... 30
5.3 Implicaties voor de praktijk ... 31
6 Conclusie ... 32
1 Abstract
INLEIDING
Er wordt geschat dat 12-15% van de vrouwen tijdens de zwangerschap of in de 6 maanden postpartum te kampen hebben met depressieve symptomen. Ook angststoornissen hebben een zeer hoge prevalentie. Bij niet zwangere vrouwen kan dit behandeld worden met behulp van psychologische interventies zoals cognitieve gedragstherapie, of medicamenteuze behandeling met onder andere antidepressiva. Voor zwangere vrouwen is deze behandeling niet vanzelfsprekend aangezien er veel onrustwekkende informatie is verschenen omtrent het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap en borstvoeding. De doelstelling van deze masterproef is om de effecten van antidepressiva op de ontwikkeling van foetus en kind, zwangerschap en bevalling na te gaan.
METHODOLOGIE
Deze literatuurstudie werd gerealiseerd met behulp van Pubmed, Google Scholar en Web of Science. Rekening houdend met de verschillende exclusiecriteria werden er uiteindelijk 53 bronnen gebruikt in deze masterproef. Er werd gekeken naar de datum van publicatie en de impact factor van de tijdschriften, daarnaast werden case studies niet opgenomen in deze masterproef.
RESULTATEN
De potentiële effecten van antidepressiva kunnen geclassificeerd worden in twee groepen. Enerzijds de implicaties voor de zwangerschap en anderzijds die voor het kind. Uit de recente literatuur blijkt dat er weinig effecten zijn van antidepressiva op de zwangerschap. Zowel vroeggeboorte, post-partumbloedingen als pre-eclampsie kwamen niet frequenter voor bij vrouwen die antidepressiva gebruikten tijdens de zwangerschap. De bevindingen omtrent de effecten van antidepressiva op het kind waren gelijkaardig, zowel voor het geboortegewicht, autisme spectrumstoornis, persisterende pulmonale hypertensie als congenitale afwijkingen. Bij dit laatste is er enkel voor paroxetine enige onzekerheid omtrent de mogelijke effecten op congenitale hartafwijkingen. Het neonataal abstinentiesyndroom kwam duidelijk frequenter voor bij het gebruik van antidepressiva, in het bijzonder bij SSRI’s en SNRI’s .
Daarnaast zijn er heel wat bevindingen die de nadelige effecten van de ziektelast van depressie groter inschatten dan de nadelige effecten van antidepressiva gebruik tijdens de zwangerschap. Indien men als controlegroep ‘depressieve moeders’ gebruikte in plaats van gezonde moeders, werd de kans op eerder genoemde nadelige effecten van antidepressiva duidelijk minder en vaak niet-significant.
CONCLUSIE
Het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap heeft geen schadelijke gevolgen voor de ontwikkeling van foetus en kind, zwangerschap en bevalling.
Het niet behandelen van depressieve symptomen brengt echter potentiële risico’s met zich mee. Het is dus van fundamenteel belang dat er een behandelplan wordt opgesteld in samenspraak met de huisarts, gynaecoloog en correct geïnformeerde patiënt.
2 Inleiding
2.1 Algemeen
Perinatale mentale stoornissen verwijzen naar psychiatrische aandoeningen die voorkomen in de periode van de zwangerschap tot één jaar na de bevalling. Hierbij rekent men zowel aandoeningen die reeds aanwezig waren, die heroptreden of die nieuw ontstaan (1). Deze
aandoeningen hebben een breed spectrum qua ernst en gaan van angst- of depressieve tot psychotische stoornissen (1, 2).
Vroeger werd zwangerschap gezien als een periode van welbevinden of zelfs een periode waarin men beschermd was tegen depressieve stoornissen. Recentere studies wijzen echter uit dat dit niet altijd het geval is. Volgens Howard et al (2) wordt er geen verschil gevonden in
de prevalentie van mentale stoornissen tussen zwangere of niet-zwangere vrouwen. Andere studies tonen net wel een significant verhoogd risico aan voor het ontwikkelen van een mentale aandoening in de perinatale periode. De leeftijdscategorie waarin gemiddeld de meeste vrouwen zwanger worden is ook de leeftijdscategorie waarin mentale stoornissen het meest voorkomen, wat deze hogere cijfers ook kan verklaren (1-3).
Psychiatrische aandoeningen hebben een belangrijke invloed op zowel de moeder, foetus, kind als de omgeving, hier wordt later verder op ingegaan. Vaak worden mentale stoornissen echter niet herkend door de hulpverlener of vrouwen in kwestie. Het is dan ook belangrijk dat de hulpverlener zich bewust is van de mogelijkheid tot optreden van dergelijke symptomen. Dit is niet altijd vanzelfsprekend aangezien de symptomen zich soms anders of minder ernstig manifesteren dan in een niet-perinatale context. Bovendien is er vaak de misvatting dat bepaalde symptomen typisch zijn voor de zwangerschap of postpartum periode (1, 3).
Naast het belang van op tijd diagnosticeren of erkennen van een probleem, is er ook nood aan adequaat behandelen. Klassiek worden mentale stoornissen behandeld met psychotherapie, onder andere cognitieve gedragstherapie, of psychofarmaca of een combinatie van beiden. Hier wordt verder dieper op ingegaan. Een probleem dat opduikt bij de behandeling van zwangere vrouwen, waar we geen rekening mee moeten houden bij niet-zwangere vrouwen, zijn de mogelijke congenitale of obstetrische complicaties (1, 3).
We zien de laatste jaren een enorme toename van voorschriften voor psychofarmaca, zowel voor de algemene populatie als voor zwangere vrouwen (4). De duidelijke toename in gebruik
brengt ook een toename van verworven kennis omtrent de exacte bijwerkingen en effecten voor moeder en kind met zich mee, maar deze kennis is niet afkomstig van RCT’s en biedt dus geen absolute zekerheden. Dit komt mede omdat gerandomiseerde case-control studies niet uitvoerbaar zijn, wegens de ethische overwegingen. Het gebrek aan een volledig inzicht die hiermee gepaard gaat, brengt problemen met zich mee voor de clinicus, die een zo compleet mogelijk advies wil kunnen verstrekken.
Het is van groot belang dat vrouwen een geïnformeerde keuze kunnen maken in overleg met de arts betreffende de beste aanpak, zowel medicamenteus als niet-medicamenteus. Het gebrek aan informatie werkt in twee richtingen. Enerzijds nemen vrouwen vaak ten onrechte medicatie door tijdens de zwangerschap en anderzijds stoppen vrouwen met een hoge nood ten onrechte de medicamenteuze behandeling (1, 5). Elk van deze beslissingen heeft gevolgen
voor moeder en kind, op verschillende vlakken.
In de verdere inleiding kaderen we eerst de problematiek en de prevalentie van depressie tijdens de zwangerschap. Nadien bespreken we wat de standaardbehandeling is van een depressieve stoornis indien deze niet gecompliceerd wordt met een zwangerschap. Het is de bedoeling om van hier te vertrekken en vervolgens op een gestructureerde manier te kunnen duiden wat de meest recente bevindingen zijn betreffende de invloed van antidepressiva op de ontwikkeling van foetus en kind, de zwangerschap en de bevalling. Ook worden farmacokinetische veranderingen tijdens de zwangerschap besproken, om zo tot aanbevelingen te komen voor zowel arts als patiënt.
2.2 Psychiatrische stoornissen tijdens de zwangerschap
2.2.1 Depressieve stoornis
Perinatale depressie wordt gedefinieerd als minstens één depressieve periode gedurende de zwangerschap tot één jaar na de bevalling (1). Er moet rekening worden gehouden met klachten
die reeds voor de zwangerschap aanwezig waren, herval of het nieuw optreden van klachten. Karakteristieke tekenen zijn dezelfde als bij niet zwangere vrouwen, waarbij de hoofdsymptomen sombere stemming en anhedonie zijn. Bijkomstige symptomen worden uitgebreid vermeld in DSM V (6). Onder andere veranderingen in slaapritme, moeheid of
prikkelbaarheid kunnen teruggevonden worden onder de noemer depressie. Het is dus soms moeilijk om het onderscheid te maken tussen normale effecten ten gevolge van de zwangerschap of tekenen van een depressieve stoornis (2, 3, 6-8).
Hulpmiddelen hierbij zijn screeningstools zoals de Whooley questions en EPDS. Deze geven een richting aan die steeds bevestigd moet worden met behulp van klinisch onderzoek. De EPDS of Edinburgh Postnatal Depression Scale is een zelfinvullijst is waarbij er gepeild wordt naar depressieve klachten (1, 3, 7, 8).
In de eerste week na de bevalling is er ook frequent sprake van de baby blues, wat niet hetzelfde is als een postnatale depressie. Gedurende de eerste twee weken ervaren sommige vrouwen een aantal stemmingsveranderingen. Dit kan gaan van huilen, labiliteit, slapeloosheid tot zich angstig voelen. De klachten worden normaal niet erger en na verloop van tijd verdwijnen ze, meestal binnen enkele dagen tot een week, zonder nood aan specifieke maatregelen (1, 7).
Het is van groot belang dat er voldoende en tijdig gescreend wordt, zowel tijdens als na de zwangerschap. Onbehandelde depressie is de grootste risicofactor voor het ontwikkelen van postpartum depressie (PPD), ongeveer 40% van de vrouwen met PPD vertoonden deze symptomen reeds tijdens de zwangerschap (3, 7, 9).
Naast onbehandelde depressie zijn er verschillende mechanismen die een rol spelen in de ontwikkeling van postpartum psychiatrische stoornissen. De studie van Meltzer et al (10) toont
vijf overkoepelende factoren, eigen aan de zwangerschap, die een rol spelen in de etiologie van PPD:
- Slaapdysregulatie: slaaptekort en verstoring circadiaans ritme.
- Hormonale veranderingen: daling van oestrogenen, progesteron en allopregnanolone na de zwangerschap.
- Inflammatoire componenten - Genetische bijdrage
- Psychosociale factoren: partnergeweld, geen sociaal vangnet, geschiedenis van mentale aandoeningen.
2.2.1.1 Prevalentie
Sommige studies schatten dat 12-15 % (11) van de vrouwen tijdens de zwangerschap of in de
6 maanden postpartum diagnosticeerbare depressieve symptomen vertonen, terwijl anderen dan weer spreken over 12% (9). Ongeveer 4-10% van deze vrouwen ontwikkelen zelfs een
ernstige depressieve stoornis (1, 8, 11). Deze cijfers tonen aan dat perinatale depressie één van
de meest voorkomende complicaties tijdens de zwangerschap is. Het is moeilijk om te bepalen of dit causaal gelinkt is aan de zwangerschap, of omdat het risico om gedurende het leven een dergelijke stoornis te ontwikkelen het hoogst is tijdens de periode waarin vrouwen meestal kinderen krijgen (1, 7).
Indien er reeds sprake was van angststoornissen of depressieve stoornissen voor aanvang van de zwangerschap, is er een grotere kans dat deze stoornissen zich ook manifesteren tijdens de perinatale periode (1, 7, 12). In een recente studie vond men dat de kans op recidief in
de perinatale periode bij het stoppen van de medicatie 68% is in vergelijking met een recidief van 26% bij vrouwen die compliant zijn (13, 14).
2.2.2 Angststoornis
Angst of ongerustheid is een normale emotie om te ervaren tijdens de zwangerschap, zelfs voor mentaal gezonde vrouwen, omdat er nu eenmaal grote veranderingen plaatsvinden in het leven. Wanneer de symptomen een invloed hebben op de kwaliteit van leven en op het functioneren, moet er ingegrepen worden (15, 16).
Er zijn verschillende soorten stoornissen binnen het algemeen spectrum van angststoornissen, elk met eigen karakteristieke kenmerken, zoals gegeneraliseerde angststoornissen en paniekstoornissen (1, 16) .
Een Zweedse studie concludeerde aan de hand van de HADS-A (Hospital Anxiety and Depression Rating Scale - Anxiety), dat 15,6% van de zwangere vrouwen significante symptomen van angst ervaarden in het eerste trimester. Daartegenover stond de studie van Yonkers et al, die spraken van 9,7%. Beiden toonden ze wel aan dat de grootste proportie zich in het eerste trimester bevond (15, 17). Het blijkt ook dat het ervaren van matige tot extreme
angstgevoelens, de hoogste prevalentie kent in de vruchtbare leeftijdsgroep van 18-29 jaar, namelijk gemiddeld 40%. Net zoals bij een depressieve stoornis is het dus moeilijk om te bepalen of er een oorzakelijk verband is, of er louter sprake is van het tegelijk voorkomen (15, 18).
Angststoornissen kunnen solitair voorkomen, of in associatie met een andere psychische ziekte. Tijdens de zwangerschap is er een duidelijke samenhang tussen depressie en angststoornissen. Initiële depressieve symptomen leiden tot hogere niveaus van angst, wat op zijn beurt dan weer het risico op postnatale depressie verhoogt. Er is dus duidelijk sprake van een wederzijdse beïnvloeding (16, 19, 20).
2.3 Reguliere behandeling depressie en angststoornissen
2.3.1 Niet-medicamenteuze aanpak
2.3.1.1 Depressieve stoornis
De behandeling van een depressie begint met een zorgvuldige diagnostiek, omdat er steeds een risico bestaat dat de symptomen niet- of onder- gediagnosticeerd worden (21).
De correcte inschatting met betrekking tot de ernst van de symptomen is een eerste belangrijke stap in de therapiekeuze. Vervolgend wordt er gekeken naar de respons op eventuele medicamenteuze behandeling in het verleden en ook naar de voorkeur van de patiënt (3).
Vrouwen met milde tot matige symptomen kunnen normaal voldoende geholpen worden met niet-medicamenteuze therapieën. Door middel van psychotherapeutische interventies kan de ernst van de aandoening verminderd worden, of zelfs medicamenteuze behandeling overbodig maken. De mogelijke interventies zijn enerzijds interpersoonlijke psychotherapie, waarbij men zich richt op de relationele en communicatieve patronen van de patiënt, en anderzijds cognitieve gedragstherapie, waarbij men de gedrags- en gedachtenpatronen aanpakt (3, 9, 20, 22, 23).
Wanneer vorig genoemde opties falen, of bij ernstige depressies, wordt een medicamenteuze therapie gestart al dan niet in combinatie met psychotherapie (3, 9).
Psychotische depressieve stoornissen met suïcidale neigingen worden in zeldzame gevallen behandeld met elektroconvulsietherapie (ECT).
2.3.1.2 Angststoornis
Net zoals bij een depressieve stoornis is de vroege en correcte diagnosestelling een belangrijke eerste stap in de behandeling. Hierop volgend moet er duidelijk gecommuniceerd worden naar de patiënt over de diagnose en hoe dit tot stand komt.
Indien informatie en inzichten alleen onvoldoende blijken te zijn, wordt er gestart met zelfhulp. Dit kan individueel zijn, al dan niet met begeleiding op afstand, of in groepsverband met lotgenoten.
Wanneer dit onvoldoende blijkt, wordt de stap gezet richting individuele cognitieve gedragstherapie al dan niet in combinatie met medicamenteuze behandeling (20, 24).
2.3.2 Medicamenteuze behandeling
Hier wordt de medicamenteuze behandeling met antidepressiva besproken, bij de standaard patiënt met depressie en angststoornissen. Later wordt dan gekeken of het mogelijk is om dit te extrapoleren naar zwangere vrouwen en welke mogelijke gevolgen dat dit met zich meebrengt.
2.3.2.1 Antidepressiva
Tegenstrijdig met wat veel mensen denken is gebruik van antidepressiva niet enkel geassocieerd met een diagnose van depressieve stoornis. Het wordt voor meedere indicaties voorgeschreven, zoals insomnia, migraine, angststoornissen en matige tot ernstige depressie
(16, 18).
Er zijn verschillende klassen binnen de antidepressiva, met verschillende werkingsmechanismen. Je hebt enerzijds de selectieve heropnameremmers, waaronder de SSRI’s en selectieve noradrenaline-heropnameremmers behoren, die werkzaam zij ter hoogte van de neuronale synaptische spleet. De medicatie zorgt ervoor dat de transporters aanwezig in de synaptische spleet de neurotransmitters niet zomaar terugpompen in de neuronen. Hierdoor zijn deze langer aanwezig ter hooge van de spleet en in een hogere concentratie, waardoor de postsynaptische neuronen meer gestimuleerd worden. Een aannemelijke hypothese over de pathofysiologie van depressie, is een te lage concentratie van bepaalde neurotransmitters in de hersenen, wat deze middelen dus verhelpen (8, 11, 14, 16, 20, 25). Anderzijds
heb je de niet-selectieve heropnameremmers, waarbij de tricyclische (TCA), SNRI’s en noradrenaline- en dopamine-heropnameremmers horen. Daarnaast heb je nog de monoamineoxidase-inhibitoren, die ervoor zorgen dat het monoamine oxidase niet meer werkzaam is. Dit enzym is verantwoordelijk voor de afbraak van serotonine, noradrenaline en dopamine. Het eindresultaat is dus hetzelfde als bij de heropnameremmers, namelijk een hogere concentratie van de neurotransmitters (3, 8, 14, 16).
Het is niet duidelijk of deze verschillen in werkingsmechanismen belang hebben voor de praktijk, omdat er geen verschil in effectiviteit wordt vastgesteld. Over het algemeen worden SSRI’s het meest voorgeschreven, mede dankzij hun gunstiger risicoprofiel. De verschillende soorten SSRI’s zijn: fluoxetine, citalopram, escilatopram, fluvoxamine, paroxetine en sertraline
Ondanks dit gunstiger risicoprofiel blijft het belangrijk om duidelijk te maken aan de patiënt dat er nog steeds mogelijke bijwerkingen aan verbonden zijn. In de literatuur vindt men verschillende associaties tussen SSRI’s en gastro-intestinale ongewenste effecten, hoofdpijn, seksuele dysfunctie, hyponatriëmie, bloedingen ter hoogte van de huid of de mucosa en een verhoogd risico op bloedingen indien dit geassocieerd wordt met medicatie zoals NSAID, antitrombotische middelen of aspirine. Dit verschilt sterk binnen de verschillende SSRI’s en is niet altijd even makkelijk te voorspellen. Men moet dus een flexibele aanpak hanteren bij het zoeken naar de best passende medicatie voor de patiënt (16, 20, 26).
Bij TCA zijn mogelijke ongewenste effecten gewichtstoename, orthostatische hypotensie, anticholinerge effecten en sedatie. Het ongewenste effecten van SNRI’s sluiten meer aan bij die van SSRI’s, want ook hier is er een risico op hyponatriëmie en bloedingen (16, 20, 26).
Het is ook belangrijk om rekening te houden met het risico op overdosering, aangezien suicidale neigingen typerend kunnen zijn binnen bepaalde ziektebeelden die als indicatie behandeling met antidepressiva hebben. TCA’s hebben de hoogste toxiciteit bij overdosering.
(16, 20, 26). De MAOI’s, die tegenwoordig zeer zelden worden voorgeschreven, kunnen
hypertensieve crisissen geven met mogelijke fatale afloop, ten gevolge van de interactie met tyraminerijk eten (16, 26).
Zoals eerder vermeld is er een duidelijke associatie tussen depressieve en angststoornissen. Het is dus niet altijd eenvoudig om te weten waar de nadruk van de behandeling moet gelegd worden. In de algemene regel stelt men dat wanneer de depressie gepaard gaat met symptomen van angstgevoelens, de behandeling van de depressie prioritair is. Omgekeerd, wanneer de angststoornis gepaard gaat met depressieve symptomen, is het aangeraden om de specifieke angststoornis adequaat te behandelen. Hieruit volgt dan in vele gevallen ook verbetering van de geassocieerde depressieve klachten (16, 20).
Voor de behandeling van angststoornissen gebruiken we SSRI’s. Dit geldt zowel voor de gegeneraliseerde angststoornissen en de paniekstoornissen. Vaak wordt er initieel een gelijktijdige behandeling met benzodiazepines opgestart (niet langer dan 2 weken), wegens het risico op verergeren van de klachten in het begin van de behandeling (16, 20).
2.4 Farmacokinetische veranderingen tijdens de zwangerschap
Tijdens de zwangerschap treden grote fysiologische veranderingen op, wat zorgt voor een sterke beïnvloeding van de farmacokinetiek bij geneesmiddelen absorptie, distributie, metabolisme en excretie. Deze veranderingen gebeuren ter hoogte van verschillende systemen, elk met specifieke gevolgen (14, 21, 27).
2.4.1 Gastro-intestinaal systeem
Zwangerschap wordt geassocieerd met veranderingen van de gastro-intestinale motiliteit, zoals vertraagde maaglediging, verminderde motiliteit en vertraagde darmlediging. Tegelijkertijd is er wel een toename van de cardiale output (zie verder), waardoor de gastro-intestinale doorbloeding toeneemt, wat op zijn beurt dan weer zorgt voor een toegenomen absorptie van geneesmiddelen (14, 27-29).
Wat deze bevindingen concreet betekenen voor de geneesmiddelenabsorptie is niet met zekerheid te zeggen.
In het eerste trimester van de zwangerschap is er vaak sprake van misselijkheid of overgeven. Het is dan ook belangrijk om zo goed mogelijk in te schatten wanneer de medicatie het best ingenomen wordt, namelijk op een moment van minimale misselijkheid. Hierdoor is er minder kans op emesis en bijgevolg een daling van de beschikbare medicatie (28).
2.4.2 Cardiovasculair systeem
2.4.2.1 Cardiale output
Rond de achtste à tiende week van de zwangerschap is er een toename van de cardiale output, met een hoogtepunt op het einde van de zwangerschap. Deze toename schat men tussen de 30-50%. Hierdoor is er een toegenomen bloeddoorstroming van de uterus, nieren, extremiteiten, borsten en huid (28, 29).
2.4.2.2 Plasma volume
Ook het plasmavolume begint te stijgen vanaf de achtste à tiende week, met ongeveer 50%. Omdat het plasmavolume zo sterk stijgt in vergelijking met de concentratie van erytrocyten, leidt dit tot een hemodilutie. Sommige geneesmiddelen binden zich geconcentreerd in de rode bloedcellen, waardoor er veranderingen in de graad van binding kunnen optreden (14, 18, 29).
2.4.2.3 Plasma proteïnen concentraties
De concentraties van plasmaproteïnen wijzigen ook duidelijk tijdens de zwangerschap. Dit heeft belangrijke implicaties voor de vrije fractie van een geneesmiddel, aangezien dit hierdoor meer of net minder gebonden wordt. Enkel het niet-gebonden gedeelte van een geneesmiddel actief is. Het is dus nuttig om een correcte inschatting van de vrije fractie te kunnen maken, omdat dit ons meer leert over de mogelijke werkzaamheid en toxiciteit. Zowel albumine als alfa-1-zuur glycoproteïne concentraties dalen tijdens de zwangerschap, wat dus voor een hogere vrije fractie van het geneesmiddel zorgt (14, 28, 29).
2.4.3 Renaal systeem
Eerder genoemde toename van de renale bloeddoorstroming heeft een positief effect op de glomerulaire filtratiesnelheid en creatinine klaring. Deze verandering bewerkstelligt zich reeds vanaf het eerste trimester en kent een piek in het midden van de zwangerschap. Aangezien één derde van de geneesmiddelen geëlimineerd wordt door middel van renale klaring, is het belangrijk om hier rekening mee te houden bij het doseren. Het is niet mogelijk om hier een eenduidig effect te benoemen, aangezien er ook medicijnafhankelijke veranderingen zijn ter hoogte van de tubulaire reabsorptie of secretie, wat op zijn beurt ook weer een invloed heeft op de concentratie (14, 27-29).
2.4.4 Enzymsysteem
Het cytochroom P450 enzymsysteem is een verzameling van enzymen die instaan voor de afbraak van verschillende geneesmiddelen. De hoogste concentratie vindt men ter hoogte van de lever.
- CYP3A4: Dit enzym metaboliseert meer geneesmiddelen dan eender ander P450 enzym. Er is een duidelijke toename in activiteit tijdens de zwangerschap. Het is van dusdanig significante omvang, dat men rekening moet houden met het frequent voorkomen van subtherapeutische concentraties. Er is dus nood aan een hogere dosering om eenzelfde werkzaamheid te bekomen. Postpartum is het belangrijk om de dosis weer te normaliseren, om toxiciteit te vermijden. Geneesmiddelen die in belangrijke mate onderhevig zijn aan de werking van dit enzym zijn onder andere citalopram en lamotrigine (14, 21, 28, 29).
- CYP2D6: Bij 25% van de geneesmiddelen die door cytochroom P450 worden gemetaboliseerd, gebeurt dit specifiek door CYP2D6. De enzyminductie, dus toename in activiteit, is zodanig groot, dat er sprake is van een switch in grootste eliminatieweg. Waar vroeger de grootste hoeveelheid renaal geklaard werd, wordt het nu net voornamelijk metabool gemetaboliseerd. Dezelfde maatregelen als bij CYP3A4 moeten dus getroffen worden. Geneesmiddelen die in belangrijke mate onderhevig zijn aan de werking van dit enzym zijn onder andere de antidepressiv a fluoxetine, paroxetine, en citalopram (8, 14, 21, 29).
- CYP2C9: Zoals bij vorig genoemde enzymen is er ook hier een toename in activiteit en dient men dit nauwkeurig op te volgen. Geneesmiddelen die in belangrijke mate onderhevig zijn aan de werking van dit enzym zijn onder andere antidepressiva zoals escilatopram en fluoxetine (8, 14, 21, 29).
- CYP1A2: Dit enzym kent net een daling in activiteit gedurende de zwangerschap. Verschillende data wijzen op een toename van inhibitie met langere zwangerschapsduur. Daardoor hebben enzymsubstraten een hoger risico op het overschrijden van de therapeutisch toxische marge en moet dit van dichtbij gevolgd worden, zeker naar het einde van de zwangerschap toe (14, 21, 28, 29).
- CYP2C19: Er worden gemengde resultaten gevonden betreffende de activiteit van dit enzym tijdens de zwangerschap. Er zijn wel bevindingen waarbij er een afname bemerkt wordt van de activiteit, bijvoorbeeld ten opzichte van het substraat citalopram.
(14, 21, 29).
Het is niet altijd vanzelfsprekend om een correcte inschatting te maken van de toename of afname van activiteit van bepaalde enzymen. Ook de fysiologische veranderingen tijdens de zwangerschap verschillen sterk van persoon tot persoon. Het is hierdoor zeer moeilijk om eenduidige en concrete richtlijnen te formuleren omtrent het voorschrijven van geneesmiddelen voor de zwangere vrouw. Bij gebrek aan voldoende informatie is het belangrijk om de patiënt van dichtbij op te volgen. Deze monitoring heeft als doel over of onder dosering te vermijden en een zo optimaal mogelijke behandeling te bereiken. Er is een duidelijke nood aan verdere onderzoeken, om zo met absolute zekerheid veilig medicatie te kunnen voorschrijven bij zwangere vrouwen (14, 27, 30).
2.4.5 Postpartum
De veranderingen die zich voordoen tijdens de zwangerschap worden niet in stand gehouden tijdens en na de bevalling. In de postpartumperiode is er een duidelijke afname van het plasmavolume, de hepatische enzymen herstellen zich en de glomerulaire filtratiesnelheid
3 Methode
Een eerste inzicht in mijn onderwerp kreeg ik tijdens de lezing ‘Verantwoorde psychiatrische zorg tijdens de zwangerschap’, door Prof. Dr. G. Lemmens. Hierbij werden enkele artikelen met nuttige bevindingen aangehaald, waarvan ik vertrokken ben voor de verdere zoektocht naar artikelen.
Het uitwerken van de inleiding vergde verschillende invalshoeken, met als gevolg zeer uiteenlopende zoektermen en resultaten in Pubmed. Er werd vertrokken van de zoektermen ‘pregnancy en depression’. Er werd gefilterd voor recente resultaten, om zo relevante cijfergegevens te bekomen en studies uit tijdschriften met hoge impactfactor
Voor het resultaten gedeelte werd geprobeerd om concreter aan de slag te gaan. Er werd niet verder gezocht na 01/10/2019. Het bleek al snel dat de gebruikte trefwoorden voor inleiding te algemeen waren, aangezien dit 4213 studies opleverde. De twee initiële zoektermen werden nog steeds gebruikt, maar ‘antidepressive agents’ werd toegevoegd. Dit leverde 368 resultaten op.
Een methode die ook gehanteerd werd, was om eerst aan de slag te gaan via Google Scholar met enkele trefwoorden en de gevonden artikelen dan terugkoppelen naar PubMed. Met behulp van deze artikelen werd de sneeuwbalmethode gehanteerd in de zoektocht naar verdere artikelen.
Er werden ook enkele studies verkregen met behulp van prof. Dr. Lemmens, waaronder Feghali et al en Meltzer et al.
Aangezien studies omtrent antidepressiva de laatste jaren een sterke evolutie heeft gekend, waarbij veel nieuwe producten op de markt zijn gekomen, werd publicatiedatum als een belangrijke factor gezien voor de selectie. Artikelen ouder dan 2010 werden geëxcludeerd, met uitzondering van enkele. Met behulp van Web of Science werd nagegaan in welk kwartiel het tijdschrift zich bevond en ook de impact factor werd in overweging genomen bij de selectie van artikelen. Er werd voornamelijk gefocust op artikelen uit Q1 tijdschriften, met enkele uitzonderingen van Q2 tijdschriften indien de informatie zeer nuttig bleek te zijn en geen gelijkaardige informatie gevonden werd binnen Q1 tijdschriften.
Casestudies werden niet opgenomen, omdat hieruit geen algemene bevindingen kunnen geconstateerd worden.
Na het grondig lezen van artikelen werden ook enkelen nog geschrapt wegens een te algemene benadering van het onderwerp of omdat het niet relevant bleek.
De sites van NICE en NHG werden geraadpleegd en ook 2 boeken, The Maudsley en Stahl’s Prescribers Guide. Waardoor in totaal, na het doorvoeren van vorig genoemde selectieprocedures, 53 bronnen gevonden en gebruikt werden in deze masterproef.
4 Resultaten
De afgelopen jaren zijn er multipele studies verschenen met uiteenlopende bevindingen over de effecten van antidepressiva op zwangerschap en kind. Ondanks dit uitgebreide aanbod, hebben ze allemaal eenzelfde beperking, namelijk dat het geen gerandomiseerde onderzoeken met controlegroep zijn (RCT). De literatuur bestaat bijgevolg voornamelijk uit observationele studies, cohortes en case-control, en bijbehorende systematische reviews. Het gaat hier om een groot aanbod aan verschillende studies, met uiteenlopende bevindingen.
4.1 Effecten antidepressiva op zwangerschap
4.1.1 Vroeggeboorte
De afgelopen jaren zijn er veel studies gepubliceerd die de effecten van antidepressiva op de zwangerschapsduur en vroeggeboorte nader onderzoeken. Preterme geboortes worden gedefinieerd als een geboorte vóór 37 weken.
4.1.1.1 Studie corrigeerde niet voor depressie
Een algemene trend in studie design was er niet, maar er waren wel twee duidelijke verschillende opstellingen. Namelijk de studies die niet corrigeerden voor depressie tijdens de zwangerschap en zij die dit wel deden.
Binnen deze eerste categorie werden er vier review artikelen opgenomen, deze van Ross et al, Tak et al, Chisolm et al en Udechuku et al (9, 14, 31, 32). Daarnaast werden er drie cohortes
opgenomen, waarvan 2 prospectief (33, 34) en 1 retrospectief (4).
Zowel Tak et al (31) en Ross et al (32) vonden een duidelijk verhoogd risico op vroeggeboorte in
associatie met antidepressiva, respectievelijk bij 10/14 en 13/19 studies opgenomen in deze reviews. Enkel Tak et al (31) onderzocht TCA apart en vond hierbij voor 2 van de 3 studies een
significant verhoogd risico. Udechuku et al(9) toonden een gelijkaardige trend met een
significant verhoogd risico bij 15 van de 19 studies. De studie van Calderon et al (33), vond een
kleine niet-significante verhoging, zowel voor SSRI als venlafaxine. Sujan et al (4) vonden
daarentegen wel een significant verhoogd risico voor antidepressiva algemeen en SSRI specifiek.
4.1.1.2 Studie corrigeerde voor depressie
De reden dat we een verschil maken tussen al dan niet corrigeren voor depressie tijdens de zwangerschap, wordt duidelijk dankzij de review van Jarde et al(23). Zij vonden dat zwangere
vrouwen met onbehandelde depressie een duidelijk verhoogd risico hadden op vroeggeboorte en laag geboortegewicht, vergeleken met vrouwen zonder depressie. Er was ook een correlatie tussen ernst van de depressie en het risico.
Binnen deze categorie werden er vier review artikelen opgenomen en 1 prospectieve cohorte. Bij de 19 artikelen die de review Ross et al (32) gevonden had, waren er 6 die controleerden
voor depressie. Dit door als controlegroep moeders met een huidige of vroegere depressie zonder medicatie te gebruiken. Bij vijf van deze zes vonden ze gelijkaardige resultaten als bij de analyse van de 19 artikelen, maar het was niet significant. Indien er van de 14 artikelen gebruikt in Tak et al (31), enkel gekeken werd naar die waar er gecorrigeerd werd voor
maternale depressie, dan werd er maar bij 2 van de 5 een associatie gevonden.
In deze twee reviews was het aantal artikelen die ook corrigeerden voor maternale depressie niet zeer representatief. Indien we meer focussen op een review die enkel de nadruk legt op artikelen die hiervoor corrigeren, dan vinden we ook gemengde resultaten. Namelijk Mitchell et al (11) vonden 3 studies die antidepressiva behandeling linkten met een hoger risico, 1 die
onbehandelde depressie linkte met een hoger risico en 3 waar er geen significant resultaat gevonden werd. Indien gekeken werd naar zwangerschapsduur dan werd er een duidelijker verband zichtbaar, namelijk zes van de zeven vond een significant verband tussen antidepressiva en kortere zwangerschapsduur (1-7 dagen).
De prospectieve cohorte Malm et al (35) had een interessant studie design. Er werden namelijk
drie groepen onderzocht: zij die behandeld werden met antidepressiva (groep 1), zij die een diagnose hadden gekregen maar geen SSRI behandeling (groep 2) en de groep zonder gediagnosticeerde aandoening of medicatie (groep 3). Groep 1 had 16% minder kans op vroeggeboorte (<37w) in vergelijking met groep 2 en 48% minder kans op extreme vroeggeboorte (<32w). In vergelijking met groep 3, had groep 2 een verhoogd risico op vroeggeboorte, wat dus overeenkomt met de bevindingen van Jarde et al (23).
4.1.1.3 Rol tijdstip blootstelling
Het moment waarop de therapie opgestart wordt tijdens de zwangerschap speelt ook een rol in de risicobepaling. Volgens Calderon et al (33) werden er wel een significant verhoogd risico
gevonden indien er gekeken werd naar moeders die therapie startten in het tweede of derde trimester. Dit resultaat werd niet bevestigd bij vrouwen die vóór of tijdens het eerste trimester startten. Sujan et al (4) vonden daarentegen wel een significant verhoogd risico bij start in het
eerste trimester, maar indien er gekeken werd naar blootstelling voor de zwangerschap, was er een duidelijke verzwakking van het verband.
4.1.2 Postpartum bloedingen
Volgens de Maudsley hebben vrouwen die antidepressiva nemen tijdens de zwangerschap een mogelijks verhoogd risico op postpartum bloedingen (16). SSRI’s specifiek zouden dit
veroorzaken door serotonine gemedieerde uteruscontracties te verminderen en te interfereren met de bloedplaatjes, met een verminderde aggregatie als gevolg.
De cohorte van Palmsten et al (36) staafde deze bevindingen: het risico op postpartum
bloedingen bij de gewone populatie is 2,4% in vergelijking met 4% voor serotonine heropname remmers en 3,8% voor niet-serotonine heropname remmers, indien genomen tijdens de bevalling. Zij controleerden ook voor depressie en vonden bij vrouwen met een onbehandelde depressie een risico van 2,8%. Het hoogste risico werd toegeschreven aan de SNRI venlafaxine.
De bevindingen van deze cohorte komen niet overeen met die van Malm et al (35). Vrouwen
met een onbehandelde depressie hadden een hoger risico op bloeding in vergelijking met vrouwen onder SSRI behandeling.
De initiële vaststelling van Perotta et al (37) komt overeen met die van Palmsten et al (36).
Volgend op deze resultaten voerden ze een bloedanalyse uit om concentraties van SSRI’s na te gaan. Ze vonden bij 55,8% van de patiënten SSRI concentraties onder de minimum therapeutische dosis. Indien het gemiddelde bloedverlies vergeleken werd met de 44,2% die wel boven deze drempel zaten, bemerkte men meer bloedverlies bij de groep die onder deze therapeutische dosis zat.
4.1.3 Pre-eclampsie
Pre-eclampsie of hypertensie tijdens de zwangerschap worden regelmatig gelinkt aan het gebruik van antidepressiva. Het is niet duidelijk of dit gelinkt is aan de medicatie of aan de ziektelast. De cohorte van Palmsten et al (38) deed hier uitgebreid onderzoek naar en betrok
100.942 vrouwen met een depressie. Bij de gezonde groep, groep 1, was het risico op pre-eclampsie 4,7%. Bij groep 2, depressie en onbehandeld, was het risico 5,4% en bij de behandelde groep was er 5,4% kans voor SSRI, 8,8% kans voor SNRI en 10,7% kans voor TCA. Het hoogste verband werd gezien voor venlafaxine en amitriptyline. De resultaten voor SSRI worden bevestigd door Malm et al (35), die ook geen significant verschil in risico vonden
tussen de onbehandelde groep en de behandelde groep.
4.2 Effecten antidepressiva op kind
4.2.1 Laag geboortegewicht
4.2.1.1 Studie corrigeerde niet voor depressie
De twee reviews (9, 32) binnen deze categorie vonden beiden een verhoogd risico bij het gebruik
van antidepressiva tijdens de zwangerschap en de kans op een laag geboortegewicht. Ross et al (32) betrokken 20 studies en zagen dat kinderen van vrouwen die SSRI’s namen tijdens de
zwangerschap gemiddeld 74 gram minder wogen bij geboorte. Udechuku et al (9) namen 23
studies in beschouwing, waarvan er 8 een duidelijk verband aantoonden, zonder te specifiëren om welke antidepressiva het ging.
Belangrijk om te vermelden, is dat de studies niet corrigeerden voor vroeggeboorte, wat op zich al een risicofactor is voor een laag geboortegewicht.
De prospectieve cohorte van Calderon-Margalit (33) vond globaal geen associatie tussen SSRI
en SNRI gebruik en laag geboortegewicht. Indien ze enkel keken naar blootstelling aan SSRI gestart in het tweede of derde trimester, werd er wel een significant verband gevonden. 4.2.1.2 Studie corrigeerde voor depressie
Binnen vorig genoemde review van Udechuku et al (9) zijn er slechts twee studies die
corrigeerden voor depressie en roken. Deze vonden allebei geen verschil in geboortegewicht tussen de kinderen van blootgestelde en niet-blootgestelde moeders. Ook bij Ross et al (32)
werd er geen verband meer gevonden indien de controlegroep niet-blootgestelde depressieve moeders was in plaats van gezonde moeders.
Indien we de review van Tak et al (31) en Mitchell et al (11) aanschouwen, vinden we geen
eenduidige resultaten. Beiden rapporteren onsamenhangende bevindingen en veel niet significante bevindingen. Mitchell et al (11) stelt dat in beide gevallen, blootstelling aan
antidepressiva enerzijds en onbehandelde depressie anderzijds, er een gelijkaardig risico is.
4.2.2 Autismespectrumstoornis
D
e DSM 5 kent verschillende criteria toe aan een autismespectrumstoornis (ASS), waaronder: problemen op het gebied van sociale communicatie en sociale interactie sensorische over- of onder- gevoeligheid
De oorzaak van autismespectrumstoornissen kent voornamelijk een genetisch component, maar ook omgevingsfactoren spelen een grote rol. De afgelopen decennia is er een immense toename in prevalentie van autisme, waardoor men op zoek is gegaan naar mogelijke oorzakelijke omgevingsfactoren. Omdat er tijdens deze periode van aanzienlijke stijgende prevalentie, ook een toename was in het gebruik van antidepressiva, werd de mogelijke link al snel gelegd. Sindsdien zijn er meerde studies verschenen, met uiteenlopende bevindingen (6, 39).
Het case-control onderzoek van Croen et al (39) toont aan dat het risico op autisme bij kinderen
van moeders die in het jaar voor de bevalling behandeld werden met SSRI’s dubbel zo groot is. Indien er gekeken werd naar vrouwen die behandeld werden in het eerste trimester, was dit risico meer dan drie keer zo groot. Er werd geen verband gevonden voor vrouwen die andere antidepressiva voorgeschreven kregen. Het is belangrijk om te vermelden dat het aantal cases 20 bedroeg, wat te gering is om klinisch relevante resultaten uit te extrapoleren. De review van Man et al (40) baseerde zich op deze studie en nog 3 andere case-controle
studies. Drie van de vier melden een significant verhoogd risico op autismespectrumstoornis ten gevolge van SSRI blootstelling. Ze kaarten hier zelf het probleem van detectiebias aan, omdat zwangere vrouwen die SSRI nemen frequenter op consultatie komen tijdens en na zwangerschap.
Kobayashi et al (41) toont een verhoogd risico aan bij blootstelling aan SSRI’s of andere
antidepressiva. Wanneer er echter enkel gekeken werd naar kinderen van vrouwen met een psychiatrische aandoening, was het risico op autisme door SSRI blootstelling gelijk aan geen blootstelling. Sujan et al (4) draagt bij aan de hypothese dat de onderliggende psychiatrische
aandoening een grotere rol speelt dan de antidepressiva zelf. Zij toonden aan dat niet blootgestelde broers of zussen een even groot risico hadden op autisme als de blootgestelde broer of zus.
4.2.3 Persisterende pulmonale hypertensie
Persisterende pulmonale hypertensie betekent het falen van de vasculaire weerstandsdaling bij pasgeborenen, waardoor ze moeilijkheden krijgen met zuurstoftransport in het gehele lichaam. Dit is zeer belastend voor de pasgeborene en gaat gepaard met een belangrijke mortaliteit (27).
Een eerste studie hieromtrent verscheen in 2006 (Chambers et al) en sindsdien zijn er heel wat meer onderzoeken uitgevoerd om deze bevindingen te staven (42).
De review van Payne et al (27) vond bij drie van de zes studies geen verband tussen SSRI’s en
persisterende pulmonale hypertensie. Van de twee studies die wel een associatie vonden, was er wel een duidelijk lagere OR dan in vergelijking met de initiële studie van Chambers et al (42).
De meest recente cohorte, Huybrechts et al (43) voerde een studie uit met 3.789.330 zwangere
vrouwen. Initieel vond men een duidelijk significant verhoogd risico voor PPH, zowel bij behandeling met SSRI als andere antidepressiva. Na aanpassing van de controlegroep naar moeders met een depressie, werd dit resultaat niet meer significant bevonden.
4.2.4 Congenitale afwijkingen
Congenitale afwijkingen worden algemeen vermeld als verzamelterm, maar vaak wordt er specifiek gekeken naar cardiale afwijkingen, omdat hier omtrent veel rapporteringen zijn. De bevindingen verschillen zeer sterk tussen antidepressiva onderling, dus het is nodig om deze ook apart te bespreken.
SSRI algemeen
De cohorte Huybrechts et al (44) vond een significant verhoogd risico voor SSRI gebruik tijdens
het eerste trimester en cardiale afwijkingen bij het kind, maar eenmaal er gecorrigeerd werd voor depressie werd dit risico duidelijk lager en niet meer significant.
Paroxetine
Paroxetine is de meest controversiële SSRI voor gebruik tijdens de zwangerschap. In BCFI staat er voor paroxetine expliciet vermeld: ‘vermoeden van majeure cardiale afwijkingen bij de foetus’ (26).
Deze melding wordt bijgestaan door de studie van Reis et al (45) en Myles et al (46), die beiden
een verhoogd risico vonden voor cardiale malformaties specifiek bij paroxetine en niet bij andere SSRI’s. Reis et al (45) corrigeerden voor gelijktijdig gebruik van enkele teratogene
geneesmiddelen, maar niet voor onderliggende psychiatrische aandoening. Ban et al (47), die
hier wel voor corrigeerden, vonden een nipt significant verhoogd risico op cardiale afwijkingen. Cohen et al (3) en Huybrechts et al (44) vonden geen significant verband meer met
cardiovasculaire malformaties, waarbij de laatste corrigeerde voor depressie. Ellfolk et al (48)
toonden veel tegenstrijdige studies waardoor een eenduidige uitkomst niet te formuleren is.
Citalopram
De meerderheid van de studies in de review van Ellfolk et al (48) vonden geen verhoogd risico
op malformaties. Indien er wel verhoogde risico’s gevonden werden, ging het om heel kleine populaties of onduidelijke patronen.
Bij controle voor depressie constateerde Ban et al (47) dat het risico voor congenitale
afwijkingen vergelijkbaar was tussen moeders die behandeld werden met citalopram en onbehandelde depressieve moeders.
Escilatopram
Er zijn weinig studies specifiek over escilatopram uitgevoerd. Omdat het gaat over een s-enantiomeer van citalopram, trekt men dat gelijkaardige conclusies over de effecten (48).
Fluoxetine
Reis et al (45) toonde initieel een verhoogd risico op ernstige congenitale malformaties met
fluoxetine, maar eenmaal dit vergeleken werd met andere SSRI’s, kon dit aan het toeval toegeschreven worden. Na correctie voor gelijktijdige inname van andere geneesmiddelen werd het resultaat niet meer significant bevonden. Bij de studie van Ellfolk et al (48) waren er
veel uiteenlopende en tegenstrijdige bevindingen, wat bij Myles et al (46) dan weer niet het geval
was. Zij vonden een duidelijk verhoogd risico op congenitale afwijkingen na blootstelling in het eerste trimester. Er was geen correctie voor depressie in deze studie.
Sertraline
De review van Huybrechts et al (44) en de cohorte van Ban et al (47) spreken elkaar tegen. Ze
corrigeren beiden voor depressie, maar waar de eerste geen verhoogd risico constateerde, vond de tweede een licht verhoogd risico op congenitale afwijkingen. Ellfolk et al (48) betrokken
verschillende studies met verschillende resultaten, maar tonen toch een algemeen positieve tendens, dus geen verhoogde risico’s.
TCA
Er is minder data beschikbaar over andere antidepressiva dan SSRI’s. De meeste studies vonden geen verhoogd risico voor TCA blootstelling en congenitale malformaties. Een van de uitzonderingen was de studie van Reis et al (45), die een significant verhoogd risico vond voor
ernstige malformaties, algemene cardiovasculaire defecten en VSD/ASD.
Huybrechts et al (44) vermelden ook dat het belangrijk is om de verstorende invloed van
onderliggende psychiatrische aandoening weg te werken, omdat dit gepaard gaat met roken, alcohol, druggebruik, slecht dieet, obesitas etc, wat ook een risico inhoudt voor cardiale malformaties. Ze vermelden daarenboven dat het belangrijk is om rekening te houden met een detectiebias. Dit wordt later nog besproken in discussie.
4.2.5 Neonataal abstinentiesyndroom
Indien de moeder tijdens de zwangerschap bepaalde drugs gebruikt, kan dit doorgegeven worden aan het kind. Na de bevalling stopt deze blootstelling voor het kind, waardoor er ontwenningsverschijnselen kunnen optreden, wat men neonataal abstinentiesyndroom noemt (NAS). Bij het gebruik van antidepressiva werden er opvallend vaak symptomen geconstateerd die passen bij NAS. Typisch binnen 72 uur na geboorte kunnen er onder andere ademhalingsproblemen, beven, onrustigheid, spierzwakte/-spanning, hypoglycemie en/of veel huilen optreden. Het systeem achter NAS bij antidepressiva gebruik is nog niet helemaal uitgeklaard, het gaat ofwel om ontwenningsverschijnselen, de rechtstreeks toxische effecten van serotonine of de combinatie van beiden (2, 49).
De FDA heeft zijn aanbevelingen omtrent SSRI en SNRI aangepast, wegens deze mogelijke associatie met NAS. Ze raden een dosisvermindering aan tijdens het derde trimester om de kans op deze mogelijke symptomen te verminderen (27).
In een grote review van Grigoriadis et al (49) werden er 12 studies betrokken, waarvan er acht
Salisbury et al (50) gingen nog een stapje verder en controleerden voor depressie en specifiek
SSRI blootstelling. Er werd een lagere bewegingskwaliteit en meer hypotonie gevonden na blootstelling, zowel in vergelijking met gezonde vrouwen als met depressieve vrouwen. Bovendien toonden zij aan dat de symptomen langer dan een maand na geboorte aanwezig waren, wat de ontwenningsverschijnselen-theorie niet ondersteund.
Een andere manier om de effecten van SSRI te bepalen, is om het aantal opnames op NICU te registreren. Zo krijg je niet alleen een beeld van het aantal gevallen, maar ook van de ernst, aangezien bij milde gevallen een opname niet nodig zou zijn. Nörby et al (51) voerden dergelijke
studie uit en toonde aan dat 13,7% van de SSRI groep opgenomen werden in tegenstelling tot 8,2% van de gewone populatie. Aangezien er verschillende indicaties zijn voor nood aan opname van het pasgeboren kind, werd er gecontroleerd voor zowel foetale als maternale factoren, waaronder vroeggeboorte, leeftijd moeder, rookgedrag, keizersnede of gebruik van sedativa.
4.2.5.1 Timing van blootstelling
Zoals eerder vermeld heeft FDA aanbevolen om het gebruik van antidepressiva te stoppen in het derde trimester, met als doel NAS te vermijden. Deze aanbeveling werd niet gestaafd door voorafgaande officiële klinische studies (27).
Grigoriadis et al (49) hebben de rol van timing en NAS onderzocht, maar vond geen verband.
Dus ook geen verhoogd risico op NAS bij blootstelling in het derde trimester. Ook Salisbury et al (50) hebben dit onderzocht en vonden geen verbetering indien er twee weken voor de
bevalling gestopt werd. Dit wordt tegengesproken door zowel Ellfolk et al (48) als Nörby et al (51), die beiden een verhoogd risico vonden indien er blootstelling was tijdens het derde
5 Discussie
Het doel van deze masterproef was om een antwoord te vinden in de literatuur omtrent welke effecten het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap heeft. Aangezien dit onderwerp de laatste jaren zeer actueel was, waren er heel wat studies te vinden hieromtrent. In het gedeelte Resultaten is er een opsomming te vinden van de meest relevante en recente studies. Hierbij werden reeds af en toe factoren aangegeven waarmee men rekening dient te houden bij interpretatie van de resultaten, aangezien dit voor een mogelijke nuance zorgt. Deze aspecten zullen eerst vermeld worden, om dan nadien de bevindingen kort te herhalen en te vertalen naar de praktijk.
5.1 Beperkingen onderzoek
5.1.1 Ziektelast depressie
Zoals reeds vermeld in Resultaten is het belangrijk om in te zien wat de impact van depressie zelf op zwangerschap en kind is, vandaar dat de studies ook werden opgedeeld.
Het is noodzakelijk dat onbehandelde depressieve vrouwen als controlegroep gebruikt worden, omdat dit klinisch relevanter is. De beslissing om al dan niet medicamenteus te behandelen mag niet afhangen van studies die zich baseren op gezonde zwangere vrouwen, aangezien de vrouwen waarvoor deze beslissing nodig is, in eerste plaats niet volstrekt gezond zijn. Vandaar dat er in het resultaten gedeelte van deze masterproef reeds een onderscheid gemaakt werd in studies die dit al dan niet deden.
De mogelijke effecten van depressie op korte termijn werden reeds vermeld in Resultaten. Het gaat hier om een impact op vroeggeboorte, geboortegewicht, autismespectrumstoornis en postpartumbloedingen. Hier dient rekening mee gehouden te worden bij de interpretatie van de resultaten.
Daarnaast kunnen er zich op lange termijn ook problemen manifesteren ten gevolge van de depressie. Kinderen van depressieve moeders vertonen een verhoogde psychologische kwetsbaarheid op latere leeftijd en hebben meer moeilijkheden met het reguleren van emoties. Er zijn ook verschillende case reports van congenitale afwijkingen, epigenetische veranderingen of afwijkingen ter hoogte van verschillende organen. Er is hier onvoldoende onderzoek naar gedaan om conclusies uit te trekken, maar het hoort toch vermeld te worden. Zowel postnatale als antenatale depressie kunnen zorgen voor een verstoorde hechting tussen moeder en kind (9, 21, 52). Bij reductie van de depressie ernst werden er verbeteringen
Bovendien dient er rekening gehouden te worden met het meest ernstige gevolg van depressie, namelijk zelfmoord. Volgens Angelotta et al (21) ligt incidentie van zelfmoord tijdens
de perinatale periode tussen de 3-4 gevallen per 100.000. 5.1.2
Risicogedrag
Een belangrijke verstorende factor waarmee men rekening dient te houden, is het risicogedrag van vrouwen tijdens de zwangerschap, zoals eerder vermeld bij vroeggeboorte en congenitale malformaties. Vrouwen die leiden aan een depressie kunnen tijdens de zwangerschap meer geneigd zijn om risicogedrag te vertonen. Dit heeft effect op uiteenlopende zaken: geen correcte opvolging tijdens de zwangerschap, middelengebruik, slecht dieet, etc… (11, 21).
Dergelijk risicogedrag heeft ook een aanzienlijke impact op de zwangerschapsuitkomsten en kan mogelijke afwijkingen veroorzaken die men net toeschrijft aan het gebruik van antidepressiva. Zoals eerder vermeld bij congenitale afwijkingen: het is vanzelfsprekend dat het rook- of drinkgedrag van de moeder een grote impact heeft op de normale ontwikkeling van een kind (44). Bij het interpreteren van studies is het belangrijk om stil te staan bij het feit of
er al dan niet gecontroleerd werd voor dergelijke zaken. Desondanks is het niet makkelijk om de interpretatie hier op af te stellen, aangezien veel studies niet vermelden of dit gebeurde. Indien er wel gecontroleerd werd voor bepaalde confounders, dan ging het vaak over leeftijd of pariteit en dergelijke, maar geen algemene controle voor dit risicogedrag. Naar de toekomst toe is het dus aangewezen dat studies zeer goed controleren voor deze mogelijke factoren in de mate van het mogelijke, of dat er op zijn minst duidelijk vermeld wordt of dit al dan niet gebeurde.
5.1.3 Detectiebias
Zoals reeds eerder vermeld bij Autisme spectrumstoornis en Congenitale afwijkingen is er bij onderzoek naar effecten van medicatie vaak sprake van een mogelijke detectiebias. Vrouwen die antidepressiva gebruiken, doen dit voornamelijk voor indicaties zoals angst en depressie. Deze aandoeningen houden dus in dat het vaak gaat over moeders die zich snel zorgen maken of ongerust zijn voor mogelijke zwangerschapscomplicaties. Het resultaat is dan dat deze moeders frequenter gebruik maken van gezondheidsvoorzieningen. Het gevolg is dan dat er mogelijks heel wat zaken opgespoord worden die bij gezonde moeders of kinderen eventueel ook aanwezig zijn, maar niet gediagnosticeerd worden. Een goed voorbeeld hiervan zijn cardiale malformaties. Er worden congenitale defecten vastgesteld die anders onopgemerkt zouden blijven en die geen belangrijke klinische impact hebben op het kind (40, 44).
5.1.4 Bewijskracht
Studies met de hoogste bewijskracht zijn RCT’s, preferentieel dubbel blind, maar dergelijk studiedesign is niet mogelijk bij dit onderwerp. Het is ethisch niet verantwoord om zwangere vrouwen bloot te stellen aan medicatie met onbekende effecten enerzijds, of om vrouwen een noodzakelijke behandeling niet te geven anderzijds. We moeten ons voor deze masterproef dus baseren op reviews en cohortes, maar deze hebben een minder grote bewijskracht. Naar de toekomst toe is het noodzakelijk om verder gestructureerd onderzoek te voeren, met een zo optimaal mogelijk studiedesign. Door middel van goede aanpassingen voor confounders en depressieve moeders te gebruiken als controlegroep, kunnen we een zo groot mogelijke aannemelijkheid bereiken zonder een RCT te moeten opstellen.
5.1.5 Vertekend beeld
Wat blijkt uit de resultaten is dat er voornamelijk onderzoeken gevoerd werden naar SSRI’s. De andere geneesmiddelen zoals tricyclische antidepressiva en SNRI’s worden minder betrokken in studies, of ze worden opgenomen in onderzoeken waar er geen duidelijk onderscheid gemaakt wordt tussen specifieke antidepressiva.
Dit heeft twee belangrijke gevolgen voor het medicatiegebruik tijdens de zwangerschap. Enerzijds worden TCA’s en SNRI’s veel minder voorgeschreven of eerder gestopt tijdens de zwangerschap uit angst voor mogelijke negatieve effecten. Deze angst kan niet voldoende weggenomen worden met bevindingen uit de literatuur, aangezien er niet voldoende zijn. Er is een ‘beter voorkomen dan genezen’ mentaliteit, wat logisch is aangezien de mogelijks negatieve effecten een zeer grote impact kunnen hebben. Dit houdt als het ware een vicieuze cirkel in stand aangezien er steeds minder TCA voorgeschreven wordt en er zo steeds minder onderzoek naar gedaan wordt.
Anderzijds zijn er zeer veel studies naar SRRI, waardoor deze dan ook het meest van al gelinkt worden met negatieve bijwerkingen. Dit kan een vertekend beeld geven van SSRI effecten, wat als resultaat geeft dat deze behandeling mogelijks ten onrechte gestopt wordt tijdens de zwangerschap.
5.2 Interpretatie resultaten
Eerst en vooral is het belangrijk te vermelden dat een statistisch significant resultaat niet gelijk is aan klinische significantie. Het is dan ook belangrijk dat bij elke bevinding de relevantie voor in de praktijk en voor de individuele patiënt afgewogen wordt.
5.2.1 Vroeggeboorte
Indien er niet gecorrigeerd werd voor depressie vindt men eenduidige resultaten, namelijk dat het gebruik van antidepressiva tijdens de zwangerschap het risico op vroeggeboorte verhoogt. De eerder besproken ziektelast toont aan dat het belangrijk is om te corrigeren voor depressie, aangezien de aandoening zelf ook impact heeft op het kind. Eenmaal de controlegroep enkel bestond uit depressieve moeders, werden de resultaten minder eenduidig.
Bovendien werd door twee studies (23, 35) aangetoond dat onbehandelde depressie
gelijkaardige of ergere uitkomsten heeft. Specificering van antidepressiva gebeurde niet, maar de meerderheid van studies onderzocht SSRI’s.
5.2.2 Postpartum bloedingen
De twee grote studies van Palmsten et al (36) en Malm et al (35) die we hiervoor geraadpleegd
hebben spreken elkaar tegen. Beiden tonen ze wel een verhoogd bloedingsrisico voor onbehandelde depressieve vrouwen. Er dient ook rekening gehouden te worden met het feit dat niet enkel SSRI’s, maar ook niet-serotonine heropnameremmers, voor een groter bloedingsrisico zorgden, wat de oorzaak van dit mogelijks vergrote risico opnieuw in vraag trekt.
De belangrijkste bevinding waar rekening mee moet gehouden worden is deze van Perotta et
al (37), namelijk dat de 55,8% die onvoldoende hoge SSRI concentraties heeft, gemiddeld een
groter bloedvolume verliest. Men kan hier een hypothese formuleren, namelijk dat de vrouwen met te lage SSRI concentraties onvoldoende controle van hun depressieve klachten hebben. Dit zou dan als gevolg hebben dat er meer bloedverlies optreedt, wat in lijn is met de bevindingen van Malm et al (35), die stelt dat onbehandelde depressie een groter risico voor
postpartum bloedingen met zich meebrengt.
Deze bevinding ondersteunt de studie van Angelotta et al (21), namelijk dat er nood is aan een
5.2.3 Pre-eclampsie
Na correctie voor depressie was er geen verhoogd risico op pre-eclampsie bij SSRI behandeling. Gebruik van venlafaxine en amitryptilline dient wel met enige voorzichtigheid gepaard te gaan, aangezien er voor deze wel een verhoogd risico werd gevonden.
Ondanks dat er veel studies geraadpleegd werden met als doel een correcte risico-inschatting te vormen is het onmogelijk om een consensus te vinden in de zeer uitgebreide literatuur. Voor elk van de eerder besproken mogelijke effecten zijn er artikelen die elkaar tegenspreken. Het enige aspect waar de meerderheid van de studies akkoord mee gaat, is dat het risico dat gepaard gaat met antidepressiva gebruik, veel minder groot is dan initieel gedacht.
5.2.4 Laag geboortegewicht
Ondanks wat Jarde et al (23) aantoonden, maakt het corrigeren voor depressie hier geen
verschil, de bevindingen blijven ambigu. Eerder vermeld aspect van klinische relevantie kan duidelijk gestaafd worden aan de resultaten van Ross et al (32). Zij vonden een positief verband
tussen antidepressiva en lager geboortegewicht, maar dit ging om gemiddeld 74 gram. Dit heeft geen impact op de praktijk en wordt dus ook als klinisch non significant beschouwd,
ondanks zijn statistische significantie.
Net zoals bij vroeggeboorte werd er hier geen duidelijk onderscheid gemaakt tussen de verschillende antidepressiva, maar de meerderheid handelt over SSRI’s.
5.2.5 Autismespectrumstoornis
Ondanks de uiteenlopende resultaten van de betrokken studies, is er toch een patroon merkbaar. De oudere studies, zoals Croen et al (39), tonen een onbetwistbaar verband tussen
autismespectrumstoornissen en SSRI blootstelling, maar eenmaal men recentere studies raadpleegt wordt dit verband niet meer bevestigd. Deze laatste corrigeren namelijk voor depressie en tonen een verband aan tussen autismespectrumstoornissen en depressie, in plaats van met SSRI therapie. De meerderheid van de studies focusten op SSRI, met uitzondering van de studie van Sujan et al (4) die voor andere antidepressiva dezelfde
5.2.6
Persisterende
pulmonale
hypertensie
Eenzelfde trend als bij autismespectrumstoornissen is hier te vinden. De initiële studie van Chambers et al uit 2006 (42) toont een groot en duidelijk verhoogd risico aan met gebruik van
SSRI en het risico op PPH. Studies die nadien uitgevoerd werden om dit resultaat te bevestigen vonden echter een minder groot of geen verhoogd risico.
Ook hier is klinische relevantie een belangrijk argument om in te zien: de absolute cijfers van pulmonale hypertensie in de praktijk zijn reeds zeer laag, dus zelfs mocht er een kleine risicoverhoging zijn, heeft deze geen grote impact op de algemene incidentie.
5.2.7 Congenitale malformaties
Teratogeniciteit van medicatie wordt normaal bepaald door een duidelijk en herhaald patroon van gelijkaardige afwijkingen. De afgelopen jaren zijn er veel studies verschenen over de mogelijke teratogene effecten van antidepressiva, maar de resultaten zijn niet eenduidig, waardoor het steeds meer onwaarschijnlijk lijkt dat antidepressiva rechtstreeks gelinkt kan worden aan congenitale afwijkingen (53). Desondanks zijn er wel regelmatig case reports die
ongerustheid opwekken bij zowel zorgverstrekker als patiënt.
De meerderheid van de SSRI’s worden als veilig beschouwd en op enkele vermelde gevallen na lijkt er geen vaste tendens te zijn in congenitale afwijkingen. Paroxetine daarentegen is een SSRI die opvallend vaak samen genoemd wordt met cardiale afwijkingen. Niet elke studie bevestigt dit en vaak leggen zij de link met de aandoening in plaats van de medicatie. Bovendien gaat het vaak om kleinere defecten zoals VSD en ASD, die bij de meerderheid vanzelf sluiten zonder verdere problemen (44). De klinische significantie is dus vaak niet groot.
Hier speelt de eerder besproken detectiebias zeker ook een rol. Voor de andere antidepressiva is er weinig bewijs voor handen om iets uit af te leiden.
5.2.8 Neonataal abstinentiesyndroom
Er is duidelijk sprake van frequente ontwenningsverschijnselen na de geboorte bij kinderen na blootstelling aan SSRI’s of SNRI’s. De geraadpleegde studies kunnen bevestigen dat de aanbevelingen van FDA gebaseerd waren op terechte risico’s. Het is niet duidelijk of deze FDA aanpassing voor een verlaging van de NAS gevallen zorgt. Bovendien is het belangrijk rekening te houden met de mogelijke risico’s die gepaard gaan met dosisvermindering of behandelingsstop. Het risico op herval vergroot hierdoor, wat an sich ook gepaard gaat met een zekere morbiditeit. Het gaat zelfs recht in tegen de suggestie van Angelotta et al (21), om
5.2.9 Belang timing oppuntstelling medicatie
Volgens Cohen et al ligt het risico op herval tijdens de zwangerschap bij depressie rond de 70% bij het stopzetten van de behandeling tijdens de zwangerschap en 26% indien men volgens dezelfde dosis continueert (13). Dit is nog altijd een aanzienlijk hoog percentage zelfs
onder medicamenteuze therapie.
Zoals eerder vermeld bij enzymsystemen is er een verhoogd risico op subtherapeutische concentraties tijdens de zwangerschap ten gevolge van de toename van enzymatische activiteit. Dit draagt voor een groot stuk bij tot het risico op herval tijdens de zwangerschap, zelfs onder behandeling. Er zijn meerdere studies die pleiten voor het verhogen van de dosis tijdens de zwangerschap, om eenzelfde effect te bekomen en zo het risico op herval te verminderen (21, 29). Daar tegenover staan dan wel de studies die een belangrijke toename
verwachten van het neonataal abstinentiesyndroom als gevolg van dosisverhogingen in het laatste trimester, hoewel dit niet bevestigd werd door alle studies (48, 51). Calderon et al (33) zegt
dan weer geen verhoogd risico te vinden op vroeggeboorte en laag geboortegewicht indien er een goede regeling is vóór de zwangerschap in tegenstelling tot indien de behandeling opgestart wordt in het tweede of derde trimester. Dus zowel continueren, verhogen als verlagen brengt problemen met zich mee. Aangezien we eerder zagen dat er ook belangrijke risico’s verbonden zijn aan de depressieve aandoening zelf, is het belangrijk om dit zoveel mogelijk te vermijden. Het is nefast voor moeder en kind om zowel de effecten van medicatie
als de effecten van de depressie zelf te hebben.
Men kan concluderen dat indien men beslist om te blijven behandelen het belangrijk is dat de oppuntstelling voor het begin van de zwangerschap gebeurt. Idealiter gebeurt dit 6 tot 12 maand voor de conceptie, opdat er nog voldoende tijd is om effecten te evalueren en eventuele aanpassingen uit te voeren (27).
